Залтрап®

ИНСТ1УКЦИЯ

ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА Залтрап®

Регистрационный номер: Jin-№(000091)-(PF-RU).

Торговое наименование: Залтрап®.

Международное непатентованное наименование: афлиберцепт.

Лекарственная форма: концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Состав

В 1 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий содержится: действующее вещество: афлиберцепт - 25,00 мг;

вспомогательные вещества: натрия дигидрофосфата моногидрат, натрия гидрофосфата гептагидрат, натрия цитрата дигидрат, натрия хлорид, 0,1 M раствор хлористоводородной кислоты или 0,1 M раствор натрия гидроксида, сахароза, полисорбат-20, вода для инъекций.

Описание: прозрачная бесцветная или светло-желтая жидкость.

Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевое средство.

Код ATX: L01XX44.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Афлиберцепт - это рекомбинантный гибридный белок, состоящий из связывающихся с VEGF (эндотелиальными факторами роста сосудов) частей внеклеточных доменов рецептора VEGF 1 и рецептора VEGF 2, соединенных с доменом Fc (фрагмента способного к кристаллизации) иммуноглобулина Gl (IgGl) человека.

Афлиберцепт производится с помощью технологии рекомбинантной ДНК с использованием экспрессионной системы клеток яичника китайского хомячка (CHO) К-1. Афлиберцепт является химерным гликопротеином с молекулярной массой 97 кДа, гликозилирование белка добавляет 15 % к общей молекулярной массе, в результате чего общая молекулярная масса афлиберцепта составляет 115 кДа.

Эндотелиальный фактор роста сосудов A (VEGF-A), эндотелиальный фактор роста сосудов В (VEGF-B) и плацентарный фактор роста (PlGF) относятся к VEGF-семейству ангиогенных факторов, которые могут действовать как сильные митогенные, хемотаксические и влияющие на сосудистую проницаемость факторы для эндотелиальных клеток. Действие VEGF-A осуществляется через две рецепторные тирозинкиназы -VEGFR-I и VEGFR-2, находящиеся на поверхности эндотелиальных клеток. PlGF и

VEGF-B связываются только с рецепторной тирозинкиназои VEGFR-i, которая, кроме нахождения на поверхности эндотелиальных клеток, присутствует еще и на поверхности лейкоцитов. Чрезмерная активация этих рецепторов VEGF-A может приводить к патологической неоваскуляризации и повышению проницаемости сосудов. PlGF также имеет отношение к развитию патологической неоваскуляризации и инфильтрации опухоли клетками воспаления.

Афлиберцепт действует как растворимый «рецептор-ловушка», который связывается с VEGF-A с большей аффинностью, чем нативные рецепторы VEGF-A, кроме этого, он также связывается с родственными лигандами VEGF-B и PlGF. Афлиберцепт связывается с человеческими VEGF-A, VEGF-B и PlGF с образованием стабильных инертных комплексов, не обладающих биологической активностью. Действуя в качестве «ловушки» для лигандов, афлиберцепт предотвращает связывание эндогенных лигандов с соответствующими им рецепторами, и благодаря этому блокирует передачу сигналов через эти рецепторы.

Афлиберцепт блокирует активацию рецепторов VEGF и пролиферацию эндотелиальных клеток, тем самым подавляя образование новых сосудов, снабжающих опухоли кислородом и питательными веществами.

Афлиберцепт связывается с VEGF-A человека (равновесная константа диссоциации (Кд) -0,5 нмоль для VEGF-A165 и 0,36 нмоль для VEGF-A121), с PlGF человека (Кд 39 нмоль для P1GF-2), с VEGF-B человека (Кд 1,92 нмоль) с образованием стабильного инертного комплекса, не обладающего биологической активностью, поддающейся определению.

Применение афлиберцепта у мышей с ксенотрансплантированными или аллотрансплантированными опухолями ингибировало рост различных типов аденокарцином.

У пациентов с метастатическим колоректальным раком, которым ранее проводилась оксалиплатин-содержащая химиотерапия (с предшествующим введением бевацизумаба или без предшествующего введения бевацизумаба), химиотерапевтическая схема Залтрап®/ЕОЕЕ1К1 [фторурацил, иринотекан, кальция фолинат] продемонстировала статистически достоверное увеличение продолжительности жизни по сравнению с химиотерапевтической схемой FOLFIRL

При ретроспективном анализе клинического исследования VELOUR, проведенном у 482 из 1226 пациентов (приблизительно 39 %; 240 пациентов, получавших схему Залтрап®/ЕОЕЕ^1; 242 пациентов, получавших схему плацебо/FOLFIRI) и основанном на состоянии мутации в генах RAS, не наблюдалось доказательств гетерогенности в лечебном эффекте (анализ связи переменных).

При проведении анализа общей выживаемости (OB) среди нациейгоь с диким типом генов RAS в опухоли (95 % доверительный интервал [ДИ]) отношение рисков 0,696 (0,501-0,967), медиана OB в группе SanTpan^siZFOLFIRI составила 16,0 месяцев (95 % ДИ: 12,7-22,8) в сравнении с группой плацебо/FOLFIRI, где медиана OB составила 11,7 месяцев (10,1-15,9).

При проведении анализа OB среди пациентов с мутацией в генах RAS в опухоли (95 % ДИ) отношение рисков 0,926 (0,698-1,23), медиана OB в группе SanTpan^slZFOLFIRI составила 12,6 месяцев (95 % ДИ: 10,7-14,5) в сравнении с группой wia4e6oZFOLFIRI, где медиана OB составила 11,2 месяцев (9,9-13,8).

Фармакокинетика

Абсорбция

В доклинических исследованиях, проведенных на моделях опухолей, биологически активные дозы афлиберцепта коррелировали с дозами, необходимыми для создания концентраций циркулирующего в системном кровотоке свободного афлиберцепта, превышающих концентрации циркулирующего в системном кровотоке афлиберцепта, связанного с VEGF. Концентрации циркулирующего в системном кровотоке связанного с VEGF афлиберцепта при повышении его дозы увеличиваются до тех пор, пока большая часть VEGF не оказывается связанной. Дальнейшее увеличение дозы афлиберцепта приводит к дозозависимому увеличению концентрации циркулирующего в системном кровотоке свободного афлиберцепта и только к небольшому дальнейшему возрастанию концентрации связанного с VEGF афлиберцепта.

У пациентов препарат Залтрап® вводится в дозе 4 MrZxr массы тела внутривенно каждые 2 недели, в течение которых имеет место избыток концентрации циркулирующего свободного афлиберцепта над концентрацией афлиберцепта, связанного с VEGF.

При рекомендованной дозе 4 MrZKr массы тела 1 раз в 2 недели концентрации свободного афлиберцепта, близкие к величинам равновесных концентраций, достигались в течение второго цикла лечения практически без накопления (коэффициент накопления 1,2 в равновесном состоянии, по сравнению с концентрацией свободного афлиберцепта при первом введении).

Распределение

Объем распределения свободного афлиберцепта в равновесном состоянии составляет 8 л. Метаболизм

Так как афлиберцепт является белком, исследований его метаболизма не проводилось. Ожидается, что афлиберцепт будет расщепляться на небольшие пептиды и отдельные аминокислоты.

Выведение

Циркулирующий в системном кровотоке свободный афлиберцепт, главным образом, связывается с VEGF-семейством с образованием стабильных неактивных комплексов. Ожидается, что, как и другие крупные белки, связанный с VEGF и свободный афлиберцепт будут постепенно выводиться из системного кровотока за счет других биологических механизмов, таких как протеолитический катаболизм.

При дозах, превышающих 2 мг/кг, клиренс свободного афлиберцепта составлял 1,0 л/сутки с конечным периодом полувыведения 6 дней.

Высокомолекулярные белки не выводятся почками, поэтому ожидается, что выведение афлиберцепта почками будет минимальным.

Линейность/нелинейностъ выведения

В связи с целевым связыванием афлиберцепта с его «мишенью» (эндогенным VEGF), свободный афлиберцепт при дозах ниже 2 мг/кг показал быстрое (нелинейное) снижение его концентраций в системном кровотоке, по-видимому, связанное с его высокоаффинным связыванием с эндогенным VEGF. В диапазоне доз от 2 до 9 мг/кг клиренс свободного афлиберцепта становится линейным, по-видимому, за счет ненасыщаемых биологических механизмов выведения, таких как катаболизм белка.

Особые группы пациентов

Дети

При внутривенном введении препарата Залтрап® в дозах 2 мг/кг, 2,5 мг/кг, 3 мг/кг каждые 2 недели 8 пациентам детского возраста с солидными опухолями (в возрасте от 5 до 17 лет), средний период полувыведения свободного афлиберцепта, определяемый после введения первой дозы, составлял приблизительно 4 дня (от 3 до 6 дней).

Пациенты пожилого возраста

Возраст не влияет на фармакокинетику афлиберцепта.

Пол

Несмотря на различия в клиренсе свободного афлиберцепта и объеме распределения у мужчин и женщин, не наблюдалось связанных с половой принадлежностью различий в его системной экспозиции при применении в дозе 4 мг/кг массы тела.

Масса тела

Масса тела влияла на клиренс свободного афлиберцепта и объем распределения, так у пациентов с массой тела > 100 кг наблюдалось увеличение системной экспозиции афлиберцепта на 29 %.

Расовая принадлежность

Расовая и этническая принадлежность н; оказывала влияния на фармакокинетику афлиберцепта.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Официальных исследований по применению препарата Залтрап® у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой (концентрация общего билирубина в крови <1,5 ВГН [верхняя граница нормы] при любых значениях активности аспартатаминотрансферазы [ACT] и средней (концентрация общего билирубина в крови > 1,5-3 BFH при любых значениях активности ACT) степени тяжести не было выявлено изменения клиренса афлиберцепта. Отсутствуют данные по фармакокинетике афлиберцепта у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (концентрация общего билирубина в крови > 3 х BFH при любых значениях активности ACT).

Пациенты с почечной недостаточностью

Официальных исследований по применению препарата Залтрап® у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось.

Не обнаружено различий в системной экспозиции (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» [AUC]) свободного афлиберцепта у пациентов с почечной недостаточностью различных степеней тяжести при применении препарата Залтрап® в дозе 4 мг/кг массы тела.

Показания к применению

Метастатический колоректальный рак (MKPP) у взрослых пациентов, резистентный к оксалиплатин-содержащей химиотерапии или прогрессирующий после ее применения (препарат Залтрап® применяется в комбинации с химиотерапевтической схемой FOLFIRI, включающей иринотекан, фторурацил, кальция фолинат).

Противопоказания

-    Гиперчувствительность к афлиберцепту или любому из вспомогательных веществ препарата Залтрап®.

-    Тяжелые кровотечения.

-    Артериальная гипертензия, не поддающаяся медикаментозной коррекции.

-    Хроническая сердечная недостаточность (III-IV функционального класса по классификации NYHA).

-    Печеночная недостаточность тяжелой степени (отсутствие данных по применению).

-    Офтальмологическое применение или введение в стекловидное тело (в связи с гиперосмотическими свойствами препарата Залтрап®).

-    Беременность.

-    Период грудного вскармливания.

-    Детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с отсутствием достаточного опыта применения).

Противопоказания к применению иринотекана, фторурацила и кальция фолиината см. в инструкциях по их применению.

C осторожностью

-    Почечная недостаточность тяжелой степени.

-    Артериальная гипертензия.

-    Клинически значимые заболевания сердечно-сосудистой системы (ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность I-II функционального класса по классификации NYHA).

-    Пожилой возраст.

-    Индекс общего состояния > 2 баллов по шкале для оценки общего состояния пациента ECOG (Восточной объединенной группы онкологов).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Данные по применению афлиберцепта у беременных женщин отсутствуют. Исследования, проведенные у животных, выявили у афлиберцепта эмбриотоксическое и тератогенное действие. Так как ангиогенез имеет большое значение для развития эмбриона, ингибирование ангиогенеза при введении препарата Залтрап® может привести к неблагоприятным для развития беременности эффектам. Применение препарата Залтрап® во время беременности и у женщин, у которых возможно наступление беременности, противопоказано.

Женщинам с детородным потенциалом следует рекомендовать избегать наступления беременности во время лечения препаратом Залтрап, и они должны быть проинформированы о возможности неблагоприятного воздействия препарата Залтрап на плод.

Женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективные способы контрацепции во время лечения и в течение 3-х месяцев после введения последней дозы препарата.

Период грудного вскармливания

Клинических исследований для оценки воздействия препарата Залтрап® на выработку грудного молока, выведения афлиберцепта с грудным молоком и его эффектов на грудных детей не проводилось.

Неизвестно, выделяется ли афлиберцепт в женское грудное молоко. Однако из-за того, что нельзя пока исключить возможность проникновения афлиберцепта в грудное молоко, а также из-за возможности развития серьёзных нежелательных реакций, вызываемых афлиберцептом у грудных детей, необходимо или отказаться от грудного вскармливания, или не применять препарат Залтрап® (в зависимости от важности применения препарата для матери).

Фертильность

Имеется риск нарушения фертильности у мужчин и женщин во время лечения афлиберцептом (исходя из данных, полученных в исследованиях, проведенных на обезьянах, у самцов и самок которых афлиберцепт вызывал нарушения фертильности, обратимые через 8-18 недель после окончания лечения).

Способ применения и дозы

Препарат Залтрап® вводится в виде 1-часовой внутривенной инфузии с последующим введением химиотерапевтической схемы FOLFIRI. Рекомендованная доза препарата Залтрап®, применяемого в сочетании с химиотерапевтической схемой FOLFIRI, составляет 4 мг/кг массы тела.

Химиотерапевтическая схема FOLFIRI: в первый день цикла одновременно в виде внутривенной инфузии через Y-образный катетер вводят иринотекан в дозе 180 мг/м² площади поверхности тела в течение 90 мин и кальция фолинат (лево- и правовращающие рацематы) в дозе 400 мг/м² площади поверхности тела в течение 2 ч, с последующим внутривенным (болюсным) введением фторурацила в дозе 400 мг/м² площади поверхности тела, с последующей непрерывной внутривенной инфузией фторурацила в дозе 2400 мг/м² площади поверхности тела в течение 46 ч.

Циклы химиотерапии повторяются каждые 2 недели.

Лечение препаратом Залтрап® должно продолжаться до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Рекомендации по коррекции режима дозирования/отсрочке лечения

Лечение препаратом Залтрап® следует прекратить:

-    при развитии тяжелых кровотечений;

-    при развитии перфорации стенок желудочно-кишечного тракта;

-    при образовании свища;

-    при развитии гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии;

-    при развитии артериальных тромбоэмболических осложнений;

-    при развитии нефротического синдрома или тромботической микроангиопатии;

-    при развитии тяжелых реакций гиперчувствительносги _vвключая бронхоспазм, одышку, ангионевротический отёк, анафилаксию);

-    при нарушении заживления ран, требующем медицинского вмешательства;

-    при развитии синдрома обратимой задней энцефалопатии, также известного под названием обратимой задней лейкоэнцефалопатии.

По крайней мере, за 4 недели до плановой операции следует временно приостановить лечение препаратом Залтрап®.

Отсрочка химиотерапии 3anTpan®/FOLFIRI

Нейтропения или тромбоцитопения

Применение химиотерапевтической схемы 3anrpan®/FOLFIRI следует отложить до тех пор, пока количество нейтрофилов в периферической крови не увеличится до > 1,5 х IO⁹Zn и/или количество тромбоцитов в периферической крови не увеличится до > 75 * 10⁹/л

Легкие или умеренно выраженные реакции гиперчувствительности (включая гиперемию кожных покровов, сыпь, крапивницу и зуд)

Следует временно приостановить лечение до прекращения реакции. В случае необходимости для купирования реакции гиперчувствительности возможно применение глюкокортикостероидов и/или антигистаминных препаратов.

В последующих циклах можно рассмотреть вопрос о проведении премедикации глюкокортикостероидами и/или антигистаминными препаратами.

Тяжелые реакции гиперчувствительности (включая бронхоспазм, одышку, ангионевротический отек и анафилаксию)

Следует прекратить применение химиотерапевтической схемы Залтрап®/FOLFIRI и проводить терапию, направленную на купирование реакции гиперчувствительности.

Отсрочка лечения препаратом Залтрап® и коррекция его дозы

Повышение артериального давления (АД)

Следует временно приостановить применение препарата Залтрап® до достижения контроля над повышением АД.

При повторном развитии выраженного повышения АД следует приостановить применение препарата до достижения контроля над повышением АД и в последующих циклах снизить дозу препарата Залтрап® до 2 мг/кг массы тела.

Протеинурия

Следует приостановить применение препарата Залтрап® при протеинурии > 2 г/сутки, возобновление лечения возможно после уменьшения протеинурии до < 2 г/сутки.

При повторном развитии протеинурии > 2 г/сутки следует приостановить применение препарата Залтрап® до уменьшения протеинурии < 2 г/сутки, и в последующих циклах уменьшить его дозу до 2 мг/кг массы тела.

Коррекция доз химиотерапевтической схемы FOLFIRI при ее применении с препаратом Залтрап®

Тяжелый стоматит и синдром ладонноподошвенной эритродизестезии

Следует снизить болюсную и инфузионную дозу фторурацила на 20 %.

Тяжелая диарея

Следует снизить дозу иринотекана на 15-20 %.

Если тяжелая диарея развивается повторно, в следующем цикле дополнительно следует снизить болюсную и инфузионную дозу фторурацила на 20 %.

Если тяжелая диарея сохраняется при снижении доз обоих препаратов, следует прекратить применение FOLFIRI.

При необходимости может проводиться лечение противодиарейными препаратами и восполнение потерь жидкости и электролитов.

Фебрильная

нейтропения

и

В последующих циклах

C ЛСД VPJ снизить дoзv

нейтропенический сепсис

иринотекана на 15-20 %.

При повторном развитии в последующих циклах следует дополнительно снизить болюсную и инфузионную дозу фторурацила на 20 %.

Может быть рассмотрен вопрос о применении гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).

Дополнительные сведения о токсичности иринотекана, фторурацила и кальция фолината см. в инструкциях по их применению.

Применение препарата у особых групп пациентов

Дети

Безопасность и эффективность у пациентов детского возраста не установлены. В исследовании безопасности и переносимости с увеличением дозы 21 пациент в возрасте от 2 до 21 года (средний возраст 12,9 лет) с солидными опухолями получал препарат Залтрап® в дозах от 2 до 3 мг/кг внутривенно каждые две недели. Фармакокинетические показатели свободного афлиберцепта были оценены у 8 из этих пациентов (в возрасте от 5 до 17 лет). Максимальной переносимой дозой в исследовании была доза 2,5 мг/кг, которая была ниже безопасной и эффективной дозы для взрослых с метастатическим колоректальным раком.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста коррекции дозы препарата Залтрап® не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Официальных исследований по применению препарата Залтрап® у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось. Исходя из клинических данных, системная экспозиция афлиберцепта у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести была подобна таковой у пациентов с нормальной функцией печени.

Клинические данные свидетельствуют в пользу того, что не требуется коррекции дозы афлиберцепта у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Отсутствуют данные в отношении применения афлиберцепта у пациентов с печеночной недостаточности тяжёлой степени.

Пациенты с почечной недостаточностью

Официальных исследований по применению препарата Залтрап® у пациентов с нарушениями функции почек не проводилось. Исходя из клинических данных, системная

экспозиция афлиберцепта у пациентов с почечной недосзаточносгью леткой и средней степени тяжести была подобна таковой у пациентов с нормальной функцией почек.

Клинические данные свидетельствуют в пользу того, что не требуется коррекции начальной дозы афлиберцепта у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Имеется очень мало данных по применению препарата у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, поэтому при применении препарата у таких пациентов следует соблюдать осторожность.

Рекомендации по приготовлению растворов и их введению

Препарат должен применяться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Нельзя вводить неразведенный концентрат. Не вводить внутривенно струйно или болюсно.

Флаконы препарата Залтрап® предназначены для одноразового использования.

Препарат Залтрап® не предназначен для введения в стекловидное тело.

Как и при применении всех парентеральных препаратов, перед введением разведенный раствор препарата Залтрап® должен быть визуально осмотрен на наличие нерастворенных частиц или изменение цвета.

Разведенные растворы препарата Залтрап® следует вводить с помощью наборов для внутривенных инфузий, изготовленных из следующих материалов:

-    поливинилхлорид (ПВХ), содержащий диэтилгексилфталат (ДЭГФ);

-    поливинилхлорид, не содержащий ДЭГФ, но содержащий триоктилтримеллитат (TOTM);

-    полипропилен;

-    полиэтилен, покрытый изнутри ПВХ;

-    полиуретан.

Наборы для внутривенных инфузий должны содержать полиэфирсульфоновые фильтры с диаметром пор 0,2 мкм. Нельзя использовать фильтры из поливинилиденфторида (ПВДФ) или нейлона.

В связи с отсутствием исследований по совместимости препарат Залтрап® нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами или растворителями, за исключением 0,9 % раствора натрия хлорида и 5 % раствора декстрозы.

Приготовление инфузионного раствора и обращение с препаратом

Рекомендации по безопасному обращению с препаратом

Инфузионный раствор препарата Залтрап® дэлжен готовиться медицинским работником в асептических условиях с соблюдением процедур безопасного обращения с препаратом. Приготовление раствора для инфузий

-    Не используйте флакон с препаратом, если в растворе концентрата присутствуют нерастворенные частицы или имеется изменение его цвета.

-    Следует использовать инфузионные ёмкости, изготовленные из ПВХ, содержащего ДЭГФ, или полиолефина (без ПВХ и ДЭГФ).

-    Только для внутривенного инфузионного введения вследствие гиперосмолярности (1000 мОсм/кг) концентрата препарата Залтрап®.

-    Препарат не предназначен для инъекций в стекловидное тело.

-    Концентрат препарата Залтрап® необходимо развести. Извлеките необходимое количество концентрата препарата Залтрап® и разведите до требуемого объёма 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций или 5 % раствором декстрозы для инъекций. Концентрация афлиберцепта в инфузионном растворе после разведения концентрата препарата Залтрап® должна находиться в диапазоне 0,6-8 мг/мл.

-    C микробиологической точки зрения разведенный раствор препарата Залтрап® должен быть использован немедленно, его физическая и химическая стабильность сохраняется до 24 ч при температуре 2-8 ^oC и до 8 ч при температуре 25 °C.

Утилизация

Флаконы препарата Залтрап® предназначены для одноразового использования. Любое количество неиспользованного препарата, оставшегося во флаконе, должно быть утилизировано согласно соответствующим российским требованиям. Не прокалывать повторно пробку флакона иглой, после того как в нее уже вводилась игла.

Побочное действие

Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями (HP) (всех степеней тяжести, с частотой > 20 %), наблюдавшимися, по крайней мере, на 2 % чаще при применении химиотерапевтической схемы Залтрап®/РОЬПК1, чем при применении химиотерапевтической схемы FOLFIRI, были следующие HP (в порядке снижения частоты возникновения): лейкопения, диарея, нейтропения, протеинурия, повышение активности ACT, стоматит, утомляемость, тромбоцитопения, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение АД, снижение массы тела, уменьшение аппетита, носовые кровотечения, абдоминальные боли, дисфония, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови и головная боль.

В исследовании, проведенном у пациентов с MKPP, у >20 % пациентов наблюдались анемия, тошнота, рвота, запор, алопеция, повышение активности щелочной фосфатазы и

гипербилирубинемия, при этом частота их возникьюьения была сопоиаьима в группах 3anTpan®/FOLFIRI и плацебо/FOLFIRI, а различия в частоте их возникновения между этими группами не превышали >2 %.

Наиболее часто встречающимися HP 3-4 степени тяжести (с частотой > 5 %), наблюдавшимися, по крайней мере, на 2 % чаще при применении химиотерапевтической схемы 3anTpan®/FOLFIRI по сравнению с химиотерапевтической схемой FOLFIRI, были следующие HP (в порядке снижения частоты возникновения): нейтропения, диарея, повышение АД, лейкопения, стоматит, утомляемость, протеинурия и астения.

В целом прекращение терапии в связи с возникновением нежелательных явлений (всех степеней тяжести) наблюдалось у 26,8 % пациентов, получавших химиотерапевтическую схему 3anTpan®/F0LFIRI по сравнению с 12,1 % пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI. Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями, которые послужили причиной для отказа от терапии у > 1% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему 3anrpan®/F0LFIRI, были астения/утомляемость, инфекции, диарея, дегидратация, повышение АД, стоматит, венозные тромбоэмболические осложнения, нейтропения и протеинурия.

Коррекция дозы препарата Залтрап® (уменьшение дозы и/или пропуски введения) проводилась у 16,7%. Отсрочки последующих циклов терапии, превышающие 7 дней, наблюдались у 59,7 % пациентов, получавших химиотерапевтическую схему 3anTpan®/FOLFIRI по сравнению с 42,6 % пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI.

Смерть от других причин, кроме смерти от прогрессирования заболевания, наблюдавшаяся в течение 30 дней после последнего цикла изучаемой химиотерапевтической схемы, была зафиксирована у 2,6 % пациентов, получавших химиотерапевтическую схему 3anTpan®/FOLFIRI, и у 1,0% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI. Причиной смерти пациентов, получавших химиотерапевтическую схему 3anTpan®/F0LFIRI, были инфекция (в том числе нейтропенический сепсис) у 4 пациентов; дегидратация у 2 пациентов; гиповолемия у 1 пациента; метаболическая энцефалопатия у 1 пациента; заболевания дыхательных путей (острая дыхательная недостаточность, аспирационная пневмония, и тромбоэмболия легочной артерии) у 3 пациентов; расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (кровотечение из язвы двенадцатиперстной кишки, воспаление желудочно-кишечного тракта, полная непроходимость кишечника) у 3 пациентов; летальный исход от неизвестных причин у 2 пациентов.

Ниже представлены HP и отклонение от нормы лабираюрных IiOKasai елей, наблюдавшиеся у пациентов, получавших химиотерапевтическую схему BanTpan^veZFOLFIRI с разделением их по системно-органным классам в соответствии с классификацией Медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA. Представленные ниже HP определялись, как любые нежелательные клинические реакции или отклонения от нормы лабораторных показателей, имеющие на > 2 % большую частоту (для HP всех степеней тяжести) в группе лечения афлиберцептом по сравнению с группой плацебо в исследовании, проведенном у пациентов с MKPP. Интенсивность HP классифицировалась в соответствии с NCI CTC (Оценочная шкала общих критериев токсичности Национального института рака США) версия 3.0.

Частота возникновения HP определялась в соответствии с классификацией ВОЗ следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (от > 1/100, но < 1/10), нечасто (от >1/1 000, но < 1/100), редко (от > 1/10 000, но < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Инфекции и инвазии

Очень часто: инфекции (всех степеней тяжести), включая инфекции мочевыводящих путей, назофарингит; инфекции верхних дыхательных путей; пневмония, инфекции в месте введения катетера; зубные инфекции.

Часто: нейтропенические инфекции/сепсис (всех степеней тяжести и > 3 степени тяжести).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: лейкопения (всех степеней тяжести и > 3 степени тяжести); нейтропения, (всех степеней тяжести и > 3 степени тяжести); тромбоцитопения (всех степеней тяжести). Часто: фебрильная нейтропения всех степеней тяжести и > 3 степени тяжести; тромбоцитопения > 3 степени тяжести.

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто: реакции гиперчувствительности (всех степеней тяжести).

Нечасто: реакции гиперчувствительности > 3 степени тяжести.

Нарушения метаболизма и питания

Очень часто: снижение аппетита (всех степеней тяжести).

Часто: дегидратация (всех степеней тяжести и > 3 степени тяжести); снижение аппетита > 3 степени тяжести.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль (всех степеней тяжести).

Часто: головная боль > 3 степени тяжести.

Нечасто: синдром обратимой задней лейкоз щефалопа1ии (CG3J1).

Нарушения со стороны сердца

Частота неизвестна (пострегистрационные данные): сердечная недостаточность, снижение фракции выброса левого желудочка.

Нарушения со стороны сосудов

Очень часто: повышение АД (всех степеней тяжести) (у 54 % пациентов, у которых наблюдалось повышение АД > 3 степени тяжести, повышение АД развивалось в течение двух первых циклов лечения); кровотечения/кровоизлияния (всех степеней тяжести), причем наиболее частым видом кровотечений были малые носовые кровотечения (1-2 степени тяжести).

Часто: артериальные тромбоэмболические осложнения (АТЭО) (такие как острые нарушения мозгового кровообращения, транзиторные ишемические атаки; стенокардия; внутрисердечный тромб; инфаркт миокарда; артериальная тромбоэмболия и ишемический колит) (всех степеней тяжести); венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) (тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии) всех степеней тяжести; кровотечения (в том числе > 3 степени тяжести, иногда с летальным исходом), включая желудочно-кишечные кровотечения, гематурию, кровотечения после медицинских процедур.

Частота неизвестна: у пациентов, получавших препарат Залтрап®, сообщалось о развитии тяжелых внутричерепных кровоизлияний и лёгочных кровотечений/кровохарканья, в том числе, и с летальным исходом.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Очень часто; одышка (всех степеней тяжести), носовое кровотечение (всех степеней тяжести), дисфония (всех степеней тяжести).

Часто: боль в области ротоглотки (всех степеней тяжести), ринорея (всех степеней тяжести).

Нечасто: одышка > 3 степени тяжести, носовое кровотечение > 3 степени тяжести, дисфония > 3 степени тяжести, боль в области ротоглотки > 3 степени тяжести.

Желудочно-кишечные нарушения

Очень часто: диарея (всех степеней тяжести и > 3 степени тяжести); стоматит (всех степеней тяжести и > 3 степени тяжести), абдоминальные боли (всех степеней тяжести), боли в верхнем отделе живота (всех степеней тяжести).

Часто: абдоминальные боли > 3 степени тяжести, боли в верхнем отделе живота > 3 степени тяжести; геморрой (всех степеней тяжести); кровотечение из прямой кишки (всех степеней тяжести); боли в прямой кишке (всех степеней тяжести); зубная боль (всех

степеней тяжести); афтозный стоматит (всех степеней тяжести), образование свищей (анального, тонкокишечно-мочепузырного, наружного тонкокишечного [тонкокишечнокожного], толстокишечно-влагалищного, межкишечного) (всех степеней тяжести).

Нечасто: образование желудочно-кишечных свищей > 3 степени тяжести, перфорации стенок ЖКТ всех степеней тяжести и > 3 степени тяжести, включая с летальным исходом; кровотечение из прямой кишки > 3 степени тяжести; афтозный стоматит > 3 степени тяжести; боли в прямой кишке > 3 степени тяжести.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (всех степеней тяжести).

Часто: гиперпигментация кожи (всех степеней тяжести), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии > 3 степени тяжести.

Нарушения со стороны мышечной скелетной и соединительной ткани

Частота неизвестна (пострегистрационньге данные): остеонекроз челюсти. У пациентов, принимающих афлиберцепт, сообщалось о случаях развития остеонекроза челюсти, особенно у тех пациентов, которые имели определенные факторы риска развития остеонекроза челюсти, такие как применение бисфосфонатов и/или инвазивные стоматологические процедуры.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень часто: протеинурия (по объединенным клиническим и лабораторным данным) (всех степеней тяжести), увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови (всех степеней тяжести).

Часто: протеинурия > 3 степени тяжести.

Нечасто: нефротический синдром. Одному пациенту с протеинурией и повышением АД из 611 пациентов, получавших лечение по химиотерапевтической схеме SanTpan^teZFOLFIRI, был поставлен диагноз тромботической микроангиопатии.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Очень часто: астенические состояния (всех степеней тяжести); чувство усталости (всех степеней тяжести и > 3 степени тяжести).

Часто; астенические состояния (> 3 степени тяжести).

Нечасто: нарушение заживления ран (расхождение краёв раны, несостоятельность анастомозов) (всех степеней тяжести и > 3 степени тяжести).

Лабораторные и инструментальные данные

Очень часто: повышение активности ACT, АЛТ (всех степеней тяжести), снижение массы тела (всех степеней тяжести).

Часто: повышение активности ACT, АЛТ > 3 степени тяжести, снижение массы тела > 3 степени тяжести.

Частота HPy особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (> 65 лет) частота возникновения диареи, головокружения, астении, уменьшения массы тела и дегидратации была более чем на 5 % выше, чем у пациентов более молодого возраста. Пациенты пожилого возраста должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития диареи и/или возможной дегидратации.

Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек легкой степени на момент начала применения препарата Залтрап® частота возникновения HP была сопоставима с таковой у пациентов без нарушения функции почек на момент начала применения препарата Залтрап®. У пациентов с нарушениями функции почек средней и тяжелой степени возникновение HP не со стороны почек в целом было сопоставимо с таковым у пациентов без почечной недостаточности, за исключением > 10 %-го превышения частоты развития дегидратации (всех степеней тяжести).

Иммуногенность

Как у всех других белковых лекарственных препаратов, у афлиберцепта существует потенциальный риск иммуногенности. В целом, по результатам всех онкологических клинических исследований ни у одного из пациентов не было обнаружено высокого титра антител к афлиберцепту.

Передозировка

Информация о безопасности приема препарата Залтрап® в дозах, превышающих 7 мг/кг один раз в 2 недели или 9 мг/кг один раз в 3 недели, отсутствует. Наиболее часто встречающиеся HP, наблюдавшиеся при этих режимах дозирования, были сходны с HP, наблюдавшимися при применении препарата в терапевтических дозах.

Отсутствует специфический антидот для препарата Залтрап®. В случаях передозировки пациентам требуется поддерживающее лечение, в частности мониторинг и лечение повышения АД и протеинурии. Пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением для выявления и контроля за любыми HP (см. раздел «Побочное действие»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Официальных исследований по лекарственному взаимодействию с препаратом Залтрап® не проводилось.

В сравнительных исследованиях концентрации свободного и связанного афлиберцепта в комбинации с другими препаратами были сходными с концентрациями афлиберцепта при монотерапии, что указывает на то, что данные комбинации (оксалиплатин, цисплатин, фторурацил, иринотекан, доцетаксел, пеметрексед, гемцитабин, и эрлотиниб) не влияют на фармакокинетику афлиберцепта.

В свою очередь, афлиберцепт не влиял на фармакокинетику иринотекана, фторурацила, оксалиплатина, цисплатина, доцетаксела, пеметрекседа, гемцитабина, и эрлотиниба.

Особые указания

Нейтропения и нейтропенические осложнения

Перед началом лечения и перед началом каждого нового цикла лечения афлиберцептом рекомендуется проводить общий анализ крови с определением лейкоцитарной формулы. При первом развитии нейтропении > 3 степени тяжести следует рассмотреть вопрос о терапевтическом применении Г-КСФ, кроме этого, у пациентов, которые имеют повышенный риск развития нейтропенических осложнений, рекомендуется введение Г-КСФ для профилактики нейтропении.

Кровотечения

Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением на предмет выявления признаков и симптомов желудочно-кишечных и других тяжелых кровотечений. Нельзя вводить афлиберцепт пациентам с тяжелыми кровотечениями.

Сердечная недостаточность и снижение фракции выброса левого желудочка У пациентов, получавших лечение препаратом Залтрап®, сообщалось о развитии сердечной недостаточности и снижении фракции выброса левого желудочка. Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением на предмет выявления признаков и симптомов сердечной недостаточности и снижения фракции выброса левого желудочка. У пациентов, у которых возникает сердечная недостаточность или снижение фракции выброса левого желудочка применение препарата Залтрап® должно быть прекращено. Перфорация ЖКТ

Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет выявления признаков и симптомов перфорации стенок ЖКТ. В случае развития перфорации стенок ЖКТ лечение афлиберцептом следует прекратить.

Свигии

При применении препарата Залтрап® могут образовываться желудочно-кишечные свищи и свищи другой локализации (не желудочно-кишечные). При развитии свищей лечение афлиберцептом следует прекратить.

Артериальная гипертензия

Во время лечения афлиберцептом рекомендуется контролировать А/ ^ каждые две недели, включая контроль АД перед введением афлиберцепта, или чаще по клиническим показаниям во время лечения афлиберцептом. В случае повышения АД во время лечения афлиберцептом необходимо применять соответствующую антигипертензивную терапию и регулярно контролировать АД. При чрезмерном повышении АД лечение афлиберцептом следует приостановить до снижения АД до целевых значений, и в последующих циклах дозу афлиберцепта следует снизить до 2 мг/кг. В случае развития гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии введение препарата афлиберцепт следует прекратить.

Сердечно-сосудистые заболевания

Следует соблюдать осторожность при введении препарата Залтрап® пациентам с клинически выраженной сердечно-сосудистой патологией, такой как ишемическая болезнь сердца и сердечная недостаточность. Данные клинических исследований по введению препарат Залтрап® пациентам с сердечной недостаточностью III и IV функционального класса по классификации NYHA отсутствуют.

Тромбоэмболические осложнения

В случае развития у пациента артериальных тромбоэмболических осложнений (таких как острые нарушения мозгового кровообращения, включая транзиторные цереброваскулярные ишемические атаки; стенокардия; внутрисердечный тромб; инфаркт миокарда; артериальная тромбоэмболия и ишемический колит) лечение афлиберцептом следует прекратить.

Аневризма и расслоение артерий

Применение ингибиторов эндотелиального фактора роста сосудов (VEGF) у пациентов с артериальной гипертензией или без нее может способствовать формированию аневризмы и/или расслоению артерии. Перед началом применения препарата Залтрап® следует тщательно рассмотреть риск развития данных осложнений у пациентов с артериальной гипертензией или аневризмой в анамнезе.

Протеинурия

Перед каждым введением афлиберцепта следует определять величину протеинурии с помощью индикаторной тест-полоски или путем определения соотношения белок/креатинин в моче для выявления развития или увеличения протеинурии. Пациентам с соотношением белок/креатинин в моче > 1 следует провести определение количества белка в суточной моче.

При развитии нефротического синдрома или тромботической микроангиопатии лечение афлиберцептом следует прекратить.

Реакции гиперчувствительности

В случае развития тяжелой реакции гиперчувствительности (включая бронхоспазм, одышку, ангионевротический отек и анафилаксию) следует прекратить лечение и начать соответствующую терапию, направленную на купирование этих реакций.

В случае развития умеренно выраженной реакции гиперчувствительности на афлиберцепт (включая гиперемию кожных покровов, сыпь, крапивницу, зуд) следует временно приостановить лечение до разрешения реакции. В случае клинической необходимости для купирования этих реакций можно применять глюкокортикостероиды и/или антигистаминные препараты. В последующих циклах можно рассмотреть вопрос о проведении премедикации глюкокортикостероидами и/или антигистаминными препаратами. При возобновлении лечения пациентов, имевших ранее реакции гиперчувствительности, следует соблюдать осторожность, так как у некоторых пациентов наблюдалось повторное развитие реакций гиперчувствительности, несмотря на их профилактику, включающую применение глюкокортикостероидов.

Хирургические вмешательства

Применение афлиберцепта должно быть приостановлено не менее чем за 4 недели до планового хирургического вмешательства.

Не рекомендуется начинать лечение афлиберцептом ранее чем через 4 недели после крупных хирургических вмешательств и до тех пор, пока не заживет полностью операционная рана. При небольших хирургических вмешательствах, таких как установка центрального венозного катетера, биопсия, экстракция зубов, лечение афлиберцептом может быть начато/возобновлено после полного заживления операционной раны. У пациентов с нарушением заживления раны, потребовавшим медицинского вмешательства, применение афлиберцепта следует прервать.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ)

В исследовании III фазы, проведенном у пациентов с MKPP, не наблюдалось развития СОЗЛ. Однако в других исследованиях у пациентов, получавших лечение афлиберцептом в монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими схемами, наблюдались случаи развития СОЗЛ.

СОЗЛ может проявляться изменением психического состояния, эпилептическими припадками, тошнотой, рвотой, головными болями и зрительными расстройствами. Диагноз СОЗЛ подтверждается исследованием головного мозга с помощью магнитно-резонансной томографии (MPT).

У пациентов с СОЗЛ применение афлиберцепта следует прекратить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (> 65 лет) имеется повышенный риск развития диареи, головокружения, астении, снижения массы тела и дегидратации. C целью минимизации риска такие пациенты нуждаются в тщательном медицинском наблюдении для раннего выявления и лечения признаков и симптомов диареи и дегидратации.

Общее состояние и сопутствующие заболевания

Пациенты, имеющие индекс общего состояния пациента > 2 баллов (по пятибалльной [0-4 балла] оценочной шкале ECOG [Восточной объединенной группы онкологов]) или имеющие значимые сопутствующие заболевания, могут иметь более высокий риск неблагоприятного клинического исхода и нуждаются в тщательном медицинском наблюдении для раннего выявления клинического ухудшения.

Диарея и дегидратация

При применении химиотерапевтической схемы 3anTpan®/FOLFIRI наблюдался более высокий риск развития тяжелой диареи (см. раздел «Побочное действие»).

При необходимости возможна коррекция доз препаратов, входящих в химиотерапевтическую схему FOLFIRI (см. раздел «Способ применения и дозы»), а также применение противодиарейных препаратов и восстановление потерь жидкости и электролитов.

Иммуногенност ь

Принимая во внимание сходство результатов исследования титра антител к афлиберцепту у пациентов, получавших плацебо, и пациентов, получавших препарат Залтрап®, можно предположить, что частота иммуногенности препарата, определяемая с помощью этих исследований, может быть завышенной.

Данные по иммуногенности сильно зависят от чувствительности и специфичности реакций. Помимо этого, на наблюдаемую частоту положительных реакций в этих исследованиях, могут оказывать влияние многие факторы, таких как обработка проб, время забора проб, одновременно применяемые лекарственные препараты и сопутствующие заболевания. По этим причинам сравнение частоты обнаружения антител к препарату Залтрап® с частотой обнаружения антител к другим препаратам может быть некорректным.

Предупреждающая информация

Препарат Залтрап® является гиперосмотическим раствором, состав которого несовместим с введением во внутриглазное пространство. Препарат Залтрап® нельзя вводить в стекловидное тело.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Не проводилось исследований по влиянию препарата Залграп¹^ на способность управлять автомобилем или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности. Если у пациентов появляются симптомы, влияющие на их зрение и способность к концентрации, а также замедляющие психомоторные реакции, пациентам следует рекомендовать не управлять транспортными средствами и не заниматься другими потенциально опасными видами деятельности.

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 25 мг/мл.

По 4 мл препарата во флакон из бесцветного стекла (тип I), укупоренный пробкой из бромбутиловой резины с алюминиевым обжимным колпачком со срывным кольцом и запечатывающим диском. По 1 или 3 флакона вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

По 8 мл препарата во флакон из бесцветного стекла (тип I), укупоренный пробкой из бромбутиловой резины с алюминиевым обжимным колпачком со срывным кольцом и запечатывающим диском. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре от 2 ^oC до 8 °C.

Хранить в недоступном для детей месте./

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

Санофи Винтроп Индустрия, Франция.

Производитель

Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ, Германия.

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Germany.

Brueningstrasse 50, 65926 Frankfurt am Main, Germany.

Организация, принимающая претензии потребителей

Претензии потребителей направлять по адресу:

Российская Федерация

АО «Санофи Россия»

адрес: 125375, г. Москва, ул. Тверская, д. 22

тел.: (495)721-14-00