ЗОЛЕРИКС®

Торговое наименование: ЗОЛЕРИКС®

Международное непатентованное или группировочное наименование: золедроновая кислота

Лекарственная форма: концентрат для приготовления раствора для инфузий

Состав

В 1 мл концентрата содержится:

Действующее вещество:

золедроновой кислоты моногидрат в пересчете на золедроновую кислоту -0,8 мг;

Вспомогателъные вещества:

маннитол - 44,0 мг, натрия цитрата дигидрат (в пересчете на натрия цитрат) - 4,8 мг, вода для инъекций - до 1,0 мл.

Описание

Прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа

Средства для лечения заболеваний костей; средства, влияющие на структуру и минерализацию костей; бисфосфонаты.

Код ATX: М05ВА08

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Золедроновая кислота относится к высоко эффективным бисфосфонатам, избирательно действующим на костную ткань, подавляя резорбцию костной ткани, воздействуя на остеокласты.

Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани. Точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование остеокластов, до сих пор остается невыясненным.

СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 11.06.2024 № 11633

Золедроновая кислота не оказывает неж< лательйД'о вЬздЬйётвияЛla "форйирбИйие,

минерализацию и механические свойства кости.

Помимо ингибирующего действия на резорбцию костной ткани, золедроновая кислота обладает противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими эффективность препарата при метастазах в кости. In vivo^-, ингибирует резорбцию костной ткани остеокластами,

изменяет микросреду костного мозга, приводит к снижению роста опухолевых клеток; проявляет антиангиогенную активность. Подавление костной резорбции клинически сопровождается, в том числе, выраженным снижением болевых ощущений.

In vitro: ингибирует пролиферацию остеобластов, проявляет прямую цитостатическую и проапоптотическую активность, синергичный цитостатический эффект с противоопухолевыми препаратами, антиадгезивную и антиинвазивную активность.

Золедроновая кислота, подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз, оказывает непосредственное противоопухолевое действие в отношении клеток миеломы человека и рака молочной железы, а также уменьшает проникновение клеток рака молочной железы через экстрацеллюлярный матрикс, что свидетельствует о наличии у нее антиметастатических свойств. Кроме того, золедроновая кислота ингибирует пролиферацию клеток эндотелия человека и животных и оказывает антиангиогенное действие.

У пациентов с раком молочной железы, раком предстательной железы и другими солидными опухолями с метастатическим поражением костной ткани золедроновая кислота предотвращает развитие патологических переломов, компрессии спинного мозга, снижает потребность в проведении лучевой терапии и оперативных вмешательств, уменьшает опухолевую гиперкальциемию. Препарат способен сдерживать прогрессирование болевого синдрома. Лечебный эффект менее выражен у пациентов с остеобластическими очагами, чем с остеолитическими.

У пациентов с множественной миеломой и раком молочной железы при наличии как минимум одного костного очага эффективность золедроновой кислоты в дозе 4 мг сравнима с памидроновой кислотой в дозе 90 мг.

У пациентов с опухолевой гиперкальциемией действие золедроновой кислоты характеризуется снижением концентрации кальция в сыворотке крови и выведения кальция почками. Среднее время до нормализации концентрации кальция составляет около 4 дней. К 10 дню содержание кальция нормализуется у 87-88 % пациентов. Среднее время до рецидива (скорректированное по альбумину содержание кальция сыворотки крови не менее 2,9 ммоль/л) составляет 30-40 дней. Значимых различий между эффективностью золедроновой кислоты в дозах 4 и 8 мг при лечении гиперкальциемии не наблюдается.

СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 11.06.2024 № 11633

Исследования не выявляют значимых р; зличий ¹^^рД^^щ =чаЬт(кы й0 т^ёсти нежелательных явлений, наблюдавшихся у пациентов, получавших золедроновую кислоту в дозах 4 мг, 8 мг, памидроновую кислоту в дозе 90 мг или плацебо как при лечении

метастазов в кости, так и при гиперкальциемии.

Фармакокинет ика

Данные по фармакокинетике при метастазах в кости получены после однократной и повторных 5- и 15-минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты у 64 пациентов. Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата.

После начала инфузии концентрациям золедроновой кислоты в плазме крови быстро увеличивается, достигая максимальной концентрации (Стах) в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10% после 4 часов и на менее чем 1 % от Стах через 24 часа с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций, не превышающих 0,1 % от Стах, до повторной инфузии на 28 день.

Распределение

Показано низкое сродство золедроновой кислоты к клеточным компонентам крови, среднее отношение концентрации в цельной крови к концентрации в плазме составляет 0,59 в диапазоне концентраций от 30 нг/мл до 5000 нг/мл. Связывание с белками плазмы крови низкое, доля несвязанной фракции составляет 60-77 % и незначительно зависит от концентрации препарата (от 2 до 2000 нг/мл).

Биотрансформация/метаболизм

Золедроновая кислота не подвергается метаболизму и выводится почками в неизмененном виде. По данным, полученным in vitro, золедроновая кислота не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 человека и не подвергается биотрансформации, что позволяет предположить, что состояние функции печени не влияет сколько-нибудь существенно на фармакокинетику золедроновой кислоты.

Выведение

Золедроновая кислота, введенная внутривенно, выводится почками в три этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с периодами полувыведения (Тщ) 0,24 ч и 1,87 ч, и длительная фаза с конечным Тщ, составляющим 146 ч. Не отмечено кумуляции препарата при повторных введениях каждые 28 дней. В течение первых 24 ч в моче обнаруживается 39±16 % введенной дозы. Остальное количество препарата в основном связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий плазменный клиренс препарата составляет 5,04±2,5 л/ч и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента.

Увеличение длительности инфузии с 5 до 1 золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на площадь под кривой «концентрация-время» (AUC).

Фармакокинетические исследования у пациентов с гиперкальциемией или нарушением функции печени не проводились. Через кишечник выводится менее 3 % дозы препарата.

Фармакокинетика в особых группах пациентов:

Пациенты с нарушением функции печени

Нет данных, описывающих фармакокинетику золедроновой кислоты у пациентов с нарушением функции печени. По данным, полученным in vitro, золедроновая кислота не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 человека и не подвергается биотрансформации. В исследованиях у животных менее 3 % введенной дозы обнаруживалось в фекалиях. Вышесказанное позволяет предположить, что состояние функции печени существенно не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты.

Пациенты с нарушением функции почек

Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с клиренсом креатинина (KK) и составляет 75±33 % от клиренса креатинина (KK), показатель составил в среднем 84±29 мл/мин. (диапазон 22-143 мл/мин.) у 64 пациентов, включенных в исследование. Анализ популяции показал, что у пациентов с нарушением функции почек умеренной степени тяжести (KK 50 мл/мин) рассчитанный клиренс золедроновой кислоты составляет 72 % от значения клиренса золедроновой кислоты у пациентов с клиренсом креатинина > 84 мл/мин.

Данные фармакокинетики препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (KK <30 мл/мин) ограничены.

Пол, возраст и расовая принадлежность

По данным трех фармакокинетических исследований у пациентов с онкологическими заболеваниями с метастазами в кости не выявлено влияния массы тела, возраста (от 38 до 84 лет), пола и расовой принадлежности на клиренс золедроновой кислоты.

Показания к применению

• •    Метастазы в кости при злокачественных солидных опухолях (рак предстательной железы, рак молочной железы и другие) и множественная миелома, в том числе для снижения риска патологических переломов, компрессии спинного мозга, гиперкальциемии, обусловленной опухолью, и снижения потребности в проведении лучевой терапии или оперативных вмешательств на кости.

• •    Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями (содержание

  СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 11.06.2024 № 11633

  i CbiBopdfteжрЬвД^ТЗ'Дмг^лТЗ-,0 Мм-ойУ/й]).

альбумин-корректированного кальция

Противопоказания

• •    Повышенная чувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфосфонатам или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата.

• •    Нарушение функции почек тяжелой степени (KK менее 30 мл/мин) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»),

• •    Беременность и период грудного вскармливания.

• •    Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

C осторожностью

Если у Вас одно из перечисленных заболеваний перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.

C осторожностью применять препарат у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (КК> 30 мл/мин).

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с другими препаратами, способными вызывать гипокальциемию (например, аминогликозиды, кальцитонин, «петлевые диуретики») в связи с риском развития синергического эффекта, приводящего к гипокальциемии тяжелой степени.

C осторожностью следует принимать с другими препаратами, обладающими нефротоксичным потенциалом.

C осторожностью следует применять одновременно с антиангиогенными препаратами в связи с увеличением риска остеонекроза челюсти.

Соблюдать осторожность при применении у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени в связи с ограниченностью данных по применению препарата у пациентов данной категории.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременност ь

Применение препарата ЗОЛЕРИКС® во время беременности противопоказано.

Резюме рисков

Нет данных о применении препарата во время беременности у человека.

При возникновении беременности во время терапии бисфосфонатами возможен риск формирования внутриутробных пороков развития плода (например, аномалий развития скелета и других аномалий). Зависимость риска от величины временного промежутка между прекращением терапии бисфосфонатами и моментом зачатия, пути введения и

СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ

от 11.06.2024 № 116 33

(ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ 0301)

В исследованиях у одного из двух видов животных при подкожном применении

золедроновой кислоты в дозе 0,2 мг/кг в сутки (экспозиция, в 2,4 раза превышающая ожидаемую экспозицию у человека по величине AUC) отмечены явления тератогенности в виде дефектов развития поверхностных структур, пороков развития внутренних органов и аномалий развития скелета; при применении в минимальной дозе 0,01 мг/кг в сутки

отмечена дистоция. В исследованиях у другого вида животных таковых явлений отмечено не было, однако при применении в дозе 0,1 мг/кг в сутки зарегистрированы явления материнской токсичности, которые были связаны либо вызваны гипокальциемией,

индуцированной препаратом.

Пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом необходимо предупреждать о необходимости применять надежные методы контрацепции во время лечения препаратом ЗОЛЕРИКС®.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли золедроновая кислота в грудное молоко. Применение препарата ЗОЛЕРИКС® в период грудного вскармливания противопоказано.

Фертильность

Нет данных о влиянии золедроновой кислоты на фертильность у человека.

В исследованиях на крысах оценивался потенциал неблагоприятного воздействия на фертильность. Исследования продемонстрировали более выраженный фармакологический эффект, предположительно обусловленный ингибированием препаратом метаболизации скелетного кальция, что привело к развитию предродовой гипокальциемии, классового эффекта бисфосфонатов, дистоции плода и раннему прекращению исследования. Результатами исследований был продемонстрирован определенный неблагоприятный эффект золедроновой кислоты на фертильность у людей.

Способ применения и дозы

Препарат ЗОЛЕРИКС® должен вводить только квалифицированный медицинский персонал с опытом внутривенного введения бисфосфонатов.

Препарат ЗОЛЕРИКС® следует вводить внутривенно капельно, в течение не менее 15 мин, не смешивая с другими препаратами.

Следует скорректировать дегидратацию у пациентов (при ее наличии) перед введением препарата ЗОЛЕРИКС®.

Метастазы в кости солидных злокачественных опухолей и множественная миелома у взрослых и пациентов пожилого возраста

Рекомендуемая доза составляет 4 мг каждые

кальций внутрь в дозе 500 мг в сутки и витамин D в дозе 400 ME в сутки.

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями у взрослых и пациентов пожилого возраста

При гиперкальциемии (скорректированное по альбумину содержание кальция в сыворотке крови >12 мг/дл или 3 ммоль/л) рекомендуемая однократно вводимая доза препарата составляет 4 мг. Перед или во время инфузии следует обеспечить адекватную гидратацию пациента.

Применение у пациентов с нарушениями функции почек

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями

Пациентам с концентрацией креатинина в сыворотке крови <400 мкмоль/л или < 4,5 мг/дл не требуется коррекции режима дозирования.

Метастазы в кости солидных злокачественных опухолей и множественная миелома Перед началом терапии препаратом у всех пациентов следует определить концентрацию креатинина в сыворотке крови и KK.

Доза препарата ЗОЛЕРИКС® зависит от исходного клиренса креатинина, рассчитанного по формуле Кокрофта-Голта. Противопоказано применение препарата у пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. раздел «Противопоказания»).

Рекомендуемые дозы у пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести (значения клиренса креатинина 30-60 мл/мин) приведены ниже.

После начала терапии следует проводить определение концентрации креатинина в сыворотке крови перед введением каждой последующей дозы препарата. При выявлении нарушения функции почек очередное введение препарата ЗОЛЕРИКС® следует отложить. В клинических исследованиях ухудшение функции почек определяли следующим образом:

• •    у пациентов с исходной концентрацией креатинина в сыворотке крови в пределах нормы (< 1,4 мг/дл) - увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови на 0,5 мг/дл;

СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 11.06.2024 № 11633

у пациентов с отклонениями исход юй койг^нт-рЗн+Лй -креатикййа ■ в ^ывб^бтки

крови от нормы (>1,4 мг/дл) - увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови на 1 мг/дл.

Терапию препаратом ЗОЛЕРИКС® возобновляют только после того, как концентрация креатинина в сыворотке крови достигает значений в пределах ±10% от исходной, в той же

дозе, которая применялась до прерывания лечения.

Пациенты с нарушениями функции печени

Коррекции дозы препарата не требуется.

Пациенты пожилого возраста (> 65 лет)

Коррекции дозы препарата не требуется, так как биодоступность, распределение и выведение препарата у пациентов разного возраста имеют сходный характер.

Дети и подростки

Эффективность и безопасность применения золедроновой кислоты у пациентов младше 18 лет не установлены.

Инструкция по приготовлению раствора для инфузий

При подготовке и проведении инфузии следует соблюдать правила асептики. Перед введением препарата ЗОЛЕРИКС® следует визуально оценить качество и цвет раствора. Препарат нельзя применять при изменении цвета или появлении не растворившихся видимых частиц.

Перед инфузией препарат следует дополнительно растворить в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5 % раствора декстрозы.

Приготовленный раствор следует вводить непосредственно после приготовления. Готовый раствор можно хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 ^oC не более чем 24 часа. Перед введением раствор следует выдержать в помещении до достижения им комнатной температуры.

Общее время между разведением концентрата, хранением приготовленного раствора в холодильнике при температуре от 2 до 8 ^oC и окончанием введения препарата не должно превышать 24 часа.

Неиспользованный раствор препарата ЗОЛЕРИКС®, оставшийся во флаконе, применять нельзя.

Раствор препарата ЗОЛЕРИКС® не следует смешивать с любыми другими лекарственными препаратами или с растворами, содержащими кальций или любые другие двухвалентные катионы, такими как раствор Рингера лактат. Приготовленный раствор препарата ЗОЛЕРИКС® необходимо вводить с использованием отдельной системы для внутривенных инфузий.

Побочное действие

Наиболее серьезными нежелательными реакциями (HP) у пациентов, получающих золедроновую кислоту по зарегистрированным показаниям, являлись: анафилактическая реакция, нежелательные явления со стороны глаз, остеонекроз челюсти, атипичный перелом бедренной кости, фибрилляция предсердий, нарушение функции почек, интерстициальная болезнь легких, реакция острой фазы и гипокальциемия. Информация о частоте HP при применении золедроновой кислоты в дозе 4 мг основывается, главным образом, на данных, полученных при проведении длительной терапии. HP, связанные с применением золедроновой кислоты, обычно слабо выражены и транзиторны, подобны тем, о которых сообщалось при применении других бисфосфонатов. Эти HP могут наблюдаться приблизительно у трети пациентов, получающих лечение золедроновой кислотой. Симптомы реакции острой фазы обычно развивались через 3 дня после применения золедроновой кислоты: общее недомогание, боль в костях, лихорадка, озноб, артралгия, миалгия, и артрит с последующим опуханием суставов; обычно симптомы разрешались в течение нескольких дней. Очень часто уменьшение почечной экскреции кальция сопровождалось резким снижением содержания фосфора, что протекало бессимптомно и не требовало лечения. Часто снижение содержания кальция в сыворотке крови вплоть до развития гипокальциемии может не сопровождаться отсутствием клинических проявлений.

Имеются сообщения о частых реакциях со стороны желудочно-кишечного тракта, таких как тошнота и рвота после внутривенной инфузии золедроновой кислоты.

Локальные реакции в месте инфузии, такие как покраснения или отечность и/или боль, наблюдались нечасто.

Анорексия часто наблюдалась у пациентов, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 мг. Случаи сыпи и зуда отмечались нечасто. Как и при применении других бисфосфонатов, сообщалось о частых случаях конъюнктивита.

На основании суммарного анализа контролируемых исследований сообщалось о частом развитии анемии тяжелой степени (содержание гемоглобина <8,0 г/дл) у пациентов, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 мг.

HP сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости, в пределах каждой подгруппы - в порядке уменьшения значимости.

Критерии оценки частоты встречаемости: очень часто (> 1/10), часто (от > 1/100, но <1/10), нечасто (от >1/1000, но <1/100), редко (от >1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Нарушения со стороны крови и лимфатичес часто - анемия;

нечасто - тромбоцитопения, лейкопения; редко - панцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы^-. нечасто - реакции гиперчувствительности; редко - ангионевротический отек.

Психические нарушения: часто - нарушение сна; нечасто - чувство тревоги; редко - спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы^-. часто - головная боль, парестезии;

нечасто - головокружение, дисгевзия, гипестезия, гиперестезия, тремор, сонливость;

очень редко - судороги, гипестезия и тетания (развивающиеся вследствие гипокальциемии).

Нарушения со стороны органа зрения^-. часто - конъюнктивит;

нечасто - «размытость» зрения, склерит и воспалительные заболевания орбиты;

редко - увеит;

очень редко - эписклерит.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - фибрилляция предсердий;

редко - брадикардия, аритмия (развивающаяся вследствие гипокальциемии).

Нарушения со стороны сосудов^-.

часто - повышение артериального давления;

нечасто - снижение артериального давления, приводящее к обмороку или циркуляторному коллапсу.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения^-. нечасто - одышка, кашель, бронхоспазм;

редко - интерстициальная болезнь легких.

Желудочно-кишечные нарушения:

часто - тошнота, рвота, снижение аппетита, запор;

нечасто - диарея, боль в животе, диспепсия, стоматит, сухость во рту.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей^-.

часто - повышенное потоотделение;

нечасто - зуд, сыпь (включая эритематозную и макулезную).

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани^-.

часто - боль в костях, миалгия, артралгия, генерализованные боли;

нечасто - некроз челюсти, мышечные судороги;

очень редко - остеонекроз наружного слухового прохода (класс-специфичная нежелательная реакция бисфосфонатов) и других локализаций, включая бедренную кость. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей^-.

часто - нарушения функции почек;

нечасто - острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия;

редко - приобретенный синдром Фанкони.

Общие нарушения и реакции в месте введения:

часто - реакция острой фазы, повышение температуры тела, гриппоподобный синдром (включающий общее недомогание, озноб, чувство недомогания, «приливы»), периферические отеки, астения;

нечасто - реакция в месте введения (боль, раздражение, отечность, уплотнение, покраснение), боль в грудной клетке, увеличение массы тела, анафилактические реакции/шок, крапивница;

редко - артрит и опухание суставов как симптом реакции острой фазы.

Лабораторные и инструментальные данные^-.

очень часто - гипофосфатемия;

часто - повышение концентрации креатинина и мочевины в сыворотки крови, гипокальциемия;

нечасто - гипомагниемия, гипокалиемия;

редко - гиперкалиемия, гипернатриемия.

Следует иметь в виду, что при применении других бисфосфонатов у пациентов с бронхиальной астмой, чувствительных к ацетилсалициловой кислоте, отмечались случаи бронхоспазма, однако при применении золедроновой кислоты данного явления не наблюдалось.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушения функции почек

Применение золедроновой кислоты ассоциировалось с развитием нарушения функции почек. При применении препарата в клинических исследованиях с целью профилактики осложнений со стороны скелета у пациентов с распространенными злокачественными новообразованиями с поражением костей частота возникновения нарушения функции

множественная миелома (3,2 %), рак простаты (3,1 %), рак молочной железы (4,3 %), рак

легкого и другие солидные опухоли (3,2 %). К факторам, которые могут увеличивать риск

ухудшения функции почек, относятся: дегидратация, предшествующее нарушение функции почек, множественные курсы лечения золедроновой кислотой или другими бисфосфонатами, одновременное применение нефротоксических препаратов или введение препарата в течение меньшего, чем рекомендуемый, периода инфузии. Отмечено ухудшение функции почек, прогрессирование нарушения функции почек вплоть до почечной недостаточности и необходимости проведения гемодиализа после введения

стартовой или однократной дозы золедроновой кислоты.

Остеонекроз челюсти

При лечении бисфосфонатами, в том числе золедроновой кислотой, в основном у пациентов с онкологическими заболеваниями отмечались случаи развития остеонекроза (в основном, челюсти, но также и другой локализации, в т.ч. тазовой кости, бедренной кости и наружного слухового канала). У многих пациентов с остеонекрозом челюсти отмечались признаки местного инфекционного процесса, в т.ч. остеомиелит; в большинстве своем таковые случаи отмечены у пациентов с онкологическими заболеваниями после экстракции зуба или после стоматологических оперативных вмешательств. Существуют широко известные множественные факторы риска, предрасполагающие к развитию остеонекроза челюсти, такие как злокачественные новообразования, одновременная терапия (например, химиотерапия, антиангиогенные препараты, лучевая терапия, глюкокортикостероиды) и сопутствующие состояния (например, анемия, коагулопатии, инфекции, предшествующее заболевание полости рта). Несмотря на то, что причинно-следственная связь не установлена, целесообразно избегать стоматологических оперативных вмешательств в связи с возможностью отсроченного выздоровления. Исходя из доступных данных, частота развития остеонекроза челюсти связна с характером опухоли (распространенный рак молочной железы, множественная миелома).

Реакция острой фазы

Данная нежелательная реакция представляет собой комплекс симптомов: повышение температуры тела, общая слабость, боль в костях, озноб, гриппоподобный синдром. Реакция обычно начинается в интервале <3 дня после инфузии золедроновой кислоты, и также упоминается с использованием терминов «гриппоподобные» или «постдозовые» симптомы. Симптомы обычно разрешаются через несколько дней.

Фибрилляция предсердий

В одном из клинических исследований при применении золедроновой кислоты в течение 3

лет у пациенток с постменопаузальным

частота развития фибрилляции предсердий составляла 2,5 % (96 человек из 3862) по

сравнению с 1,9 % (75 из 3852) в группе плацебо. Частота развития фибрилляции

предсердий, сопровождающейся тяжелыми гемодинамическими нарушениями, составляла 1,3 % (51 из 3862) и 0,6 % (22 из 3852) для золедроновой кислоты и плацебо соответственно. Подобный дисбаланс не отмечался в других клинических исследованиях золедроновой кислоты при применении в дозе 4 мг один раз в 3 -4 недели у пациентов с онкологическими заболеваниями. Причина повышения частоты развития фибрилляции предсердий на фоне терапии золедроновой кислотой у пациенток с постменопаузальным остеопорозом в

данном исследовании не установлена.

Если любые из указанных в инструкции нежелательных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие нежелательные, не указанные в инструкции, сообщите об

этом врачу.

Передозировка

Симптомы

При острой передозировке золедроновой кислотой (ограниченные данные) отмечались нарушения функции почек, включая почечную недостаточность, изменения электролитного состава, включая снижение концентрации кальция, фосфатов и магния в плазме крови.

Лечение

Пациент, получивший дозу препарата, превышающую рекомендованную, должен находиться под постоянным наблюдением. В случае возникновения гипокальциемии, сопровождающейся клиническими проявлениями показано проведение инфузии кальция глюконата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов с аминогликозидами, кальцитонином и «петлевыми» диуретиками, поскольку одновременное действие этих препаратов проявляется увеличением продолжительности низкого содержания кальция в плазме крови.

Осторожность необходима при одновременном применении золедроновой кислоты с препаратами, потенциально обладающими нефротоксическим действием. Следует обращать внимание на возможность развития во время лечения гипомагниемии.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с ингибиторами

ангиогенеза в связи с повышением частоты с

При одновременном применении с золедроновой кислотой других часто применяемых

лекарственных препаратов (противоопухолевые средства, диуретики [за исключением «петлевых»], антибиотики, анальгетики) каких-либо клинически значимых взаимодействий

не отмечено.

При комбинированном применении препарата ЗОЛЕРИКС® с талидомидом не требуется коррекции дозы золедроновой кислоты, за исключением применения у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести. Комбинированное применение талидомида (100 мг или 200 мг 1 раз в сутки) и препарата ЗОЛЕРИКС® (4 мг) у пациентов с множественной миеломой существенно не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты и KK.

Фармацевтическое взаимодействие

Разведенный раствор золедроновой кислоты нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами, растворами, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы, такими как раствор Рингера лактат.

При использовании для введения золедроновой кислоты стеклянных флаконов, инфузионных систем и мешков разных типов, изготовленных из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена (предварительно заполненных 0,9% раствором натрия хлорида или 5 % раствором декстрозы) каких-либо признаков несовместимости с препаратом не обнаружено.

Особые указания

Общие рекомендации

Перед инфузией следует убедиться в адекватной гидратации пациента. При необходимости рекомендуется введение 0,9 % раствора натрия хлорида перед, параллельно или после инфузией препарата ЗОЛЕРИКС®. Следует избегать гипергидратации из-за риска возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.

После введения золедроновой кислоты необходим постоянный контроль стандартных показателей метаболизма, связанных с гиперкальциемией, таких как содержание кальция (скорректированного по альбумину), фосфора, магния и концентрации креатинина в сыворотке крови. При развитии гипокальциемии, гипофосфатемии или гипомагниемии может возникнуть необходимость в кратковременном дополнительном введении соответствующих лекарственных препаратов для восполнения электролитных нарушений. У пациентов с некорректированной гиперкальциемией, как правило, имеется нарушение функции почек, поэтому необходим тщательный контроль функции почек у пациентов данной категории.

При решении вопроса о лечении препаратом с целью снижения риска патологических переломов, компрессии спинного мозга, гиперкальциемии, обусловленной опухолью, и снижения потребности в проведении лучевой терапии или оперативных вмешательств на кости, следует принимать во внимание, что терапевтический эффект наступает через 2-3 месяца после начала лечения препаратом. Нарушение функции почек

Имеются отдельные сообщения о нарушении функции почек на фоне применения бисфосфонатов. К факторам риска возникновения подобных осложнений относится дегидратация, предшествующее нарушение функции почек, многократное введение золедроновой кислоты или других бисфосфонатов, применение нефротоксических лекарственных препаратов, а также слишком быстрое введение препарата. Несмотря на то, что риск вышеописанных осложнений снижается при условии введения золедроновой кислоты в дозе 4 мг в течение не менее 15 мин, возможность нарушения функции почек сохраняется. Отмечались случаи ухудшения функции почек, прогрессирования нарушения функции почек вплоть до возникновения почечной недостаточности и возникновения необходимости в проведении гемодиализа при первом или однократном применении золедроновой кислоты.

Повышение концентрации креатинина в плазме крови также наблюдается у некоторых пациентов при длительном применении золедроновой кислоты в рекомендуемых дозах, хотя с меньшей частотой.

Следует проводить определение концентрации креатинина сыворотки крови перед каждым введением препарата. У пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени с метастазами солидных злокачественных опухолей в кости и множественной миеломой рекомендуется применение более низкой стартовой дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»). При выявлении признаков нарушения функции почек на фоне терапии золедроновой кислотой лечение следует возобновлять только после того, как концентрация креатинина достигает значений в пределах ±10 % от исходной величины (см. раздел «Способ применения и дозы»). Лечение золедроновой кислотой может быть возобновлено в дозе аналогичной назначаемой до прерывания лечения. Применение препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Остеонекроз

Остеонекроз челюсти

В клинических исследованиях были описаны нечастые случаи остеонекроза челюсти, в основном у пациентов с онкологическими заболеваниями на фоне лечения

бисфосфонатами, в том числе золедрон

применения и опубликованные литературные данные свидетельствуют о более высокой частоте остеонекроза челюсти в зависимости от типа опухолевого процесса (распространенный рак молочной железы, множественная миелома). В исследовании было продемонстрировано, что частота развития остеонекроза челюсти была выше у пациентов с миеломной болезнью по сравнению с пациентами с другими типами новообразований. Начало лечения или новый курс лечения должен быть отложен в случае наличия у пациентов открытых повреждений мягких тканей в полости рта, за исключением случаев, требующих незамедлительной медицинской помощи. Перед применением бисфосфонатов у пациентов следует провести стоматологическое обследование и выполнить необходимые профилактические процедуры, при назначении пациентам с факторами риска необходимо выполнить индивидуальную оценку пользы и рисков.

Следующие факторы риска следует принять во внимание при оценке индивидуального риска развития остеонекроза челюсти у пациента:

• -    назначаемая концентрация бисфосфоната (более высокий риск связан с назначением бисфосфонатов более высокой концентрации), путь введения (более высокий риск связан с парентеральным введением) и кумулятивной дозой бисфосфонатов;

• -    наличие злокачественного новообразования, сопутствующие состояния (такие как анемия, коагулопатии, инфекции), курение;

• -    сопутствующая терапия: химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза, лучевая терапия области головы и шеи, кортикостероиды;

• -    наличие стоматологических заболеваний в анамнезе, ненадлежащая гигиена полости рта, заболевания пародонта, инвазивные стоматологические процедуры (например, удаление зуба) и неудовлетворительная фиксация зубных протезов.

Перед применением бисфосфонатов всем пациентам необходимо настоятельно рекомендовать поддержание надлежащей гигиены полости рта, выполнение рутинного стоматологического осмотра и контроля и незамедлительное сообщение обо всех симптомах в полости рта, таких как боль или отек, незаживающие раны в полости рта в процессе лечения бисфосфонатами. Во время лечения бисфосфонатами следует по возможности избегать стоматологических инвазивных вмешательств, в особенности незадолго до введения золедроновой кислоты, выполнение данных вмешательств может осуществляться только после тщательного рассмотрения. У пациентов с остеонекрозом челюсти, возникшем на фоне терапии бисфосфонатами, проведение инвазивного стоматологического вмешательства может способствовать ухудшению состояния. В отношении пациентов, которым требуется проведение стоматологической процедуры, нет

вмешательства снижает риск остеонекроза челюсти. План лечения конкретного пациента

должен основываться на индивидуальной оценке соотношения риск/польза.

Лечение пациентов, у которых развился остеонекроз челюсти, должно проводиться при непосредственном взаимодействии между лечащим врачом и стоматологом или лицевым хирургом, который имеет опыт лечения остеонекроза челюсти. Следует рассмотреть прерывание терапии золедроновой кислоты до разрешения состояния, а также минимизировать воздействие иных факторов риска.

Остеонекроз других анатомических локализаций

Описаны случаи остеонекроза иной локализации, в т.н., тазовой кости, бедренной кости,

наружного слухового канала, в основном у взрослых пациентов с онкологическими заболеваниями, получающих преимущественно длительную терапию бисфосфонатами, в т.ч. золедроновой кислотой. Возможные факторы риска остеонекроза наружного слухового канала включают применение кортикостероидов, химиотерапии и/или локальная инфекция или травма. Следует оценить риск развития остеонекроза наружного слухового канала при появлении у пациента, получающего терапию бисфосфонатами, симптомов со стороны органов слуха, включая хроническую инфекцию.

Атипичные переломы бедренной кости.

Описаны случаи возникновения атипичных подвертельных и диафизарных переломов бедренной кости у пациентов, длительное время получающих лечение бисфосфонатами по поводу остеопороза. Поперечные или короткие косые переломы могут локализоваться в любом месте на протяжении бедренной кости от малого вертела до надмыщелковой ямки. Описанные переломы возникают после минимальной травмы или самопроизвольно. Некоторые пациенты испытывают боли в бедре или в паху, часто сопровождающиеся признаками стрессовых переломов по результатам визуализирующих диагностических исследований, которые возникают за недели и месяцы до развития полного (завершенного) перелома бедренной кости. Нередко переломы возникают с обеих сторон, поэтому при возникновении перелома бедренной кости у пациента, получающего терапию бисфосфонатами, следует провести обследование контралатеральной бедренной кости. Сообщалось также о медленном заживлении (срастании) этих переломов. Решение о прекращении терапии золедроновой кислотой у пациентов с подозрением на атипичный перелом бедренной кости до проведения обследования должно основываться на индивидуальной оценке соотношения ожидаемой пользы к возможному риску.

Пациентов, получающих терапию золедроновой кислотой, следует предупредить о необходимости сообщать медицинскому персоналу о любых болях в бедре или паховой

области; каждый пациент,

обследован для выявления возможного незавершенного (неполного) перелома бедренной

кости.

Мышечная боль

В клинической практике сообщалось о нечастых случаях развития сильной и в некоторых случаях ограничивающей трудоспособность боли в костях, суставах и мышцах на фоне лечения бисфосфонатами, к которым относится и золедроновая кислота. Указанные

симптомы развивались в течение периода от одного дня до нескольких месяцев после начала лечения. После прекращения лечения у большинства пациентов отмечено разрешение симптомов. У нескольких пациентов симптомы повторялись при возобновлении терапии золедроновой кислотой или другого бисфосфоната.

Гипокальциемия

В клинической практике сообщалось о развитии гипокальциемии у пациентов, получающих лечение золедроновой кислотой. В случае развития тяжелой гипокальциемии отмечалось развитие сердечной аритмии и нежелательных явлений со стороны нервной системы (судороги, тетания и онемение). В некоторых случаях гипокальциемия может представлять угрозу для жизни.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата ЗОЛЕРИКС® одновременно с другими лекарственными средствами, способными вызывать гипокальциемию, поскольку это может привести к синергическому взаимодействию и развитию гипокальциемии тяжелой степени. Перед началом терапии золедроновой кислотой следует определить уровень кальция в сыворотке крови и скорректировать гипокальциемию. Пациенты должны получать адекватное восполнение препаратами кальция и витамин D.

Пациенты, получающие терапию препаратом ЗОЛЕРИКС®, не должны одновременно получать золедроновую кислоту так же, как и другие бисфосфонаты.

Эффективность и безопасность применения препарата ЗОЛЕРИКС® в педиатрической практике до настоящего времени не установлены.

Вспомогательные вещества

Натрий

Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на разовую дозу, то есть, по сути, не содержит натрия.

Влияние лекарственного препарата для медицинского применения на способность управлять транспортными средствами, механизмами.

Изучения влияния золедроновой кислоты на способность управлять транспортными

СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ

от 11.06.2024 № 116 33

реакций со стороны нервной системы пациентам рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами, а также занятий видами деятельности, требующими концентрации внимания, напряжения психомоторных

функций.

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 0,8 мг/мл.

По 5 мл препарата помещают во флаконы из бесцветного нейтрального стекла I гидролитического класса, укупоренные резиновыми пробками с обкаткой алюминиевыми колпачками с пластиковой крышкой типа «flip-off».

На каждый флакон наклеивают самоклеящуюся этикетку.

По 1 флакону с инструкцией по применению помещают в пачку из картона, или по 1 или 5 флаконов в контурную ячейковую упаковку из ПВХ пленки с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Допускается наклеивание этикетки контроля первого вскрытия на пачку из картона.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °C.

Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.