Пури-Нетол

Торговое наименование: Пури-Нетол

Международное непатентованное или группировочное наименование:

меркаптопурин

Лекарственная форма: таблетки

Состав

1 таблетка содержит:

Действующее вещество: меркаптопурин 50,0 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 59,0 мг, крахмал кукурузный 10,3 мг, крахмал кукурузный модифицированный 4,0 мг, магния стеарат 0,75 мг, стеариновая кислота 0,15 мг.

Описание

Круглые, двояковыпуклые таблетки светло-желтого цвета, с риской на одной стороне, гравировкой «GX» над риской и «ЕХ2» под риской.

Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевые средства; антиметаболиты; аналоги пурина.

Код ATX: L01BB02

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Пури-Нетол оказывает противоопухолевое и иммунодепрессивное действие. Меркаптопурин является сульфгидрильным аналогом пуриновых оснований гипоксантина и аденина и действует как цитотоксический антиметаболит. Меркаптопурин подвергается внутриклеточной трансформации до тигуаниновых нуклеотидов, которые, вместе с другими метаболитами меркаптопурина, ингибируют синтез пуринов и конверсию между пуриновыми нуклеотидами в клетках организма. Кроме того, тигуаниновые нуклеотиды встраиваются в нуклеиновые кислоты, способствуя таким образом цитотоксическому эффекту меркаптопурина.

Меркаптопурин является неактивным пролекарством. Цитотоксическое действие меркаптопурина может зависеть не от концентрации в плазме крови, а от уровня накопления его метаболитов в эритроцитах.

Фармакокинетика

Всасывание

Между пациентами наблюдается значительная вариабельность биодоступности меркаптопурина при приеме внутрь. При назначении в дозе 75 мг/м² у 7 детей биодоступность составляла в среднем 16 % от введенной дозы с диапазоном от 5 % до 37 %. Вариабельность биодоступности, вероятно, связана с тем, что значительная часть меркаптопурина метаболизируется при первом прохождении через печень.

После приема внутрь меркаптопурина в дозе 75 мг/м² у 14 детей с острым лимфобластным лейкозом средняя C_max составляла 0,89 мкмоль/л, с диапазоном 0,29-1,82 мкмоль/л, a T_max составляло 2,2 часа с диапазоном 0,5-4 часа.

Средняя относительная биодоступность меркаптопурина была примерно на 26 % ниже после приема вместе с пищей, в том числе с молоком, по сравнению с приемом натощак после ночного голодания. Меркаптопурин нестабилен в молоке; ксантиноксидаза молока разрушает меркаптопурин (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Концентрация меркаптопурина в спинномозговой жидкости (СМЖ) после в/в введения или приема внутрь низка или пренебрежимо мала (отношение СМЖ: плазма крови составляет от 0,05 : 1 до 0,27 : 1). Концентрация меркаптопурина в СМЖ выше после интратекального введения.

Биотрансформация

Меркаптопурин интенсивно многоступенчато метаболизируется до активных и неактивных метаболитов. Из-за сложного метаболизма ингибирование одного фермента не объясняет всех случаев неэффективности и/или выраженной миелосупрессии. Основные ферменты, которые отвечают за метаболизм меркаптопурина или его метаболитов: полиморфный фермент тиопурин-Б-метилтрансфераза (TPMT), ксантиноксидаза, инозинмонофосфатдегидрогеназа и гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансфераза. Дополнительными ферментами, участвующими в образовании активных и неактивных метаболитов, являются гуанозинмонофосфатсинтетаза (посредством которой образуются тиогуаниновые нуклеотиды (TTH)) и инозинтрифосфатпирофосфатаза (ИТФаза). Имеется также ряд неактивных метаболитов, которые образуются посредством других путей обмена меркаптопурина.

Есть данные о том, что полиморфизм генов, кодирующих разные ферменты, участвующие в метаболизме 6-меркаптопурина, может быть прогностическим фактором нежелательных лекарственных реакций на терапию меркаптопурином. Например, у лиц с дефицитом TPMT достигаются очень высокие цитотоксические концентрации ТТН.

Выведение

В исследовании у 22 взрослых пациентов средний клиренс и период полувыведения после в/в инфузии меркаптопурина составляли 864 мл/мин/м² и 54 мин соответственно. Средний почечный клиренс у 16 из этих пациентов составлял 191 мл/мин/м². Около 20 % дозы выводилось с мочой в виде неизмененного препарата. В исследовании у 7 детей средний клиренс и период полувыведения после в/в инфузии меркаптопурина составляли 719±610 мл/мин/м² и 54±18 мин соответственно.

Дети с избыточным весом

В клиническом исследовании, проведенном в США, 18 детей (в возрасте от 3 до 14 лет) были равномерно разделены на две группы; независимо от того, являются ли они соотношением веса и роста выше или ниже 75-го процентиля. Каждый ребенок находился на поддерживающей терапии меркаптопурином в дозе, рассчитанной на основе площади поверхности тела. Медиана меркаптопурина AUC (0-оо) в группе детей с процентилем выше 75-го процентиля была в 2,4 раза ниже, чем в группе ниже 75-го процентиля.

Показания к применению

Острый лимфобластный лейкоз, острый миелолейкоз, хронический миелолейкоз (индукция ремиссии и поддерживающая терапия).

Противопоказания

-    повышенная чувствительность к меркаптопурину или другим компонентам, входящим в состав препарата;

-    с учетом серьезности показаний других абсолютных противопоказаний нет;

-    беременность;

-    период грудного вскармливания;

-    вакцинация живыми вакцинами, в том числе вакциной против желтой лихорадки.

C осторожностью

Угнетение функции костно-мозгового кроветворения, острые вирусные (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), грибковые и бактериальные заболевания, почечная и/или печеночная недостаточность, гиперурикемия, подагра или уратный нефролитиаз, возраст до 2-х лет, непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, одновременное применение с ингибиторами ксантиноксидазы (аллопуринол, оксипуринол или тиопуринол (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания Беременность:

Меркаптопурин и его метаболиты могут проникать через плаценту в амниотическую жидкость и организм плода.

Применение препарата Пури-Нетол во время беременности противопоказано. Как и при проведении любой цитотоксической химиотерапии, следует рекомендовать адекватные меры контрацепции в случае, если один из партнеров получает таблетки меркаптопурина, в ходе лечения и в течение по крайней мере трех месяцев после приема последней дозы препарата.

Воздействие на организм матери:

Сообщалось о случаях рождения нормального потомства после монотерапии препаратом Пури-Нетол в период беременности, особенно если лечение препаратом начиналось до зачатия или после первого триместра.

Сообщалось о выкидышах и преждевременных родах после воздействия препарата на организм беременной женщины. Описаны множественные пороки развития у плода после лечения беременных меркаптопурином в комбинации с другими препаратами для химиотерапии.

Воздействие на организм отца:

Описаны пороки развития и выкидыши после воздействия меркаптопурина на организм будущего отца.

Грудное вскармливание:

Меркаптопурин может выделяться с грудным молоком. Применение препарата Пури-Нетол в период грудного вскармливания противопоказано. На время лечения препаратом следует прекратить кормление грудью.

Фертильность:

Влияние терапии меркаптопурином на фертильность у человека неизвестно. Имеются сообщения о том, что после лечения в детстве или подростковом возрасте пациенты впоследствии успешно становились матерями или отцами. Сообщалось о кратковременной олигоспермии после воздействия меркаптопурина.

Способ применения и дозы

Внутрь. Пури-Нетол можно принимать с пищей или натощак, но пациенты должны всегда принимать его одинаково, чтобы избежать колебаний в уровне экспозиции. Препарат не следует принимать вместе с молоком или молочными продуктами. Пури-Нетол следует принимать по крайней мере за 1 час или через 2 часа после употребления в пищу молока или молочных продуктов. Манипуляции с таблетками Пури-Нетол должны проводиться обученным медицинским персоналом (см. раздел «Особые указания»),

Пури-Нетол может применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками в различных дозах в зависимости от схемы терапии.

Обычно для взрослых и детей доза составляет 50-75 мг/м² или 2,5 мг/кг в сутки; доза и длительность применения зависят от характера и дозы других цитостатических препаратов, назначаемых одновременно с Пури-Нетолом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Дозу необходимо тщательно подбирать для каждого пациента. Необходимо сверяться с действующими на данный момент рекомендациями по лечению и литературой.

У детей с избыточной массой тела доза может быть близка к максимальной суточной дозе. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг ответа на лечение (см. раздел «Фармакокинетика»),

Исследования у детей с острым лимфобластным лейкозом показали, что прием меркаптопурина вечером снижает риск рецидива по сравнению с приемом препарата утром.

У пациентов пожилого возраста рекомендуется контролировать функцию печени и почек. В случае выявления признаков почечной или печеночной недостаточности дозу следует снизить.

Больным с печеночной и/или почечной недостаточностью дозу необходимо снизить. При совместном применении с аллопуринолом дозу Пури-Нетола уменьшают до 25 % от стандартной дозы, так как аллопуринол снижает скорость метаболизма меркаптопурина.

У пациентов с наследственным дефицитом или отсутствием активности TPMT повышен риск тяжелой токсичности меркаптопурина при стандартных дозах препарата, и им, как правило, требуется значительное снижение дозы. Оптимальная начальная доза у гомозиготных носителей варианта недостаточности TPMT не установлена.

У пациентов с наличием наследственной мутации гена NUDT15 повышен риск тяжелой токсичности меркаптопурина. Этим пациентам, как правило, требуется снижение дозы, особенно при гомозиготном носительстве варианта NUDTl 5.

Побочное действие

Частота нежелательных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (от > 1/100 до < 1/10), нечасто (от > 1/1000 до <

1/100), редко (от > 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота

неизвестна (нельзя оценить на основании имеющихся данных).

Системно-органный

класс

Частота

Нежелательные реакции

Инфекционные и паразитарные заболевания

нечасто

бактериальные и вирусные инфекции, инфекции, связанные с нейтропенией

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

очень

редко

вторичные лейкозы и миелодисплазия; гепатоспленическая Т-клеточная лимфома у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (незарегистрированное показание) при назначении в комбинации с анти-ФНО препаратами

редко

новообразования, включая лимфопролиферативные заболевания, опухоли кожи (меланомы и иные), саркомы (Капоши и иные) и рак шейки матки in situ

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

очень

часто

угнетение функции костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения

часто

анемия

Нарушения со стороны иммунной системы

редко

реакции гиперчувствительности: артралгия, кожная сыпь, лекарственная лихорадка

очень

редко

отек лица

Нарушения со стороны обмена веществ и органов пищеварения

нечасто

анорексия

неизвестно

гипогликемия у детей

часто

диарея

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

часто

тошнота, рвота, панкреатит у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (незарегистрированное показание)

редко

изъязвление слизистой оболочки полости рта, панкреатит (при зарегистрированных показаниях)

очень

редко

изъязвление слизистой оболочки

кишечника

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей¹

часто

застой желчи,гепатотоксичность

редко

некроз печени

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

редко

алопеция

неизвестно

светочувствительность

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

очень

редко

преходящая олигоспермия

Описание отдельных нежелательных реакций:

¹    Частота гепатотоксичности сильно варьирует; она возможна при любой дозе. Гепатотоксичность имеет токсико-аллергический генез и чаще возникает при превышении рекомендуемой дозы в 2,5 мг/кг/сутки или 75 мг/м²/сутки. Мониторинг биохимических показателей функции печени может позволить выявить гепатотоксичность на ранних стадиях. Уровни гамма-глутамилтрансферазы в плазме крови могут особенно хорошо предсказывать

необходимость приостановки терапии вследствие гепатотоксичности. Гепатотоксичность обычно обратима, если терапию меркаптопурином прекращают достаточно быстро, но описаны случаи поражения печени с летальным исходом.

Передозировка

Симптомы:

Эффекты со стороны ЖКТ, включая тошноту, рвоту, диарею и снижение аппетита, могут быть ранними симптомами передозировки. Основным токсическим действием является угнетение функции костного мозга, приводящее к миелосупрессии. Гематологическая токсичность при хронической передозировке, скорее всего, будет более выраженной, чем при однократном приеме меркаптопурина внутрь. Возможны также нарушение функции печени и гастроэнтерит.

Риск передозировки повышается также, если одновременно с меркаптопурином назначают аллопуринол (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Лечение: симптоматическое. Антидот неизвестен. В первые 60 мин после попадания препарата в желудочно-кишечный тракт можно применять внутрь активированный уголь или провести промывание желудка. Должны проводиться общие поддерживающие меры вместе с необходимыми переливаниями крови.

Лечение должно основываться на клинической картине или вестись согласно рекомендациям национального токсикологического центра.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Метотрексат в дозе 20 мг/м² внутрь увеличивал AUC меркаптопурина примерно на 31 %, а в дозе 2 или 5 г/м² внутривенно увеличивал AUC меркаптопурина на 69 % и на 93 % соответственно. Поэтому при назначении

меркаптопурина одновременно с высокими дозами метотрексата дозу меркаптопурина следует скорректировать, чтобы поддерживать нужное количество лейкоцитов.

Аллопуринол, оксипуринол, тиопуринол и азатиоприн снижают интенсивность метаболизма меркаптопурина за счет блокады ксантиноксидазы. При комбинации с данными препаратами дозу Пури-Нетола необходимо снижать (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует избегать одновременного применения меркаптопурина с другими ингибитороами ксантиноксидазы, например фебуксостатом, поскольку данных, позволяющих определить, насколько нужно снижать дозу меркаптопурина в этом случае, недостаточно.

Отмечено взаимодействие между азатиоприном, пролекарством меркаптопурина, и инфликсимабом. У пациентов, получающих азатиоприн, отмечается кратковременное возрастание уровня 6-ТГН (6-тиогуанинового нуклеотида, активного метаболита азатиоприна) и снижение среднего количества лейкоцитов в первые недели после инфузии инфликсимаба, что через 3 месяца возвращается к исходным уровням.

Сообщалось о подавлении антикоагулянтного действия варфарина и аценокумарола при совместном назначении с меркаптопурином; поэтому могут быть необходимы более высокие дозы этих антикоагулянтов. Рекомендуется пристально следить за показателями свертывания при одновременном назначении антикоагулянтов и меркаптопурина.

Препараты, подавляющие костномозговое кроветворение (в т.ч. ко-тримоксазол), цитостатики, а также лучевая терапия усиливают выраженность лейкопении и тромбоцитопении.

При одновременном применении с глюкокортикостероидами, азатиоприном, хлорамбуцилом, кортикотропином, циклофосфамидом и циклоспорином повышается риск развития инфекции и вторичных опухолей (усиление иммунодепрессивного действия).

Одновременный прием с доксорубицином значительно увеличивает риск развития гепатотоксичности.

Отмечается перекрестная устойчивость клеток к меркаптопурину и к производным тиогуанина.

При одновременном назначении препаратов, ингибирующих тиопуринметилтрансферазу (например, олсалазин, месалазин, сульфасалазин), и меркаптопурина отмечается более быстрое развитие миелосупрессии. Необходимо рассмотреть снижение дозы меркаптопурина. Рибавирин ингибирует фермент инозинмонофосфат-дегидрогеназу (IMPDH), что ведет к снижению выработки активных 6-ТГН. Сообщалось о тяжелой миелосупрессии после одновременного назначения пролекарства меркаптопурина и рибавирина; поэтому одновременная терапия рибавирином и меркаптопурином не рекомендуется.

В сочетании с живыми вирусными вакцинами применение Пури-Нетола может вызывать интенсификацию процесса репликации вакцинного вируса. Возможно усиление побочного действия вакцины и снижения выработки антител в ответ на введение как живых, так и инактивированных вакцин.

Вакцинация живыми вакцинами, включая вакцину против желтой лихорадки, противопоказана во время лечения Пури-Нетолом.

Особые указания

Пури-Нетол должен применяться только под наблюдением врачей, имеющих опыт применения цитостатиков.

Необходимо соблюдать осторожность при манипуляциях с таблетками Пури-Нетола во избежание загрязнения рук или вдыхания препарата.

Лечение должно проводиться под тщательным контролем развернутого общего анализа крови (во время индукции ремиссии рекомендуется ежедневный контроль), а также «печеночных» тестов (каждую неделю в

начале терапии, каждый месяц в период поддерживающей терапии) и содержания мочевой кислоты в сыворотке крови.

При применении препарата может наблюдаться отсроченное миелотоксическое действие.

При снижении числа лейкоцитов и тромбоцитов ниже допустимого уровня, склонности к кровотечениям, появлении желтухи или других признаков гепатотоксичности Пури-Нетол следует отменить. При своевременной отмене Пури-Нетола миелосупрессия и гепатотоксичность обратимы.

Во время индукции ремиссии острого миелобластного лейкоза у пациентов часто отмечается период относительной аплазии костного мозга, что требует проведения соответствующей поддерживающей терапии. Необходимо следить за уровнями мочевой кислоты в крови и моче, поскольку могут развиться гиперурикемия и/или гиперурикозурия с риском мочекислой нефропатии.

Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости аллопуринол и подщелачивание мочи.

Препарат может повышать риск возникновения вторичных злокачественных новообразований, а также нефропатии, обусловленной повышением образования мочевой кислоты.

В редких случаях у некоторых людей отмечается врожденный дефицит фермента тиопуринметилтрансферазы (TPMT). Пациенты с дефицитом TPMT могут быть в большей степени подвержены быстрому развитию миелосупрессии после назначения Пури-Нетола.

Также сообщалось о возможной связи между пониженной активностью тиопуринметилтрансферазы и вторичной лейкемии и миелодисплазии у лиц, получающих Пури-Нетол в комбинации с другими цитотоксическими препаратами.

В период лечения любого из половых партнеров рекомендуется использовать надежные методы контрацепции (См. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»),

У пациентов с наследственной мутацией гена NUDT15 повышен риск тяжелой токсичности меркаптопурина (раннее развитие лейкопении и алопеции) при приеме стандартных доз препарата. Им, как правило, требуется снижение дозы, особенно при гомозиготном носительстве варианта NUDTl 5. Необходимо тщательное наблюдение за результатами общего анализа крови. При терапии меркаптопурином у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью рекомендуется соблюдать осторожность. Следует рассмотреть снижение дозы и внимательно следить за гематологическим ответом у этих пациентов.

В лимфоцитах периферической крови пациентов с лейкозами, у пациента с гипернефромой, получавшего меркаптопурин в неуказанной дозе, и у пациентов с хронической болезнью почек, получавших препарат в дозах от 0,4 до 1,0 мг/кг/сут, наблюдалось возрастание частоты хромосомных аберраций.

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая меркаптопурин, повышен риск развития лимфопролиферативных заболеваний и других онкологических заболеваний, в частности опухолей кожи (меланомы и других), саркомы (Калоши и других) и рака шейки матки in situ.

Синдром активации макрофагов (САМ) — известное угрожающее жизни нарушение, которое может развиться у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, особенно с воспалительными заболеваниями кишечника, и потенциально при терапии меркаптопурином возможно возрастание вероятности этого нарушения. При наличии САМ или подозрении на него обследование и лечение нужно начинать возможно раньше, а терапию меркаптопурином следует прекратить.

У пациентов, получавших меркаптопурин в виде монотерапии или в комбинации с другими иммуносупрессирующими препаратами, в том числе

кортикостероидами, наблюдается повышенная восприимчивость к вирусным, грибковым и бактериальным инфекциям, включая тяжелые инфекции или инфекции атипичными возбудителями, а также реактивацию вирусных инфекций. Инфекционные заболевания и их осложнения у этих пациентов могут протекать тяжелее, чем у тех, кто не получает лечения указанными препаратами. Если у пациента в ходе лечения развилась инфекция, необходимы соответствующие меры, которые могут включать противовирусную и поддерживающую терапию.

Во время лечения и как минимум в течение 3-х месяцев после окончания терапии Пури-Нетолом пациенту следует отказаться от вакцинации живыми вакцинами и избегать контактов с людьми, иммунизированными живыми вакцинами.

У всех детей с острым лимфобластным лейкозом, получавших меркаптопурин, наблюдались случаи симптоматической гипогликемии. Большинство сообщаемых случаев отмечены у детей младше шести лет или с низким индексом массы тела.

Ограниченные данные указывают на то, что ни меркаптопурин, ни его пролекарство азатиоприн не эффективны у пациентов с редким наследственным заболеванием, обуславливающим полное отсутствие гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы (синдром Лёша — Нихена). Применение меркаптопурина или азатиоприна у этих пациентов не рекомендуется.

У пациентов, получающих Пури-Нетол, повышена чувствительность к солнечному свету. Воздействие солнечного света и УФ-излучения следует ограничивать; следует рекомендовать пациентам носить одежду с длинными рукавами и использовать солнцезащитные средства с высоким фактором защиты.

Препарат содержит лактозы моногидрат. Пури-Нетол не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как

непереносимость лактозы, дефицит лактазы или нарушение всасывания глюкозы и галактозы.

Пациентам, получающим ингибиторы ксантиноксидазы аллопуринол, оксипуринол или тиопуринол одновременно с Пури-Нетолом, дозу препарата нужно уменьшить до 25 % от обычной, поскольку аллопуринол снижает скорость катаболизма меркаптопурина.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Нет данных по влиянию препарата Пури-Нетол на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Исходя из фармакологических свойств лекарственного препарата, невозможно предсказать неблагоприятное действие на эти способности.

Форма выпуска

Таблетки, 50 мг.

По 25 таблеток во флакон темного стекла гидролитического класса III, запаянный мембраной и укупоренный навинчивающейся крышкой с устройством против вскрытия детьми.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную.

Условия хранения

При температуре не выше 25 ⁰C, в защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

5 лет.

Не использовать после истечения срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.