Зидовудин-АЗТ

Торговое наименование - Интеленс"

Международное непатентованное наименование - этравирин

Лекарственная форма - таблетки

Состав

Активное вещество: каждая таблетка содержит 200 мг этравирина.

Вспомогательные вещества: гипромеллоза - 600 мг, кремния диоксид коллоидный - 2,8 мг, кроскармеллоза натрия - 70 мг, магния стеарат - 7 мг, целлюлоза микрокристаллическая кремниевая - 450,2 мг, целлюлоза микрокристаллическая -70 мг.

Описание

Белые или почти белые продолговатые двояковыпуклые таблетки с гравировкой "Т200" с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа - противовирусное (ВИЧ) средство

Код ATX - J05AG04

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Этравирин является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (HHHOT) вируса иммунодефицита человека - ВИЧ-E Этравирин непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует РНК-зависимую и ДНК-зависимую активность ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитических участков этого фермента.

Противовирусная активность in vitro

Этравирин проявляет активность в отношении ВИЧ-1 дикого типа в Т-клеточных линиях и первичной культуре клеток с медианой значений средней эффективной концентрации (ECso) от 0,9 до 5,5 нмоль. Этравирин обладает активностью в отношении широкого круга возбудителей ВИЧ-1 группы M (подтипы А, В, С, D. Е, F, G) и первичных изолятов ВИЧ-1 группы О, для которых значения ECso варьируют

от 0,3 до 1,7 нмоль и от 11,5 до 21,7 нмоль, соответственно. Хотя этравирин демонстрирует активность in vitro в отношении дикого типа ВИЧ-2 с медианой значений ЕС50 от 5,7 до 7,2 мкмоль, лечение инфекции ВИЧ-2 этравирином не рекомендуется в связи с отсутствием клинических данных. Этравирин сохраняет активность против штаммов ВИЧ-1, резистентных к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ) и/или ингибиторам протеазы (ИИ). В дополнение, этравирин демонстрирует кратное изменение ЕС50 < 3 против 60% из 6171 клинических изолятов, резистентных к ННИОТ.

Резистентность

Эффективность этравирина в отношении резистентности к другим ННИОТ в начале терапии в основном была проанализирована с этравирином, применявшимся в комбинации с дарунавиром/ритонавиром (исследования DUET-I и DUET-2). Усиленные ингибиторы протеазы, такие как дарунавир/ритонавир, показывают более высокий барьер резистентности по сравнению с другими классами антиретровирусных препаратов. Пограничное значение сниженной эффективности этравирина (>2 мутаций, связанных с этравирином, в начале терапии) применяется, когда этравирин используется в комбинации с усиленным ИП. Это пограничное значение может быть ниже при применении схемы комбинированной антиретровирусной терапии, которая не содержит усиленный ИП.

В исследованиях фазы III DUET-I и DUET-2 мутациями, которые наиболее часто развивались у пациентов с вирусологической неудачей, принимавших схемы терапии, содержащие этравирин, были V1081, V179F, V1791, Y181C и ¥1811 и обычно возникали на фоне множества других мутаций, связанных с резистентностью к ННИОТ. Во всех других исследованиях, проведенных с этравирином у ВИЧ-1 инфицированных пациентов, наиболее часто возникали следующие мутации: L100I, E1380, V179F, V1791, Y181C и H221Y.

Перекрестная резистентность

Не рекомендуется проводить лечение эфавирензом и/или невирапином у пациентов после вирусологической неудачи при применении этравирин-содержащих схем.

Фармакокинетика

Характеристики фармакокинетики этравирина изучались у взрослых здоровых добровольцев и у взрослых и детей с инфекцией ВИЧ-1, ранее получавших лечение. Концентрация этравирина в плазме была немного ниже (35-50%) у пациентов с инфекцией ВИЧ-1 по сравнению со здоровыми добровольцами.

Расчётные параметры популяционной фармакокинетики этравирина 200 мг 2 раза в сутки у взрослых с инфекцией ВИЧ-1 (объединённые данные исследований фазы III на неделе 48)*

Параметры

Этравирин 200 мг 2 раза в сутки

N = 575

Площадь под кривой «концентрация-время» (AUClZ₄.) (нг*ч/мл)

Геометрическая средняя ± стандартное отклонение

4522 ± 4710

Медиана (диапазон)

4380 (458 - 59084)

Начальная концентрация препарата в крови (Со ч.) (нг/мл)

Геометрическая средняя ± стандартное отклонение

297 ± 391

Медиана (диапазон)

298 (2 - 4852)

* Все пациенты с инфекцией ВИЧ-1, включённые в клинические исследования фазы III, получали комбинацию дарунавир/ритонавир 600/100 мг 2 раза в сутки в качестве базовой терапии. Таким образом, расчётные параметры фармакокинетики, указанные в таблице, учитывают снижение параметров фармакокинетики этравирина при одновременном применении этравирина и комбинации дарунавир/ритонавир. Примечание: средняя скорректированная по связыванию с белками ECso для клеток МТ4, инфицированных ВИЧ-1/ШВ in vitro, составляет 4 нг/мл.

Абсорбция

Внутривенная форма введения этравирина недоступна, поэтому абсолютная биодоступность этравирина неизвестна. После приема внутрь с пищей максимальная концентрация этравирина в плазме достигается в течение 4 ч.

У здоровых добровольцев на всасывание этравирина не влияло применение внутрь ранитидина или омепразола, лекарственных средств, повышающих pH желудка. Влияние пищи на всасывание

Системная экспозиция (AUC) этравирина снижалась приблизительно на 50% при приеме натощак по сравнению с применением после приема пищи. Таким образом, препарат Интеленс® следует принимать после приема пищи.

Распределение

In vitro около 99,9% этравирина связывается белками плазмы крови, преимущественно с альбумином (99,6%) и с оц-кислым гликопротеином (97,66 -99,02%). Распределение этравирина в других жидкостях (например, спинномозговую жидкость, секреты половых органов), у человека не изучалось. Биотрансформация

Эксперименты in vitro с микросомами печени человека показали, что этравирин в основном подвергается окислительному метаболизму под действием печеночных изоферментов семейства CYP450 (CYP3A) и, в меньшей степени, семейства CYP2C, с последующей глюкуронизацией.

Элиминация

После приема внутрь дозы меченого ¹⁴C-этравирина 93,7% и 1,2% принятой дозы обнаруживались в кале и моче, соответственно. На долю неизмененного этравирина в кале приходилось 81,2 - 86,4% принятой дозы. В моче этравирин в неизмененном

виде не обнаружен. Конечный элиминационный период этравирина составляет около 30 - 40 ч.

Особые группы пациентов

Дети и подростки (от 1 до 18 лет)

Фармакокинетика этравирина была изучена у 122 пациентов с ВИЧ-1 инфекцией в возрасте от 1 до 18 лет, ранее получавших антиретровирусную терапию. Было показано, что системная экспозиция этравирина сравнима с таковой у взрослых, получавших препарат Интеленс* в дозе 200 мг 2 раза в день.

Параметры фармакокинетики этравирина (AUC 12 ч и Cq₄.) представлены в таблице ниже.

Параметры фармакокинетики этравирина у детей от 1 до 18 лет с инфекцией ВИЧ-1, ранее получавших лечение (анализ данных недели 48 исследований ТМС125-C234/IMPAACTР1090 и PIANO)______________________________________

Диапазон возраста (годы)

> 1 года      до

< 2 лет

(Когорта II)

> 2 лет до < 6 лет (Когорта I)

6 лет до < 18 лет

Параметр

Этравирин

N = 6

Этравирин

N= 15

Этравирин

N = 101

AUC 12ь (нг-ч/мл)

Геометрическая средняя ± Стандартн ое отклонение

3 328 ±3 138

3 824 ±3 613

3 729 ±4 305

Медиана (Диапазон)

3 390 (1 148 -9

989)

3 709 (1 221 - 12 999)

4 560 (62-28 865)

Сок (нг/мл1)

Г еометрическая средняя ± Стандартн ое отклонение

193 ±186

203 ±280

205±342

Медиана (Диапазон)

147 (0^а- 503)

180 (54 - 908)

287 (2-2 276)

^а У одного субъекта в когорте II начальные концентрации этравирина были ниже предела обнаружения во время визита оценки интенсивной фармакокинетики.

Пожилые пациенты

Согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики у пациентов с ВИЧ-инфекцией, фармакокинетика этравирина значительно не различалась в изученном возрастном диапазоне (от 18 до 77 лет), при этом 6 субъектов были в возрасте 65 лет или старше.

Влияние пола

Не наблюдалось значительной разницы фармакокинетических параметров между мужчинами и женщинами. В исследования было включено ограниченное число женщин.

Влияние расы

Согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики этравирина у

пациентов с ВИЧ-инфекцией, раса не оказывала влияния на системную концентрацию этравирина в плазме у представителей европеоидной и негроидной рас, а также латиноамериканцев. Фармакокинетика у других рас изучена недостаточно.

Нарушения функции печени

Этравирин метаболизируется и выводится в первую очередь печенью. В исследовании, где проводилось сравнение 8 пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью) с 8 соответствующими контрольными участниками и 8 пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) с 8 соответствующими контрольными участниками, фармакокинетические показатели при использовании различных доз этравирина не отличались у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести. Однако, концентрация несвязанного этравирина не измерялась. Можно ожидать повышение концентрации несвязанного этравирина. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени не требуется, однако, следует соблюдать осторожность у пациентов с нарушением функции печени средней степени. Применение препарата Интеленс⁸ не изучалось у лиц с тяжёлым нарушением функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью) и поэтому противопоказано.

Ко-инфекция вирусами гепатита В u/wiu C

Согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики в исследованиях DUET-I и DUET-2, отмечалось снижение клиренса (потенциально приводящее к повышению экспозиции и изменению профиля безопасности) этравирина у пациентов с инфекцией ВИЧ-1 и ко-инфекцией вирусами гепатита В и/или С. В связи с тем, что данные о применении у пациентов с ко-инфекцией вирусами гепатита В и/или C ограничены, следует соблюдать осторожность при применении препарата Интеленс® у указанных групп пациентов.

Нарушения функции почек

Фармакокинетика этравирина не изучалась у пациентов с почечной недостаточностью. Согласно результатам масс-балансового исследования ¹⁴C-этравирина с радиоактивной меткой, с мочой выводится менее 1,2% введённой дозы этравирина. Неизменённый препарат в моче не выявлялся, поэтому влияние нарушения функции почек на выведение этравирина должно быть минимальным. Поскольку этравирин значительно связывается с белками плазмы, возможность его значительного выведения с помощью гемодиализа или перитонеального диализа маловероятна.

Беременность и послеродовый период

В исследовании TMCl 14HIV3015 изучалось применение этравирина в дозе 200 мг 2 раза в сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами у 15 беременных женщин во II и III триместрах беременности, а также в послеродовом периоде. Общая системная экспозиция этравирина в плазме после приёма 200 мг 2 раза в сутки в рамках схемы антиретровирусной терапии в целом была выше во время беременности, чем после родов. Разница была менее выраженной для

концентрации свободного этравирина.

У женщин, получавших этравирин по 200 мг 2 раза в сутки, во время беременности по сравнению с послеродовым периодом отмечались более высокие средние показатели максимальной концентрации в плазме (C_max), AUCn₄. и минимальной концентрации в плазме (C_mm). Эти параметры были сравнимы между вторым и третьим триместрами беременности.

Параметры фармакокинетики общего этравирина после приёма этравирина 200 мг 2 раза в сутки в рамках схемы антиретровирусной терапии во втором триместре беременности, третьем триместре беременности и после родов_______________

Фармакокинетика этравирина

Среднее         ±

стандартное отклонение (медиана)

Этравирин200 мг 2 раза в сутки, после родов

N = 10

Этравирин 200 мг 2 раза в сутки, второй триместр беременности

N= 13

Этравирин 200 мг 2 раза в сутки, третий триместр беременности N= IO^a

Cmin, нг/мл

269± 182 (284)

383 ±210 (346)

349± 103 (371)

Стах, НГ/МЛ

569 ±261 (528)

774 ± 300 (828)

785± 238(694)

AUCu₄., нг*ч/мл

5004 ±2521 (5246)

6617 ±2766 (6836)

6846 482(6028)

^ап = 9 для AUC 12 ч.

Каждая пациентка служила своим собственным контролем, и при внутрисубъектных сравнениях общие значения C_mm, C_max и AUCn ч этравирина были в 1,2, 1,4 и 1,4 раза выше, соответственно, во втором триместре беременности по сравнению с послеродовым периодом, и в 1,1, 1,4 и 1,2 раза выше, соответственно, в третьем триместре беременности по сравнению с послеродовым периодом.

Показания к применению

Лечение инфекции ВИЧ-1 у взрослых, которые ранее получали антиретровирусные препараты, и детей с 2 лет, которые ранее получали антиретровирусные препараты.

Противопоказания

•    Гиперчувствительность к этравирину или любому компоненту препарата.

•    Детский возраст (до 2-х лет).

•    Период грудного вскармливания.

•    Тяжелые нарушения функции печени (класс C по Чайлд-Пью).

•    Одновременное применение с препаратами, которые влияют на концентрацию этравирина в плазме крови и с препаратами, концентрация которых в плазме крови изменяется при совместном применении с этравирином: ритонавир (при приеме в дозе 600 мг 2 раза в день); противовирусные средства (комбинация элбасвир / гразопревир).

C осторожностью

•    Пожилые пациенты.

•    Беременность (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

•    Пациенты, одновременно инфицированные вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С.

•    Пациенты с нарушением функции печени средней степени (класс В по Чайлд-Пью).

•    Не рекомендуется совместное применение с препаратами, которые влияют на концентрацию этравирина в плазме крови и с препаратами, концентрация которых в плазме крови изменяется при совместном применении с этравирином: ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (эфавиренз, невирапин, рилпивирин); ингибиторы протеазы без одновременного приема низкой дозы ритонавира (нелфинавир, индинавир); маравирок (при совместном применении с фосампренавиром и ритонавиром); комбинация типранавир/ритонавир; ингибиторы протеазы при совместном применении с кобицистатом (атазанавир, дарунавир); противосудорожные средства (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин); противотуберкулезные препараты (рифампицин, рифапентин); антиагреганты (клопидогрел); противовирусные препараты (даклатасвир); лекарственные препараты, содержащие Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum}.

•    Следует применять с осторожностью со следующими препаратами: амиодарон, бепридил, дизопирамид, флекаинид, лидокаин (системно), мексилетин, пропафенон, хинидин, дексаметазон (системно); циклоспорин, сиролимус, такролимус; рифабутин (в сочетании с бустированным ингибитором протеазы).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания Беременность

В качестве общего правила при выборе антиретровирусного препарата для терапии ВИЧ инфекции у беременных женщин и, как следствие, снижения риска вертикальной передачи ВИЧ новорожденному, данные, полученные на животных, также как и клинический опыт применения у беременных женщин должны быть приняты во внимание для оценки безопасности для плода.

Проникновение через плаценту наблюдалось у беременных крыс, но неизвестно, существует ли трансфер этравирина через плаценту у беременных женщин. Исследования на животных не показали прямого или косвенного вредного воздействия в отношении беременности, эмбрионального/фетального развития, родоразрешения или постнатального развития. На основании данных, полученных на животных, риск пороков развития у людей маловероятен. Клинические данные не вызывают беспокойства по поводу безопасности, но они крайне ограничены.

Период грудного вскармливания

Этравирин выделяется с грудным молоком у человека.

В качестве общего правила, матерям, инфицированным ВИЧ, не рекомендуется

грудное вскармливание детей ни при каких обстоятельствах во избежание передачи ВИЧ-инфекции.

Фертильность

В настоящее время нет данных о влиянии этравирина на фертильность человека. У крыс эффекта в отношении спаривания или фертильности при применении этравирина не наблюдалось.

Способ применения и дозы

Терапия должна быть инициирована врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ инфекции.

Интеленс® всегда следует применять в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Взрослые: внутрь по 200 мг (1 таблетка 200 мг или 2 таблетки по 100 мг) 2 раза в сутки после еды.

Дети и подростки (от 2 до 18 лет)

Рекомендованная доза этравирина для детей и подростков (от 2 до 18 лет, с массой тела не менее 10 кг) зависит от массы тела (см. таблицу ниже). Препарат Интеленс” следует принимать перорально после еды.

Рекомендованные дозы препарата Интеленс^ для педиатрических пациентов от 2 до 18 лет

Масса тела

Доза

Таблетки

От >10 кг до <20 кг

По 100 мг 2 раза в сутки

4 таблетки по 25 мг 2 раза в сутки или 1 таблетка 100 мг 2 раза в сутки

От >20 до <25 кг

По 125 мг 2 раза в сутки

5 таблеток по 25 мг 2 раза в сутки или 1 таблетка 100 мг и 1 таблетка 25 мг 2 раза в сутки

От >25 до <30 кг

По 150 мг 2 раза в сутки

6 таблеток по 25 мг 2 раза в сутки или 1 таблетка 100 мг и 2 таблетки 25 мг 2 раза в сутки

> 30 кг

По 200 мг 2 раза в сутки

8 таблеток по 25 мг 2 раза в сутки или 2 таблетки 100 мг 2 раза в сутки или 1 таблетка 200 мг 2 раза в сутки

Пропуск дозы

Если пациент забыл принять очередную дозу препарата Интеленс ” и вспомнил об этом не позже чем через 6 часов после обычного времени приема препарата, то он должен как можно быстрее принять ее после еды и затем принять следующую дозу в обычное время. Если прошло более 6 часов после обычного времени приема препарата, то пациент не должен принимать пропущенную дозу, а просто возобновить прием препарата по обычной схеме.

Если пациента вырвало в течение 4 часов после приема препарата, следует принять новую дозу препарата Интеленс® как можно скорее после еды. Если пациента вырвало более чем через 4 часа после приема препарата, ему не требуется принимать новую дозу до следующей запланированной.

Пожилые пациенты: имеется ограниченная информация о лечении препаратом

Интеленс® пациентов в возрасте > 65 лет, таким образом, применять препарат у этой группы пациентов следует с осторожностью.

Пациенты с нарушениями функции печени у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (классы А или В по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Интеленс® у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетику препарата Интеленс® не изучали. Применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью) противопоказано.

Пациенты с нарушениями функции почек: у пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется.

Дети (младше 2 лет)

Препарат Интеленс® не должен применяться у детей младше 2 лет. Доступные в настоящее время данные о применении у детей в возрасте от 1 до 2 лет, представленные в разделах «Побочное действие» и «Фармакологические свойства», свидетельствуют о том, что в данной группе пациентов польза не превышает риск. Для детей младше 1 года нет доступных данных.

Способ применения

Таблетки следует проглатывать целиком, запивая жидкостью, такой как вода. Пациенты, испытывающие трудности с проглатыванием таблеток Интеленс®, могут измельчить их и размешать в стакане воды. В этом случае последовательность действий следующая:

•    поместить таблетку (таблетки) в 5 мл (1 чайная ложка) воды, или в количество воды, достаточное для полного покрытия таблетки,

•    тщательно перемешать в течение около 1 минуты до тех пор, пока вода не станет выглядеть как молоко,

•    если необходимо, можно добавить больше воды, до 30 мл (2 столовые ложки), апельсинового сока или молока (пациенты не должны помещать таблетки в апельсиновый сок или молоко без предварительного растворения в воде),

•    немедленно выпить содержимое стакана,

•    для обеспечения приема полной дозы стакан следует несколько раз ополаскивать водой, апельсиновым соком или молоком и полностью выпивать содержимое.

Следует избегать использования теплой (больше 40 ⁰C) воды и газированных напитков.

Рекомендуется принимать таблетки препарата Интеленс®, растворенные в воде, до приема других антиретровирусных препаратов в жидкой форме, которые применяются совместно с препаратом Интеленс⁸.

Побочное действие

Обзор профиля безопасности

Наиболее частыми побочными эффектами (частота >10%) любой степени тяжести, отмеченными при применении этравирина, были сыпь, диарея, тошнота и головная боль. Частота прекращения терапии в связи с любым побочным эффектом в исследованиях фазы III составила 7,2% в группе пациентов, получавших этравирин. Наиболее частым побочным эффектом, приводящим к отмене терапии, была сыпь. Таблица побочных эффектов

Побочные эффекты у пациентов, получавших этравирин, представлены в Таблице ниже. Побочные действия перечислены в зависимости от системно-органного класса и частоты. В рамках каждой категории частоты побочные эффекты представлены в порядке снижения серьёзности. Частоты возникновения побочных эффектов определены как очень часто (>1/10), часто (>1/100 - <1/10), нечасто (>1/1000 - <1/100), редко (от > 1/10 000 до < 1/1000) и очень редко (< 1/10 000).

Побочные эффекты, наблюдавшиеся в клинических исследованиях

этравирина и в пострегистрационном периоде

Системно-органный класс

Частота

Побочные действия

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто

Тромбоцитопения, анемия, снижение числа нейтрофилов

Нечасто

Снижение числа лейкоцитов

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто

Гиперчувствительность к препарату

Нечасто

Синдром восстановления иммунитета

Нарушения метаболизма и питания

Часто

Сахарный диабет, гипергликемия, гиперхолестеринемия,    увеличение

уровня    липопротеинов    низкой

плотности                (ЛПНП),

гипертриглицеридемия, гиперлипидемия,      дислипидемия,

анорексия

Психические нарушения

Часто

Тревожность, бессонница, нарушения сна

Нечасто

Спутанность сознания, дезориентация, ночные кошмары, нервозность, патологические сновидения

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто

Головная боль

Часто

Периферическая нейропатия, парестезии, гипестезии, амнезия, сонливость

Нечасто

Судороги,     обморок,     тремор,

гиперсомния, нарушение внимания

Нарушения со стороны органа зрения

Часто

Нечёткость зрения

с. и

Системно-органный класс

Частота

Побочные действия

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Нечасто

Вертиго

Нарушения со стороны сердца

Часто

Инфаркт миокарда

Нечасто

Фибрилляция           предсердий,

стенокардия

Нарушения со стороны сосудов

Часто

Гипертензия

Редко

Геморрагический инсульт³

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто

Одышка при нагрузке

Нечасто

Бронхоспазм

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто

Диарея, тошнота

Часто

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, боль в животе, вздутие живота, метеоризм, гастрит, запор, сухость во рту, стоматит, повышение активности липазы, повышение активности амилазы в крови

Нечасто

Панкреатит, кровавая рвота, позывы на рвоту

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто

Повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT)

Нечасто

Гепатит, стеатоз печени, цитолитический гепатит, гепатомегалия

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто

Сыпь

Часто

Ночная потливость, сухость кожи, пруриго

Нечасто

Ангионевротический отёк³, отёк лица, гипергидроз

Редко

Синдром       Стивенса-Джонсона³,

мультиформная эритема³

Очень редко

Токсический        эпидермальный

некролиз³, ПКЕ88-синдром^ь

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто

Почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина в крови

Нарушения со стороны репродуктивной системы

I и молочных желез

Нечасто

Гинекомастия

Системно-органный класс

Частота

Побочные действия

Общие нарушения и

Часто

Утомляемость

реакции в месте введения

Нечасто

Заторможенность

^а Побочные эффекты, наблюдавшиеся в клинических исследованиях, отличных от DUET-I и DUET-2.

^ь Побочные эффекты, наблюдавшиеся в пострегистрационном периоде.

Описание отдельных побочных эффектов

Сыпь

Чаще всего кожная сыпь была легкой или умеренно выраженной, в целом являлась макулярной, макулопапулёзной или эритематозной, чаще всего возникала на второй неделе терапии и редко наблюдалась после 4-й недели. В большинстве случаев такая сыпь не требовала специального лечения и обычно исчезала через 1 -2 недели на фоне продолжающегося лечения. Частота сыпи в группе этравирина в исследованиях DUET была выше у женщин, чем у мужчин (о возникновении сыпи степени 2 и выше сообщалось у 9 из 60 [ 15,0%] женщин и у 51 из 539 [9,5%] мужчин; об отмене терапии в связи с сыпью сообщалось у 3 из 60 [5,0%] женщин и у 10 из 539 [1,9%] мужчин). Не отмечалось различий в степени тяжести сыпи или прекращения терапии в связи с половой принадлежностью. Клинические данные ограничены, нельзя исключать увеличение риска развития реакций со стороны кожи у пациентов с кожными реакциями, связанными с ННИОТ, в анамнезе.

Метаболические параметры

Масса тела и концентрация липидов и глюкозы в крови могут возрастать во время применения антиретровирусной терапии.

Синдром восстановления иммунитета

У пациентов с ВИЧ-инфекцией и тяжёлым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Сообщалось также о случаях развития аутоиммунных заболеваний (например, болезни Грейвса и аутоиммунного гепатита), но время начала заболевания варьировало более значительно, вплоть до многих месяцев с момента начала терапии.

Остеонекроз

Сообщалось о случаях развития остеонекроза, особенно у пациентов с факторами риска, распространённой ВИЧ-инфекцией или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Частота развития остеонекроза неизвестна.

Дети (от 1 до 18 лет)

Оценка безопасности у детей и подростков основана на двух исследованиях в одной группе. PIANO (ТМС125-С213) - это исследование фазы II, в котором 101 пациент возрасте от 6 до 18 лет, инфицированный ВИЧ-1 и ранее принимавший антиретровирусные препараты, в применял препарат Интеленс® в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. TMC125-C234/IMPAACT Р1090 - это

исследование фазы I/П, в котором 26 пациентов в возрасте от 1 до 6 лет, инфицированных ВИЧ-1 и ранее принимавших антиретровирусные препараты, применяли препарат Интеленс- в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

В исследованиях PIANO и TMC125-C234/IMPAACT Pl090 частота, тип и тяжесть побочных действий у детей были сравнимы с таковыми во взрослой популяции. В исследовании PIANO о сыпи чаще сообщалось у лиц женского пола, чем у лиц мужского пола (сыпь степени тяжести >2 наблюдалась у 13/64 (20,3%) лиц женского пола и у 2/37 (5.4%) лиц мужского пола; об отмене терапии в связи с сыпью сообщалось у 4/64 (6,3%) лиц женского пола и у 0/37 (0%) лиц мужского пола. Чаще сыпь была легкой или средней степени тяжести, макулярного/папулярного типа и появлялась на второй неделе терапии. Сыпь была в основном самоограничивающейся и в основном разрешалась в течение 1 недели на фоне продолжающейся терапии.

В пострегистрационном ретроспективном когортном исследовании, целью которого было обоснование долгосрочного профиля безопасности этравирина у ВИЧ-1 инфицированных детей и подростков, получавших этравирин с другими антиретровирусными препаратами (N=I 82), о синдроме Стивенса-Джонсона сообщалось с более высокой частотой (1%) по сравнению с частотой в клинических исследованиях у взрослых (<0.1 %).

Другие особые популяции

Пациенты с коинфекцией вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита C

Согласно результатам объединённого анализа данных исследований DUET-I и DUET-2, частота развития нарушений функции печени была несколько выше у пациентов с коинфекцией, получавших этравирин, чем у пациентов с коинфекцией в группе плацебо. Препарат Интеленс® должен применяться у этих пациентов с осторожностью.

Передозировка

Данных о симптомах передозировки этравирина в настоящее время нет, однако, вероятно, что наиболее частые побочные действия при приеме этравирина, такие как сыпь, диарея, тошнота и головная боль, будут наиболее частыми симптомами. Нет специфического антидота для лечения передозировки этравирином. Терапия передозировки препаратом Интеленс® включает общие поддерживающие меры, в том числе наблюдение за жизненно важными параметрами и клиническим состоянием пациента. Поскольку этравирин значительно связывается с белками, диализ вряд ли приведёт к значительному выведению действующего вещества.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Лекарственные препараты, влияющие на концентрацию этравирина в плазме Этравирин метаболизируется системой цитохрома Р450 CYP3A4, CYP2C9 и CYP2C19, а его метаболиты подвергаются глюкуронированию под влиянием фермента уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы. Лекарственные препараты, индуцирующие изоферменты CYP3A4, CYP2C9 или CYP2C19, могут повышать

клиренс этравирина, вследствие чего снижается его концентрация в плазме.

Одновременное применение препарата Интеленс® и препаратов, которые ингибируют изоферменты CYP3 А4, CYP2C9 или CYP2C19, может снижать клиренс этравирина и повышать его концентрацию в плазме.

Лекарственные препараты, на метаболизм которых влияет этравирин

Этравирин является слабым индуктором изофермента CYP3A4. Совместное применение препарата Интеленс® и препаратов, которые метаболизируются в основном изоферментом CYP3A4, может приводить к снижению концентраций таких препаратов в плазме и, следовательно, ослаблять или укорачивать их терапевтические эффекты.

Этравирин является слабым ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2C19. Этравирин также является слабым ингибитором Р-гликопротеина. Совместное применение этравирина и препаратов, которые метаболизируются в основном изоферментами CYP2C9 или CYP2C19 или транспортируются с помощью P-гликопротеина, может повышать концентрацию таких препаратов в плазме и, следовательно, усиливать или продлевать их терапевтические или побочные эффекты .

Известные и теоретические взаимодействия с отдельными препаратами антиретровирусной терапии и других групп перечислены в таблице ниже. Эта таблица не является всеобъемлющей.

Таблица взаимодействий

Взаимодействия между этравирином и совместно применяемыми лекарственными препаратами перечислены ниже (повышение указано как <ф>, снижение как «|», отсутствие изменений как «*-►», отсутствие данных исследований как «н/о», доверительный интервал как «ДИ»).

Лекарственные препараты

Влияние на концентрации препаратов

Соотношение средних наименьших квадратов (90% ДИ; 1,00 = отсутствие эффекта)

Рекомендации по совместному применению

ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИЙ

Препараты антиретровирусной терапии

Нуклеотидные / нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (HHOT)

Диданозин 400 мг 1 раз в сутки

Диданозин

AUC *-» 0,99 (0,79-1,25)

Cmin Н/О

Стах ~ 0,91 (0,58-1,42)

Этравирин

AUC ^ 1,11 (0,99-1,25)

Cmin^ 1,05 (0,93-1,18)

Cmax^ 1,16(1,02-1,32)

Не наблюдалось значительного влияния на параметры фармакокинетики диданозинаиэтравирина.

Препарат Интеленс® и диданозин могут применяться без коррекции доз.

Тенофовира дизопроксил 245 мг 1 раз в сутки^ь

Тенофовир

AUC ~ 1,15 (1,09-1,21)

Cmmt 1,19(1,13-1,26)

CmaxT 1,15 (1,04-1,27)

Не наблюдалось значительного влияния на параметры фармакокинетики тенофовира и этравирина.

Препарат Интеленс® и тенофовир могут

Этравирин

AUC i 0,81 (0,75-0,88)

C_min; 0,82 (0,73-0,91)

Стах ; 0,81 (0,75-0,88)

применяться без коррекции доз.

Другие НИОТ

Не изучалось, но не ожидается взаимодействий, учитывая основной почечный путь выведения других НИОТ (например, абакавира, эмтрицитабина, ламивудина, ставудина и зидовудина).

Этравирин может применяться с этими НИОТ без коррекции доз.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (HHHOT)

Эфавиренз Невирапин Рилпивирин

Продемонстрировано, что комбинирование двух ННИОТ не приносит дополнительной пользы. При совместном применении препарата Интеленс® с эфавирензом или невирапином может наблюдаться значительное снижение концентрации этравирина в плазме и потеря терапевтического эффекта препарата Интеленс®.

Совместное применение препарата Интеленс® и рилпивирина может привести к снижению концентрации рилпивирина в плазме и потере его терапевтического эффекта.

Препарат Интеленс® не рекомендуется применять совместно с другими ННИОТ.

Ингибиторы протеазы ВИЧ, не бустированные (т. е. без совместного применения ритонавира или кобицистата в низкой дозе)

Индинавир

При совместном применении препарата Интеленс® с индинавиром может отмечаться значительное снижение концентрации индинавира в плазме и потеря его терапевтического эффекта.

Препарат Интеленс® не рекомендуется применять совместно с индинавиром.

Нелфинавир

Взаимодействие не изучалось. Ожидается, что препарат Интеленс® повысит концентрацию нелфинавира в плазме.

Препарат Интеленс® не рекомендуется применять совместно с нелфинавиром.

Ингибиторы протеазы ВИЧ, бустированные ритонавиром в низких дозах

Атазанавир    /

ритонавир 300 / 100 мг 1 раз в сутки

Атазанавир

AUC 1 0,86 (0,79-0,93)

C_mlni 0,62 (0,55-0,71)

Стах ~ 0,97 (0,89-1,05) Этравирин

AUC T 1,30(1,18-1,44)

Препарат Интеленс® и комбинация атазанавир/ ритонавир могут применяться без коррекции доз.

Cmmt 1,26(1,12-1,42)

CmaxT 1,30(1.17-1,44)

Дарунавир    /

ритонавир 600 / 100 мг 2 раза в сутки

Дарунавир

AUC^ 1,15 (1,05-1,26)

Cmm <^1,02 (0,90-1,17)

Cmax^lJl (1,01-1,22)

Этравирин

AUC I 0,63 (0,54-0,73)

Cmml 0,51 (0,44-0,61)

Стах I 0,68 (0,57-0,82)

Препарат Интеленс® и комбинация дарунавир/ ритонавир могут применяться без коррекции доз.

Фосампренавир / ритонавир

700 / 100 мг 2 раза в сутки

Ампренавир

AUC T 1,69(1,53-1,86)

CmmT 1,77 (1,39-2,25)

CmaxT 1,62(1,47-1,79)

Этравирин

AUC <-»^а

Cmm^^a

Vmax

При совместном применении с препаратом Интеленс® может потребоваться снижение доз в комбинациях ампренавир / ритонавир и фосампренавир / ритонавир. Для снижения доз может рассматриваться применение раствора для приёма внутрь.

Лопинавир    /

ритонавир (в таблетках) 400 / 100 мг 2 раза в сутки

Лопинавир

AUC ^ 0,87 (0,83-0,92)

Cmin I 0,80 (0,73-0,88)

Стах ~ 0,89 (0,82-0,96)

Этравирин

AUC I 0,65 (0,59-0,71)

Cmin I 0,55 (0,49-0,62)

Стах 1 0,70 (0,64-0,78)

Препарат Интеленс® и комбинация лопинавир / ритонавир могут применяться без коррекции доз.

Саквинавир / ритонавир

1000 / 100 мг 2 раза в сутки

Саквинавир

AUC ^ 0,95 (0,64-1,42)

Cmml 0,80 (0,46-1,38)

Cmax^ 1,00 (0,70-1,42)

Этравирин

AUC 10,67 (0,56-0,80)

Cmml 0,71 (0,58-0,87)

Стах I 0,63 (0,53-0,75)

Препарат Интеленс® и комбинация саквинавир / ритонавир могут применяться без коррекции доз.

Типранавир / ритонавир

500 / 200 мг 2 раза в сутки

Типранавир

AUC T 1,18 (1,03-1,36)

CminT 1,24(0,96-1,59)

CmaxT 1,14(1,02-1,27)

Этравирин

AUC I 0,24 (0,18-0,33)

Cminl 0,18 (0,13-0,25)

Стах I 0,29 (0,22-0,40)

Не рекомендуется совместно применять комбинацию типранавир / ритонавир и препаратИнтеленс®.

Ингибиторы протеазы ВИЧ, бустированные кобицистатом

Атазанавир    /

кобицистат Дарунавир    /

кобицистат

Взаимодействия не изучались. При совместном применении препарата Интеленс® с комбинацией атазанавир / кобицистат или комбинацией дарунавир / кобицистат может снижаться концентрация ингибитора протеазы и/ или

Не рекомендуется совместное применение препарата Интеленс® с комбинацией атазанавир / кобицистат или комбинацией дарунавир / кобицистат.

кобицистата в плазме, что может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности.

Блокаторы CCR5 рецепторов

Маравирок 300 мг 2 раза в сутки

Маравирок    /

дарунавир/ ритонавир 150/600/ 100 мг 2 раза в сутки

Маравирок

AUC ; 0,47 (0,38-0,58)

C_min I 0,61 (0,53-0,71)

Стах л 0,40 (0,28-0,57)

Этравирин

AUC ^ 1,06 (0,99-1,14)

Cmm^ 1,08 (0,98-1,19)

Cmax^ 1,05 (0,95-1,17)

Маравирок*

AUC T 3,10(2,57-3,74)

Cmint 5,27 (4,51-6,15)

Cmaxt 1,77(1,20-2,60)

* По сравнению с маравироком 150 мг 2 раза в сутки.

Рекомендованная доза маравирока при совместном применении с препаратом Интеленс® в присутствии мощных ингибиторов протеазы составляет 150 мг 2 раза в сутки, за исключением комбинации фосампренавир / ритонавир, применять которые в комбинации с маравироком не рекомендуется. Коррекция дозы препаратаИнтеленс® не требуется.

Ингибиторы слияния

Энфувиртид 90 мг 2 раза в сутки

Этравирин*

AUC «->^а

Соь<-»^а

Концентрация энфувиртида не изучалась,     влияния     не

ожидается.

По данным анализа популяционной фармакокинетики.

При совместном применении препарата Интеленс® и энфувиртида взаимодействия не ожидается.

Ингибиторы интегразы ВИЧ

Долутегравир 50 мг 1 раз в сутки

Долутегравир

AUC I 0,29 (0,26-0,34)

Cminl 0,12 (0,09-0,16)

Стах I 0,48 (0,43-0,54)

Этравирин

AUC ^^a

C_mm^^a

C_max <_> а

Этравирин значительно снижает концентрации долутегравира в плазме. Влияние этравирина на концентрацию долутегравира в плазме снижалось посредством совместного применения комбинаций дарунавир / ритонавир или лопинавир / ритонавир, и предполагается, что оно также может снижаться под воздействием комбинации атазанавир / ритонавир.

Препарат Интеленс® можно применять в комбинации с долутегравиром только в случае одновременного применения комбинаций: атазанавир / ритонавир, дарунавир / ритонавир или лопинавир / ритонавир. Такие комбинации можно использовать без коррекции дозы.

Долутегравир + дарунавир     /

ритонавир 50 мг 1 раз в сутки + 600 /100 мг 2 раза в сутки

Долутегравир

AUC I 0,75 (0,69-0,81)

Cmin I 0,63 (0,52-0,77)

Cmaxl 0,88 (0,78-1,00)

Этравирин

AUC ^^a

C <->^а

V-max

Долутегравир + лопинавир     /

Долутегравир

AUC 1,11

ритонавир 50 мг 1 раз в сутки + 400 / 100 мг 2

раза в сутки

(1,02-1,20)

Cmint 1.28(1,13-1,45)

Cmax^ 1,07(1,02-1,13)

Этравирин

AUC ^^a

Cmm^^a

Стах <—> ³

Ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки

Ралтегравир

AUC i 0,90 (0,68-1,18)

Cminj 0,66 (0,34-1,26)

Стах 1 0,89 (0,68-1,15)

Этравирин

AUC ~ 1,10(1,03-1,16)

C_min^ 1,17(1,10-1,26)

Cmax^ 1,04 (0,97-1,12)

Препарат Интеленс® и ралтегравир могут применяться без коррекции доз.

АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Дигоксин 0,5           мг

однократно

Дигоксин

AUC T 1.18 (0,90-1,56)

Cmin Н/О

CmaxT 1,19(0,96-1,49)

Препарат Интеленс® и дигоксин могут применяться без коррекции доз. Рекомендуется наблюдать за концентрацией дигоксина при одновременном применении с препаратом Интеленс®.

Амиодарон Бепридил Дизопирамид Флекаинид Лидокаин (системно) Мексилетин Пропафенон Хинидин

Взаимодействие не изучалось. Предполагается, что препарат Интеленс® будет снижать концентрации этих антиаритмических препаратов в плазме.

Требуется соблюдать осторожность; по мере возможности рекомендуется наблюдать за концентрациями антиаритмических препаратов при совместном применении с препаратом Интеленс®.

АНТИБИОТИКР

I

Азитромицин

Взаимодействие не изучалось. Учитывая путь выведения азитромицина с желчью, не предполагается лекарственных взаимодействий между азитромицином и препаратом Интеленс®.

Препарат Интеленс® и азитромицин могут применяться без коррекции доз.

Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки