Паракт

Торговое наименование препарата: Паракт

Международное непатентованное или группировочное наименование: карбоплатин Лекарственная форма: концентрат для приготовления раствора для инфузий Состав

• 1    мл концентрата содержит: действующее вещество карбоплатин 10,00 мг; вспомогательное вещество: вода для инъекций до 1 мл.

Описание

Прозрачный, бесцветный или бледно-желтый раствор.

Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевое средство, алкилирующее соединение. Код ATX: L01XA02

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Карбоплатин является соединением с алкилирующими свойствами из группы противоопухолевых средств. Он представляет собой комплексное соединение, включающее тяжелый металл -платину. Полагают, что основной механизм действия препарата основан на образовании ковалентных связей с ДНК клеток, преимущественно с атомом азота в седьмом положении гуанина и аденина. Одна молекула карбоплатина соединяется с двумя нуклеотидами, образуя сшивку, обычно в пределах одной цепи ДНК (90%), реже - между цепями (5%). В результате указанного взаимодействия изменяется структура ДНК и подавляется ее синтез. Данный эффект проявляется вне зависимости от фазы клеточного цикла. Гидратация карбоплатина, в результате которой образуется активная форма препарата, происходит медленнее, чем гидратация цисплатина.

Фармакокинетика

При внутривенном (в/в) введении концентрация карбоплатина в плазме крови дозозависима в диапазоне 20-500 мг/м² и снижается двухфазно. Среднее время нахождения в плазме неизмененного карбоплатина — 3,5 ч. В плазме крови концентрация платины в составе молекулы карбоплатина значительно превышает концентрации свободной платины. Период полувыведения

(Т_1/2) свободной платины после в/в введения карбоплатина в дозах 20-1600 мг/м² в течение 30-60 минут составляет от 83-96 минут. Объем распределения составляет 16-20 литров. Наибольшие концентрации карбоплатина накапливаются в печени, почках, коже и опухолях. Максимальные концентрации платины обнаружены в печени и легких. Менее 10 % карбоплатина связывается с белками плазмы крови, около 24 % платины связывается с белками плазмы крови в первые 4 часа и до 40-87% в течение 24 часов после начала введения карбоплатина.

Начальными продуктами метаболизма карбоплатина могут быть моно- и дигидратированные соединения диаминплатины. Эти метаболиты являются высоко реактивными и прочно связываются с сульфидными группами белков плазмы крови.

Карбоплатин выводится преимущественно почками. Большая часть платины экскретируется в первые 6 часов. Через 24 часа выведение карбоплатина снижается до 2% дозы и менее в сутки. Около 50% карбоплатина экскретируется в неизмененном виде. Кумулятивное выведение с мочой не зависит от дозы, но снижается с увеличением тяжести нарушений функции почек. Пациентам с KK менее 60 мл/мин дозы препарата должны быть снижены.

Поскольку у пожилых пациентов возможно нарушение функции почек, то дозы карбоплатина рекомендуется снижать.

Фармакокинетические параметры карбоплатина у детей схожи с таковыми у взрослых.

Показания к применению

Рак яичников, герминогенные опухоли мужчин и женщин, рак легкого, рак шейки матки, злокачественные опухоли головы и шеи, переходно-клеточный рак мочевого пузыря.

Противопоказания

Гиперчувствительность к карбоплатину и другим платиносодержащим соединениям или к любому из вспомогательных веществ; выраженные нарушения функции почек (KK равен или ниже 15 мл/мин); выраженная миелосуппрессия; кровоточащие опухоли; одновременное применение с вакциной от желтой лихорадки; беременность и период кормления грудью; детский возраст (безопасность и эффективность изучена недостаточно).

C осторожностью

При угнетении костномозгового кроветворения легкой и средней степени тяжести (в т. ч. на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), предшествующей терапии нефротоксическими препаратами (например, цисплатином), нарушениях функции печени, нарушениях зрения, нарушениях слуха, острых инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы, в поствакцинальном периоде.

Способ применения и дозы

Данный препарат может применяться как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. При выборе дозы и режима дозирования в каждом индивидуальном случае следует пользоваться специальной литературой.

Препарат вводится внутривенно по следующей схеме:

• •    300-400 мг/м² внутривенно капельно в течение 15-60 минут или в виде 24-часовой инфузии;

• •    100 мг/м² внутривенно капельно в течение 15-60 минут ежедневно в течение 5 дней Введение препарата Паракт повторяют с интервалом не менее 4-х недель при количестве тромбоцитов не менее 100000 клеток/мкл крови и нейтрофилов не менее 2000 клеток/мкл крови на момент следующего введения.

Введение жидкости до или после применения препарата Паракт, а также достижение форсированного диуреза не требуется.

( В зависимости от состояния костного мозга или функции почек, терапевтическая доза препарата Паракт может корригироваться следующим образом:

• •    При снижении количества тромбоцитов до 50000/мкл и/или нейтрофилов до 500/мкл при предыдущих курсах терапии карбоплатином коррекции дозы не требуется.

• •    При наблюдавшихся минимальных значениях тромбоцитов менее 50000/мкл и/или нейтрофилов менее 500/мкл при предшествующем курсе терапии карбоплатином следует рассмотреть возможность снижения следующей дозы на 25% как в случаях монотерапии, так и в комбинированных схемах лечения.

• •    При нарушении функции почек (KK менее 60 мл/мин) возрастает риск развития токсических эффектов карбоплатина, в связи с чем рекомендуемые дозы карбоплатина составляют при KK 41-59 мл/мин - 250 мг/м², при KK 16-40 мл/мин - 200 мг/м².

^ -'      • Больным с факторами риска, такими как, например, проводимые ранее курсы

миелосупрессивной терапии, возраст более 65 лет, низкий функциональный статус (по шкале Восточной объединенной группы онкологов (ECOG) 2-4 балла или показатель по Карновскому ниже 80%) рекомендуется снижение исходной дозы карбоплатина на 20-25%.

Определение дозы по формуле

Определить исходную дозу препарата в миллиграммах можно по формуле Кальверта, описывающей зависимость значений скорости клубочковой фильтрации (СКФ в мл/мин) и желаемую концентрацию карбоплатина от времени (AUC в мг/мл X мин): Общая доза (мг) = AUC х (СКФ + 25)

Перед введением препарат разбавляют до концентрации 0,5 мг/мл 5% раствором декстрозы или 0,9% раствором натрия хлорида.

Разбавленные растворы препарата стабильны в течение 8 часов при температуре 25°С.

Перед применением раствор карбоплатина необходимо подвергнуть визуальному контролю на предмет наличия в нем механических включений и нарушения окраски.

Побочное действие

Нежелательные реакции классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100, но <1/10), нечасто (>1/1 000, но <1/100), редко (>1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). В пределах каждой группы по частоте встречаемости нежелательные реакции даны в порядке уменьшения их серьезности.

Инфекции и инвазии: часто - инфекционные заболевания; частота неизвестна - пневмония.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы: частота неизвестна - связанное с лечением вторичное злокачественное новообразование. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, анемия; часто - кровотечения*; частота неизвестна — недостаточность костного мозга, фебрильная нейтропения, гемолитико-уремический синдром.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность, анафилактоидные реакции.

Нарушения метаболизма и питания: частота неизвестна - дегидратация, анорексия, гипонатриемия.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - периферическая нейропатия (парестезии, снижение глубоких сухожильных рефлексов, что более вероятно для пациентов старше 65 лет), дисгевзия, сенсорное расстройство; частота неизвестна - острое нарушение мозгового кровообращения (в т. ч. инсульт*), синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии**.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - снижение остроты зрения вплоть до полной потери зрения или потери способности различать цвета; редко - полная потеря зрения.

СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 12.07.2024 № 14210 (Входящий М3 N-42 53800)

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта: часто - ототоксичность (шум в ушах, ухудшение слуха); очень редко - потеря слуха.

Нарушения со стороны сердца: часто - сердечно-сосудистые осложнения (например, инфаркт миокарда, остановка сердца, стенокардия, ишемия миокарда)*; частота неизвестна - сердечная недостаточность, синдром Куниса.

Нарушения со стороны сосудов: частота неизвестна-тромбоэмболия*, гипертензия, гипотензия. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - нарушения дыхания, интерстициальные заболевания легких, бронхоспазм.

Желудочно-кишечные нарушения: очень часто - тошнота, рвота, абдоминальные боли, часто -диарея или запор, воспаление слизистой оболочки полости рта; частота неизвестна - стоматит, панкреатит**.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция, кожные заболевания; частота неизвестна - крапивница, сыпь, эритема, зуд кожных покровов.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: часто - нарушение опорно-двигательного аппарата.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - мочеполовые расстройства; частота неизвестна - повышение концентраций креатинина и мочевины в сыворотке крови.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: частота неизвестна -азооспермия, аменорея.

Общие нарушения в месте введения: часто - астения, частота неизвестна - аллергические реакции, покраснение, боль, отек непосредственно в месте введения препарата, некроз тканей при экстравазации.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - снижение почечного клиренса креатинина, повышение мочевины в плазме крови, повышение активности щелочной фосфатазы и «печеночных трансаминаз», снижение содержания натрия, калия, кальция, магния в крови; часто - увеличение концентрации билирубина, повышение креатинина и мочевой кислоты в плазме крови.

• *    Летальность наблюдалась у менее 1% пациентов, явления с летальным исходом со стороны сердечно-сосудистой системы наблюдались у менее 1% пациентов и включали совокупно сердечную недостаточность, эмболию и острое нарушение мозгового кровообращения.

• * * Основано на опыте пост-маркетингового применения лекарственного препарата.

Описание отдельных нежелательных реакций

Гематологические

Основным токсическим фактором, ограничивающим дозу карбоплатина, является подавление функции костномозгового кроветворения. Миелосупрессия носит дозозависимый характер. Максимально низкое содержание тромбоцитов и лейкоцитов/гранулоцитов, как правило, достигается через две - три недели после начала приема препарата, при этом тромбоцитопения встречается чаще. Адекватное восстановление кроветворения до значений, позволяющих введение следующей дозы карбоплатина, как правило, занимает не менее 4-х недель. У достаточно большого числа пациентов могут также проявляться симптомы анемии (содержание гемоглобина менее НО г/л), интенсивность которой зависит от суммарной дозы препарата. Может возникнуть необходимость в проведении трансфузионной терапии, особенно у пациентов, проходящих длительное лечение (например, более 6 циклов приема препарата). Существует также вероятность развития таких осложнений как лихорадка, инфекционные заболевания, сепсис/септический шок и кровотечение.

Желудочно-кишечные

Рвота наблюдается у 65% пациентов, у трети из которых она тяжелая. Тошнота возникает еще у 15%. Ранее леченные пациенты (в частности, пациенты, ранее лечившиеся цисплатином), по-видимому, более подвержены рвоте. Эти эффекты обычно исчезают в течение 24 часов после лечения и, как правило, предотвращаются применением противорвотных препаратов. Рвота более вероятна в случаях, когда инъекция карбоплатина проводится в сочетании с другими способными вызывать рвоту веществами.

Другими желудочно-кишечными нарушениями были диарея у 8% пациентов и запор, возникавший у 6% пациентов.

Неврологические

Длительная терапия препаратом может привести к кумулятивной нейротоксичности. Периферическая нейропатия (в основном парестезии и снижение сухожильных рефлексов) наблюдалась у 4% пациентов, которым вводили инъекцию карбоплатина. Пациенты старше 65 лет и пациенты, ранее получавшие цисплатин, а также пациенты, получавшие длительное лечение инъекцией карбоплатина, по-видимому, подвержены повышенному риску периферических нейропатий.

Клинически значимые сенсорные нарушения (т. е. нарушения зрения и изменения вкуса) имели место у 1% пациентов.

Общая частота неврологических побочных эффектов увеличивается у пациентов, получающих инъекцию карбоплатина в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Это также может быть связано с более длительным проведением комбинированной химиотерапии.

Нарушение зрения

Улучшение или полное восстановление зрения, как правило, происходит в течение нескольких недель после прекращения приема препарата; у пациентов с нарушением функции почек, проходивших лечение высокими дозами карбоплатина, наблюдалась корковая слепота. Ототоксичность

Слуховые дефекты вне речевого диапазона с нарушениями в высокочастотном диапазоне (4000-8000 Гц) были обнаружены с частотой 15% при серийных аудиометрических исследованиях. Сообщалось об весьма редких случаях гипоакузии.

У пациентов с поврежденным слуховым аппаратом вследствие применения цисплатина дальнейшее обострение функции слуха иногда происходит во время лечения карбоплатином. Нарушения со стороны почек

При введении в терапевтических дозах развитие нарушений функции почек было редким несмотря на то, что инъекция карбоплатина вводилась без гидратации большим объемом жидкости и/или форсированного диуреза. Повышение креатинина в сыворотке крови наблюдается у 6% пациентов, повышение концентрации азота мочевины в крови у 14% и мочевой кислоты у 5% пациентов. Обычно они умеренные и обратимые примерно у половины пациентов. KK оказался наиболее чувствительным показателем состояния почечной функции у пациентов, получающих инъекцию карбоплатина. У 27% пациентов, у которых базовое значение составляет 60 мл/мин или выше, наблюдается снижение KK при проведении инъекционной терапии карбоплатином.

Нарушения со стороны печени

Наблюдалось изменение функции печени у пациентов с нормальными исходными значениями, включая повышение общего билирубина у 5%, аспартатаминотрансферазы у 15% и щелочной фосфатазы у 24% пациентов. Эти модификации были обычно умеренными и обратимыми примерно у половины пациентов. У ограниченной группы пациентов, получавших очень высокие дозы инъекций карбоплатина и аутологичной трансплантации костного мозга, наблюдалось серьезное повышение функциональных проб печени.

Случаи острого, «молниеносного» некроза печени произошли после высокодозированиого введения карбоплатина.

Электролиты

Снижение концентрации натрия, калия, кальция и магния в сыворотке крови у 29%, 20%, 22% и 29% пациентов, соответственно. В частности, сообщалось о случаях ранней гипонатриемии. Потери электролитов являются несущественными и в основном протекают без каких-либо клинических симптомов.

Аллергические реакции

Реакции анафилактического типа, которые, могут возникать в течение нескольких минут после введения препарата (иногда с летальным исходом): отек лица, одышка, тахикардия, снижение артериального давления, крапивница, анафилактический шок, бронхоспазм.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Наблюдались эритематозная сыпь, лихорадка и кожный зуд. Это были реакции, аналогичные тем, которые наблюдались после терапии цисплатином, но в некоторых случаях перекрестная реактивность отсутствовала.

Иное побочное действие

Сообщалось о вторичных острых злокачественных новообразованиях после сочетанной терапии цитостатиками, включающих карбоплатин. Периодически наблюдались алопеция, лихорадка и озноб, воспаление слизистой оболочки полости рта, астения, чувство общего недомогания, а также дисгевзия.

В отдельных случаях возникал гемолитико-уремический синдром (синдром Гассера - острая почечная недостаточность с олигурией, гемолитической анемией и тромбоцитопенией).

Сообщалось об отдельных случаях сердечно-сосудистых явлений (сердечная недостаточность, эмболия), а также об отдельных случаях острого нарушения мозгового кровообращения.

Сообщалось о случаях гипертонии.

Реакции в месте введения

Сообщалось о реакциях в месте инъекции (жжение, боль, покраснение, опухание, крапивница, некроз в связи с экстравазацией).

Передозировка

Специальные антидоты, применяемые в случае передозировки карбоплатина, неизвестны. При передозировке следует ожидать более выраженных вышеперечисленных побочных реакций. Лечение симптоматическое. В первые 3 часа после введения препарата возможно применение гемодиализа.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Применение карбоплатина в комбинации с другими миелосупрессивными препаратами или лучевой терапией может повысить риск возникновения гематологической токсичности.

Применение карбоплатина в комбинации с антибиотиками из группы аминогликозидов, а также с другими нефротоксичными препаратами увеличивает риск возникновения нефротоксических и/или ототоксических эффектов.

Применение карбоплатина одновременно с циклоспорином (и путем экстраполяции такролимуса и сиролимуса) увеличивает риск чрезмерной иммуносупрессии с риском лимфопролиферации.

СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 12.07.2024 № 14210

(Входящий MB N-4253SO0)

В связи с повышением риска тромбообразования при опухолевых заболеваниях часто используется антикоагулянтное лечение.

Следует контролировать совместное применение карбоплатина с петлевыми диуретиками из-за риска кумулятивной нефротоксичности и ототоксичности.

Высокая внутрииндивидуальная вариабельность свертываемости крови во время заболеваний и, в итоге, взаимодействия между антикоагулирующими препаратами для перорального применения и противоопухолевой химиотерапией требует, в случае принятия решения о лечении пациента антикоагулирующими препаратами для перорального применения, увеличения частоты проведения контроля международного нормализованного отношения (INR; MHO).

Особые указания

Лечение препаратом Паракт следует осуществлять под контролем врача, имеющего опыт применения цитотоксических препаратов.

Не следует применять для приготовления и введения препарата иглы, шприцы, катетеры и инфузионные системы, содержащие алюминий, который может реагировать с карбоплатином, приводя к образованию осадка или потере активности препарата.

Регулярно (раз в неделю) следует проводить контроль содержания форменных элементов в периферической крови и показателей функции почек (наиболее чувствительным показателем является клиренс креатинина) и печени.

Рекомендуется регулярное наблюдение у невролога, особенно пациентам, ранее проходившим терапию цисплатином, а также пациентам старше 65 лет.

Так как препарат Паракт может вызывать кумулятивные ототоксические эффекты, пациентам рекомендуется проводить аудиографические исследования до начала и в течение лечения. В случае клинически значимого нарушения функции слуха может потребоваться соответствующее изменение дозы препарата или прекращение лечения.

Женщинам и мужчинам во время лечения препаратом Паракт следует использовать надежные методы контрацепции.

При применении препарата Паракт должны соблюдаться все инструкции, принятые для применения цитотоксических препаратов. В случае попадания препарата в глаза их необходимо немедленно промыть большим количеством воды или 0,9% раствором натрия хлорида. В случае попадания препарата на кожу необходимо немедленно промыть место соприкосновения с препаратом большим количеством воды. В случае вдыхания препарата или попадания его в рот необходимо немедленно обратиться к врачу.

Во время лечения не рекомендуют проводить вакцинацию пациентов.

Неврологическая токсичность

Хотя периферическая неврологическая токсичность обычно является распространенной и легкой, ограничивается парестезией и снижением остеотендиновых рефлексов, ее частота увеличивается у пациентов старше 65 лет и/или у пациентов, ранее получавших цисплатин. Мониторинг и неврологические обследования должны проводиться через равные промежутки времени.

После применения карбоплатина в дозах, превышающих рекомендованные для пациентов с почечной недостаточностью, были отмечены нарушения зрения, включая потерю зрения. Зрение полностью или в значительной степени восстанавливается в течение нескольких недель после прекращения применения высоких доз.

Пожилой возраст

В исследованиях, включающих комбинированную терапию карбоплатином и циклофосфамидом, у пациентов пожилого возраста, получавших карбоплатин, чаще развивалась тяжелая тромбоцитопения, чем у более молодых пациентов. Поскольку почечная функция часто снижается у пожилых людей, почечная функция должна учитываться при определении дозировки (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (СЗОЛ)

Сообщалось о СЗОЛ у пациентов, получавших карбоплатин в комбинированной химиотерапии. СЗОЛ является редким, и обратимым после прекращения лечения, быстро развивающимся неврологическим состоянием, которое может включать судороги, гипертонию, головную боль, спутанность сознания, слепоту и другие нарушения зрения, а также неврологические расстройства (см. раздел «Побочное действие»). Диагностика СЗОЛ основана на подтверждении с использованием методов визуализации мозга, предпочтительно MPT.

Реакции гиперчувствительности

Как и в случае с другими лекарственными средствами на основе платины, могут возникать аллергические реакции, чаще всего проявляющиеся во время перфузии, что требует прекращения перфузии и соответствующего симптоматического лечения. Сообщалось о перекрестных реакциях, иногда со смертельным исходом, со всеми соединениями, содержащими платину (см. раздел «Побочное действие»).

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, которые прогрессировали до синдрома Куниса (острый аллергический спазм коронарных артерий, который может привести к инфаркту миокарда, см. раздел «Побочное действие»).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работу с техникой

Учитывая возможность развития побочных действий со стороны нервной системы, в период лечения следует воздерживаться от управления транспортными средствами и от занятий

СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 12.07.2024 № 1421D (Входящий М3 N-4253800) потенциально опасными видами деятельности^ требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл.

По 5 мл, 15 мл, 45 мл или 60 мл в стеклянный флакон (Eur. Ph. боросиликатное стекло, тип I), герметично укупоренный бромо-бутиловой резиновой пробкой с силикатным наполнителем (Eur.Ph. тип I) и обкатанный алюминиевым колпачком с полипропиленовым диском. Флаконы могут быть покрыты прозрачным защитным слоем из термоусадочной пленки.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную, на которую дополнительно могут быть нанесены защитные наклейки.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 ⁰C в оригинальной упаковке (флакон в пачке).

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности

18 месяцев.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.