Тагриссо

Торговое наименование: I arpncco

Международное непатентованное или группировочное наименование: осимертиниб Лекарственная форма: таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Состав

Одна таблетка, покрытая плёночной оболочкой, 40 мг содержит:

Действующее вещество осимертиниба мезилат* 47,7 мг. что соответствует осимертинибу 40 мг.

Вспомогательные вещества: маннитол 147 мг, целлюлоза микрокристаллическая 37,5 мг, гипролоза с низкой степенью замещения 12.5 мг, натрия стеарилфумарат 5.0 мг; оболочка таблетки** “*; поливиниловый спирт 5.00 мг. титана диоксид 2,98 мг. макрогол 3350 2,53 мг. тальк 1.85 мг, краситель железа оксид желтый (Е 172) 0,113 мг, краситель железа оксид красный (Е 172) 0.028 мг, краситель железа оксид черный (Е 172) 0,008 мг.

Одна таблетка, покрытая плёночной оболочкой, 80 мг содержит:

Действующее вещество осимертиниба мезилат* 95,4 мг, что соответствует осимертинибу 80 мг.

Вспомогательные вещества: маннитол 295 мг. целлюлоза микрокристаллическая 75,0 мг, гипролоза с низкой степенью замещения 25,0 мг, натрия стеарилфумарат 10,0 мг; оболочка таблетки** “'. поливиниловый спирт 8,00 мг, титана диоксид 4,76 мг. макрогол 3350 4.04 мг, тальк 2,96 мг. краситель железа оксид желтый (Е 172) 0,180 мг, краситель железа оксид красный (Е 172) 0,044 мг. краситель железа оксид черный (E 172) 0,012 мг. * 1,192 мг осимертиниба мезилата соответствует 1 мг осимертиниба.

Компоненты могут добавляться в виде готовой смеси для формирования оболочки (Опадрай Il бежевый).

Для таблеток 40 мг целевое количество соответствует приблизительно 5% (м/м) от массы ядра таблетки. Для таблеток 80 мг целевое количество соответствует приблизительно 4% (м/м) о i массы ядра таблетки.

Описание

Таблетки, покрытые плёночной обол

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой светло-коричневого AZ

цвета, с гравировкой 40 на одной стороне.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 80 мг:

Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой светло-коричневого цвета, с гравировкой «AZ 80» на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевые средства; ингибиторы протеинкиназ; ингибиторы тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).

Код ATX: L01EB04.

Фармакологические свойс i ва

Фармакодинамика

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Механизм действия

Оси.мертиниб является ингибитором тирозинкиназы. Это необратимый ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), эффективный при наличии сенсибилизиру ющих мутаций гена EGFR и мутации Т790М, связанной с развитием резистентное) и к ингибиторам тирозинкиназы.

Фармакодинамические эффекты

В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что осимертиниб обладает высокой активностью и ингибирующим действием в отношении EGFR во всех клинически значимых клеточных линиях немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). несущих сенсибилизирующие му гации EGFR и мутацию резистентности Т790М (кажущиеся полумаксимальные ингибирующие концентрации (ICso) 6-54 нмоль по отношению к фосфорилированному EGFR). Это приводит к подавлению клеточного роста, при этом значительно меньшая активность наблюдается в отношении клеточных линий, имеющих дикий тип EGFR (кажущиеся ICso 480 нмоль - 1,9 мкмоль по отношению к фосфорилированному EGl R). In vivo пероральный прием осимертиниба сопровождается уменьшением размера опухоли как в ксенографтах НМРЛ с активирующими мутациями EGFR и мутацией Т790М. лак и в моделях опухолей легкого у трансгенных мышей.

Фармакокинетика

Параметры фармакокинетики осимертиниба определялись у здоровых добровольцев и пациентов с НМРЛ. По результатам анализа популяционной фармакокинетики кажущийся плазменный клиренс осимертиниба составляет 14.3 л/час. кажущийся объем распределения 918 л и период полувыведения примерно 44 часа. Фармакокинетика у пациентов, получавших осимертиниб в комбинации с химиотерапией пеметрекседом и препаратами платины, сходна с фармакокинетикой у пациентов, получавших осимертиниб в качестве монотерапии. Значения AUC (площадь под кривой зависимости концентрации от времени) и максимальная концентрация (Сmax) увеличивались пропорционально принятой дозе в диапазоне доз от 20 до 240 мг. Прием осимертиниба один раз в сутки каждый день приводи! к приблизительно трех кратному накоплению с достижением равновесного состояния к 15 дню приема. В равновесном состоянии плазменные концентрации обычно поддерживались в 1.6-кратном диапазоне в течение 24-часового

междозового интервала.

Абсорбция

После приема внутрь медиана времени достижения максимальной концентрации осимертиниба в плазме (min-max) t_max составляет 6 (3-24) часов, а у некоторых больных максимальные концентрации достигались в течение первых 24 часов. Абсолютная биодоступность препара i а I агриссо составляет 70% (90% доверительный интервал (ДИ) 67-73). Согласно данным клинического фармакокинетического исследования у пациентов, получавших препарат в дозе 80 мг. прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность осимертиниба (AUC повышается на 6% (90% ДИ -5-19), a C_max понижается на 7% (90% ДИ -19-6)). У здоровых добровольцев повышение pH желудочного сока за счез приема омепразола в течение 5 дней не влияло на экспозицию осимертиниба. принятою в форме таблетки 80 мг (AUC и C_max увеличились на 7% и 2%, соответственно), а 90% ДИ для соотношения экспозиций укладывался в границы 80-125%. Распределение

По данным популяционного анализа, средний объем распределения в равновесном состоянии (V_ssZF) осимертиниба составляет 918 л. что свидетельствует о значительном распределении в тканях. Связь осимертиниба с белками плазмы по данным исследований in vitro составляет 94,7%. Было показано, что осимертиниб также может образовывать ковалентную связь с белками плазмы крысы и человека, сывороточным альбумином человека и гепатоцитами крысы и человека.

Метаболизм

Исследования in vitro показали, что осимертиниб метаболизируется, преимущественно, 3

доклинических моделях и при пероральном приеме осимертиниба у человека в плазме были обнаружены два фармакологически активных метаболита: AZ7550 и AZ5104; AZ7550 продемонстрировал сходный с препаратом Tarpncco фармакологический профиль, в то время как AZ5104 обладал большей активностью по отношению как к мутированному, так и к дикому типу EGFR.

Оба метаболита медленно появляются в плазме крови пациентов после приема препарата Tarpncco. и медиана (min-max) tmax составляет 24 (4-72) и 24 (6-72) часа, соответственно. В плазме крови неизмененный осимертиниб составляет 0.8%, а два его метаболита 0.08% и 0,07% общей радиоактивности, при этом основная доля радиоактивности ковалентно связана с белками плазмы крови. Среднее геометрическое экспозиции AZ5104 и AZ7550 на основе AUC составило примерно 10% от экспозиции осимертиниба в равновесном состоянии для каждого метаболита.

Основным путем метаболизма осимертиниба является окисление и деалкилирование. В образцах мочи и кала человека было обнаружено не менее 12 соединений, при этом на долю 5 соединений приходится более 1% принятой дозы, из которых неизмененный осимертиниб, AZ5104 и AZ7550 составляют приблизительно 1.9%, 6.6% и 2.7% дозы, соответственно, в то время как аддукт цистеинила (М21) и неизвестный метаболит (М25) составляют 1,5% и 1,9% дозы, соответственно.

По результатам исследований in vitro осимертиниб в клинически значимых концентрациях является конкурентным ингибитором изофермента CYP3A4/5, но не CYPlА2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 20 9, 2D6 и 2Е1. Согласно данным исследований in vitro, осимертиниб в клинически значимых концентрациях не подавляет UGTlAl и UGT2B7 в печени. Возможно подавление активности UGTlAl в кишечнике, однако клиническое значение этого процесса неизвестно.

Выведение

После однократного приема препарата внутрь в дозе 20 мг, 67,8% дозы выводилось через кишечник (1,2% в виде неизмененного вещества), а 14,2% принятой дозы (0.8% в виде неизмененного вещества) определялось в моче после сбора образцов мочи в течение 84 дней. Примерно 2% осимертиниба выводится в неизмененном виде -0,8% почками и 1,2% - через кишечник.

Взаимодействия с транспортыми белками

Исследования in vitro показали, что осимертиниб не является субстратом ОАТР1В1 и OATP1ВЗ. In vitro, осимертиниб в клинически значимых концентрациях не ингибирует гликопротеин P (P-gp), OATI, ОАТЗ, О ATPI Bl, OATPIВЗ, MATEl, ОСТ2 и МАТЕ2К.

Влияние осимертиниба ни I’-gp и белок рези

По результатам исследований in vitro осимертиниб является субстратом P-gp и BCRP, но, маловероятно, что осимертиниб в клинически значимых дозах вступает в клинически значимое лекарственное взаимодействие с активными веществами. По данным исследований in vitro, осимертиниб является ингибитором BCRP (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

В анализах популяционной фармакокинетики (п=1367) не выявлено клинически значимых связей между рассчитанной равновесной экспозицией (AUCss) и возрастом пациентов (диапазон: 25-91 год), иолом (65% женщины), этническим происхождением (включая пациентов европейской, азиатской популяции, в том числе, японцев, китайцев и пациентов, не относящихся к указанным группам), линией терапии и курением (п=34 активные курильщики. п=419 бывшие курильщики). Анализ популяционной фармакокинетики показал, что масса тела являлась существенным ковариатом; изменение AUC_ss осимертиниба ожидается в пределах 20% в диапазоне массы тела от 88 кг до 43 кг, соответственно (от 95% до 5% квантилей), по сравнению с AUC_ss при медиане массы тела 61 кг. Принимая во внимание предельные значения массы тела от < 43 кг до > 89 кг, доля метаболита AZ5104 варьировала от 11.8% до 9,6%, а метаболита AZ7550 от 12,8% до 8,1%, соответственно. Анализ популяционной фармакокинетики показал, что концентрация альбумина и сыворотке крови являлась существенным ковариатом; изменение AUC_ss осимертиниба ожидается в пределах 30% в диапазоне концентрации альбумина от 29 до 46 i л, соответственно (от 95% до 5% квантилей), по сравнению с AUC_ss при медиане исходной концентрации альбумина 39 г/л. Эти изменения экспозиции в зависимости от массы тела и исходной концентрации альбумина в сыворотке крови не считаются клинически значимыми.

Пациенты с нарушением функции печени

Осимертиниб элиминируется, в основном, печенью. В клиническом исследовании у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по Чайлд-Пью, п=7) и средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью, п=5) не было отмечено увеличения экспозиции после однократного приема препарата Тагриссо в дозе 80 мг по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (п=10). По результатам анализа данных популяционной фармакокинетики отсутствует связь между маркерами функции печени (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (ACT), билирубин) и экспозицией осимертиниба. Такой показатель функции печени как сывороточный 5

альбумин влияет на фармакокинетически

исследования не включались пациенты, у которых активность ACT или АЛТ превышала верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 2,5 раза, а также пациенты, у которых активность ACT или AJIT превышала ВГН за счет опухолевого поражения печени более чем в 5 раз. а также пациенты, у которых концентрация общего билирубина превышала ВГН более чем в 1,5 раза. Ilo результатам фармакокинетического анализа экспозиция осимертиниба у 134 пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (концентрация общего билирубина не превышает ВГН. активность ACT превышает ВГН. или концентрация общего билирубина превышает ВГН, но менее 1.5 ВГН при любом значении активности ACI). 8 пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (концентрация общего билирубина составляет от 1,5 до 3 ВГН при любом значении активности ACT) и 1216 пациентов с нормальной функцией печени (концентрация общего билирубина и значение активности ACT не превышают ВГН) была схожей. Данные о применении препарата у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени отсутствую! (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациенты с нарушением функции почек

В клинических исследованиях у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина (KK). рассчитанный по формуле Коккрофта-Гоулта, от 15 до менее 30 мл/мин: п=7) после однократного приема препарата Тагриссо в дозе 80 мг было отмечено увеличение AUC и Стах в 1,85 и 1,19 раза, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (KK не менее 90 мл/мин; п=8). Кроме того, по данным популяционного фармакокинетического анализа, включавшего 593 пациента с нарушением функции ночек легкой степени тяжести (KK от 60 мл/мин до менее 90 мл/мин), 254 пациента с нарушением функции почек средней степени тяжести (KK от 30 мл/мин до менее 60 мл/мин). 5 пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (KK от 15 мл/мин до менее 30 мл/мин) и 502 пациента с нормальной функцией почек (KK не менее 90 мл/мин), во всех подгруппах экспозиция осимертиниба была сходной. Пациенты с KK не более 10 мл/мин в клинические исследования не включались.

Пациенты с метастазами в головной .мозг

В исследовании с использованием позитронно-эмиссионной томшрафии (ПЭТ) после внутривенного введения микродоз осимертиниба пациентам с HMPJl с мутацией гена EGFR (п=4) и метастазами в головной мозг проникновение осимертиниба в головной мозг и распределение осимертиниба достигли медианы I_max, равной 22 мин. а среднее значение C_max в головном мозге соответствовало 1,5% введенной дозы. Эти данные были

аналогичны результатам, полученным в исследовании с участием здоровых добровольцев 6

осимертиниба).

Показания к применению

Препарат Тагриссо показан к применению в качестве монотерапии для:

• •    адъювантной терапин немелкоклеточного рака легкого у взрослых пациентов после полной резекции опухоли в случае наличия в опухолевых клетках мутации в гене рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) (делеции в экзоне 19 или замены L858R в экзоне 21).

• •    первой линии IepaiiHH местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого в случае наличия в опухолевых клетках мутации в гене EGFR (делении в экзоне 19 или замены L858R в экзоне 21) у взрослых пациентов.

• •    лечения местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого с мутацией Г790М в гене EGFR у взрослых пациентов.

Препарат Тагриссо показан к применению в комбинации с химиотерапией пеметрекседом и препаратами платины .ня:

• •    первой линии герапии местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого в случае наличия в опухолевых клетках мутации в гене EGFR (делении в экзоне 19 или замены L858R в экзоне 21) у взрослых пациентов.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к осимертинибу или любому из компонентов препарата.

Беременность и период г рудного вскармливания.

Терминальная стадия хронической почечной недостаточности, включая пациентов на гемодиализе.

Нарушение функции печени тяжелой степени тяжести.

Детский возраст до 18 ле: (данные отсутствуют).

Прием препаратов зверобоя продырявленного на фоне терапии препаратом Тагриссо противопоказан.

Совместное применение мощных индукторов CYP3A (например, фенитоин, рифампицин и карбамазепин).

совместное применение с умеренными индукторами CYP3A4 (например, бозентан. эфавиренз. этравирин, модафинил).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Контрацепция у мужчин и женщин

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны избегать наступления беременности во время терапии препаратом Тагриссо. Пациентам следует рекомендовать использовать эффективную контрацепцию и после завершения лечения данным препаратом: в течение, как минимум 6 недель после окончания терапии для женщин и 4 месяцев для мужчин.

Период беременности

Отсутствуют данные о применении осимертиниба у беременных женщин. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности (эмбриолетальность, задержка развития плода, смерть новорожденных). Учитывая механизм действия и доклинические данные, применение осимертиниба в период беременности может причинить вред плоду. I Ie следует применять препарат Тагриссо во время беременности и у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующих средства контрацепции.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли осимертиниб или его метаболиты в грудное молоко. Недостаточно сведений об экскреции осимертиниба или его метаболитов в молоко животных. Однако осимертиниб и его метаболиты обнаруживались у детенышей, получавших грудное вскармливание, и было отмечено отрицательное влияние на их рост и выживание. Нельзя исключать риск для детей, получающих грудное вскармливание. Необходимо прекратить грудное вскармливание во время терапии препаратом Тагриссо. Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии препарата Тагриссо на фертильность человека. Согласно результатам исследований, проведенных на животных, осимертиниб влияет на мужские и женские репродуктивные органы и может снижать фертильность.

Способ применения и дозы

Терапию препаратом Тагриссо следует начинать под контролем врача, имеющего опыт лечения противоопухолевыми лекарственными препаратами.

До назначения препарат Тагриссо следует подтвердить статус мутации в гене EGFR с

помощью валидированною госта:

• •    деления в экзоне 19 или замена L858R в экзоне 21 (в образцах ткани опухоли в случае адъювантной терапии и в образцах ткани опухоли или свободно циркулирующей дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК) опухоли, выделенной из плазмы крови, в случае терапии первой линии);

• •    мутация Т790М (в образцах ткани опухоли или свободно циркулирующей ДНК опухоли, выделенной из плазмы крови, в случае прогрессирования заболевания во время или после терапии ингибитором тирозинкиназы EGFR).

Дозы

Препарат следует принимать ежедневно в одно и то же время вне зависимости от приема пищи.

Монотерапия

Рекомендуемая доза осимертиниба- 80 мг один раз в сутки.

Комбинированная терапия

Рекомендуемая доза осимертиниба - 80 мг один раз в сутки при применении в комбинации с химиотерапией пеметрекседом и препаратами платины.

Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению пеметрекседа, цисплатина или карбоплатина для получения информации о дозировании соответствующего лекарственного препарата.

Продолжительность терапии

Монотерапия

В случае адъювантной терапии рекомендуемая продолжительность лечения составляет 3 года. Терапия длительностью более 3 лет не была изучена. При наступлении рецидива заболевания или развитии неприемлемой токсичности прием препарата следует прекратить.

В случае местно-распространенного или метастатического рака легкого лечение препаратом Тагриссо продолжают до наступления прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Комбинированная терапия

В случае местно-распространенного или метастатического рака легкого, по поводу которого проводится лечение препаратом Тагриссо в комбинации с химиотерапией пеметрекседом и препаратами платины, лечение препаратом Тагриссо продолжают до наступления прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 20.03.2024 № 5471 (Входящий М3 №42 62541)

В случае пропуска приема препарата пропущенную дозу следует принять в том случае, если до времени приема следующей дозы осталось не менее 12 часов.

Коррекция дозы препарага

В зависимости от индивидуальной переносимости препарата и нежелательных реакций, может потребоваться приостановка терапии и/или снижение дозы препарата. Рекомендуемая сниженная доза препарата составляет 40 мг один раз в сутки.

В Таблице I приведены рекомендации по коррекции дозы препарата в случае нежелательных реакций.

критериям нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCl) версии 5.0.

• ² Также см. раздел «Особые указания».

Ком бин ированная терап i ,я

При применении препарата Тагриссо в комбинации с химиотерапией пеметрекседом и препаратами платины коррекцию дозы любого из препаратов, применяемых в комбинации, следует проводить соответствующим образом. Рекомендации по коррекции дозы препарата Тагриссо приведены в Таблице 1. Для приостановки терапии, снижения дозы или отмены пеметрекседа, цисплатина или карбоплатина следует руководствоваться

инструкциями по медицинскому применению пеметрекседа, цисплатина или

карбоплатина, соответственно.

Особые группы пациентов

Не требуется корректировать дозу препарата в зависимости от возраста, массы тела. пола, этнической принадлежности и статуса курения (см. раздел «Фармакокинетика»), Пациенты с нарушением функции печени

По результатам клинических исследований, пациентам с нарушением функции печени легкой (класс А по Чайлд-Пью) и средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. Аналогично, по данным популяционного фармакокинетического анализа, пациентам с нарушением функции печени легкой степени тяжести (концентрация общего билирубина не превышает ВГН, активность ACT

И

DT U                  Я А _ входящий М3 62541)

превышает BI Н. или концентрация общего билирубина превышает ВГН. но менее 1.5—

ВГН при любом значении активности ACT) или средней степени тяжести (концентрация общего билирубина составляет от 1,5 до 3 ВГН при любом значении активности ACT) коррекция дозы не рекомендуется. Эффективность и безопасность осимертиниба у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не изучалась, поэтому применение препарата Гагриссо у таких пациентов противопоказано (см. раздел «Фармакокинетика»),

Пациенты с нарушением функции почек

На основании результатов клинических исследований и по данным популяционного фармакокинетического анализа, пациентам с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени тяжести коррекция дозы не требуется. Безопасность и эффективность осимертиниба не были установлены у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (KK менее 15 мл/мин) или получающих диализ, поэтому применение препарата Тагриссо \ таких пациентов противопоказано. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Тагриссо у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети

Безопасность и эффективность препарата Тагриссо у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Внутрь.

Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой. Не следует делить, дробить или разжевывать таблетки.

Если пациенту сложно проглатывать таблетку, ее можно диспергировать в 50 мл негазированной воды. Hc следует использовать другие жидкости. Таблетку необходимо опустить в воду, не измельчая, помешивать до полного разрушения и тут же выпить полученную суспензию. Остатки смешать с дополнительными 100 мл воды и выпить полученную суспензию.

Суспензию препарата 'I ai pncco также можно вводить через назогастральный зонд. В этом случае суспензию готовят аналогичным способом, но таблетку диспергируют в 15 мл воды, а остатки препарата смешивают еще с 15 мл воды. Полученные 30 мл суспензии препарата необходимо ввести согласно инструкции производителя назогастрального зонда и промыть зонд соответствующим объемом воды. Диспергированный препарат и

Побочное действие

Обзор профиля безопасности

Исследования у пациентов с HMPJI с .мутацией в гене EGFR

Сведения о безопасности препарата Тагриссо в монотерапии основаны на объединенных данных 1813 пациентов с HMPJI с мутацией в гене EGFR. Все эти пациенты принимали препарат в дозе 80 мг в сутки в четырех рандомизированных исследованиях Ill фазы (адъювантная терапия в исследовании ADAURA, первая линия терапии в исследовании FLAURA. FLAURA 2 (группа монотерапии), вторая линия терапии в исследовании AURA 3), двух исследованиях 11 фазы, проводимых в одной группе (вторая или последующие линии терапии в исследованиях AURAex и AURA 2) и в одном исследовании 1 фазы (первая или последующие линии терапии в исследовании AURA 1).

Большинство нежелательных реакций были 1 или 2 степени тяжести. Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями были диарея (47%), сыпь (46%), паронихия (34%). сухость кожи (32%) и стоматит (24%). Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести составили 9,2% и 0.2%, соответственно. У 3,6% пациентов, получавших препарат Тагриссо в дозе 80 мг в сутки, потребовалось снижение дозы из-за развития нежелательных лекарственных реакций. У 4,7% пациентов терапия была прекращена из-за развития нежелательных реакций.

Сведения о безопасности препарата Тагриссо. применяемого в комбинации с химиотерапией пеметрекседом и препаратами платины, основаны на данных 276 пациентов с HMPJl с му тацией в гене EGFR. и соответствуют данным по безопасности препарата Тагриссо, применяемого в качестве монотерапии, а также установленным профилям безопасности пеметрекседа и препаратов платины.

В клинические исследования не включались пациенты с наличием в анамнезе интерстициальной болезни легких; интерстициальной болезни легких, вызванной применением лекарственных средств; лучевого пневмонита, требовавшего применения глюкокортикостероидов: а также с признаками клинически активной интерстициальной болезни легких. Пациен гы с клинически значимыми нарушениями сердечного ритма и проводимости, выявленными при регистрации ЭКГ (например, значение интервала QTc более 470 мсек) не включались в клинические исследования. На этапе отбора в исследование и затем каждые 12 недель во время участия в исследовании у пациентов оценивали фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ).

Список нежелательных реакций в виде

Нежелательные реакции были распределены по категориям частоты в Таблице 2, где было

возможно, на основании частоты зарегистрированных сопоставимых нежелательных явлений по объединенным данным 1813 пациентов с HMPJl с мутацией в гене EGFR, которые получали препарат Тагриссо в качестве монотерапии в дозе 80 мг в сутки в исследованиях ADAURA. FLAURA, FLAURA 2, AURA 3, AURAex, AURA 2 и AURA 1.

Нежелательные лекарственные реакции сгруппированы по классам систем и органов в соответствии с Медицинским словарем нормативно-правовой деятельности (MedDRA) и внутри каждого класса распределены по частоте встречаемости, при этом первыми указаны наиболее частые реакции. Внутри каждой группы частоты встречаемости нежелательные лекарственные реакции представлены в порядке убывания серьезности. Кроме того, соответствх ющие категории частоты каждой нежелательной лекарственной реакции определяются следующим образом: очень часто (>1/10); часто (от >1/100 до <1/10); нечасто (от >1/1000 до <1/100); редко (от >1/10000 до <1/1000); очень редко (< 1 /10000); неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

• ¹    Объединенные данные из исследований ADAURA, FLAURA, FLAURA 2 (группа монотерапии) и AURA (AURA 3, AURAex₁ AURA 2 и AURA I); приведены сведения о явлениях, возникших у пациентов, получивших, как минимум, одну дозу препарата Тагриссо в качестве рандомизированной терапии.

• ²    Общие терминологические критерии нежелательных явлений Национального института рака, версия 5.0.

• ³    Включает: эрозия роговицы, эпителиальный дефект роговицы, кератит, точечный кератит.

• ⁴    Включает: интерстициальная болезнь легких, пневмонит, организующаяся пневмония.

• ⁵    Зарегистрировано 7 явлений 5 степени тяжести по CTCAE (летальные).

• ⁶    Включает: изъязвление ротовой полости, стоматит.

Включает: акне, дерматит, акнеформный дерматит, лекарственная сыпь, эритема, фолликулит, пустула, сыпь, эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, макулезная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь, пустулезная сыпь, везикулярная сыпь, эрозия кожи.

• ⁵    Включает: заболевание ногтевого ложа, инфекция ногтевого ложа, воспаление ногтевого ложа, обесцвечивание ногтей, заболевание ногтей, дистрофия ногтей, инфекция ногтей, пигментация ногтей, бугристость ногтей, токсическое поражение ногтей, онихалгия, онихоклазия, онихолизис. онихомадезис. онихомаляция, паронихия.

• ⁹    Включает: сухость кожи, экзема, трещины на коже, ксеродерма. ксероз.

• ¹⁰    Включает: зуд век, зуд.

• ¹¹    Мультиформная эритема была отмечена у 6 из 1813 пациентов в исследованиях ADAURA, FLAURA. Fl.AURA 2 (группа монотерапии), AURA. Также были получены постмаркетинговые сообщения о случаях мультиформной эритемы, в том числе, 7 сообщений в исследовании постмаркетингового наблюдения (N=3578).

• ¹²    Расчетная частота. Верхний предел 95% ДИ для расчетного значения составляет 3/1813 (0,17%). Сообщений из клинических исследований получено не было.

• ¹³    Один случай был отмечен в постмаркетинговом исследовании; частота была оценена по данным исследований ADAURA, FLAURA, FLAURA 2 (группа монотерапии), 16

СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ ст 2 0.03 2024 № 5471

я (N^SSQl/B*⁰^¹¹^ MB N-4262541)_______

• ¹⁴    Частота удлинения интервала QTcF > 500 мсек.

• ¹⁵    Отражает частоту лабораторных отклонений, а не частоту отмеченных нежелательных явлений.

  Таблица 3. Нежелательные лекарственные реакции, отмеченные в исследовании ADAURAi

  Классы систем и органов в соответствии с MedDRA Tarpiicco (N=337) Плацебо (N=343) Степень тяжести по NCI2 Любая степень (%) Степень 3 и выше (%)3 Любая степень (%) Степень 3 и выше (%)3 Нежелательные лекарственные реакции в соответствии с предпочтительными терминами MedDRA Нарушения со стороны органа зрении 4 Кератит 0,6 0 0,3 0 Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Носовое кровотечение 5.6 0 0,9 0 Интерстициальная 5 болезнь легких 3,0 0 0 0 Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Диарея 46,3 2.4 19,8 0,3 6 Стоматит 28,2 1,8 6,4 0 Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки 7 Сыпь 39,2 0,3 19,0 0 8 Паронихия 36.5 0,9 3,8 0 9 Сухость кожи 29.4 0,3 7,3 0 10 Зуд 19.3 0 8,7 0 Алопеция 5.6 0 2,0 0

¹ Приведены сведения о явлениях, возникших у пациентов, получивших хотя бы одну дозу в качестве рандомизированной терапии.

(Входящий М3№4262541)

нежелательных—явлении—Национального—

института рака, версия 4.0.

• ³    Все реакции были 3 степени тяжести. Летальных исходов не отмечено.

• ⁴    Включает: кератит, точечный кератит, эрозия роговицы, эпителиальный дефект роговицы.

• ⁵    Включает: интерстициальная болезнь легких, пневмонит.

• ⁶    Включает: стоматит, изъязвление полости рта.

• ⁷    Включает: акне, дерматит, акнеформный дерматит, лекарственная сыпь, эритема, фолликулит, пустула. сыпь, эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь, пустулезная сыпь, везикулярная сыпь и эрозия кожи.

• ⁸    Включает: заболевание ногтевого ложа, инфекция ногтевого ложа, воспаление ногтевого ложа, обесцвечивание ногтей, заболевание ногтей, дистрофия ногтей, инфекция ногтей, пигментация ногтей, бугристость ногтей, токсическое поражение ногтей, онихалгия. онихоклазия, онихолизис, онихомадезис, онихомаляция и

паронихия.

• ⁴    Включает: сухость кожи, экзема, трещины на коже, ксеродерма, ксероз.

¹⁽¹ Включает: зуд век. зуд. генерализованный зуд.

• ¹¹    Частота удлинения интервала QTcF > 500 мсек.

• ¹²    Отражает частоту лабораторных отклонений, а не частоту отмеченных нежелательных

явлений.