Октанат

Торговое название препарата: Октанат

Международное непатентованное или группировочное название: фактор свертывания крови VIII.

Лекарственная форма: лиофилизат для приготовления раствора для

внутривенного введения.

Состав

В 1 флаконе содержится: действующее вещество - фактор свертывания крови VIII (эквивалентно общему содержанию белка 5,5/11/22 мг) 250/500/1000 ME; вспомогательные вещества: глицин 45,0/90,0/90,0 мг, натрия цитрат 14,7/29,4/29,4 мг, натрия хлорид 33,0/66,0/66,0 мг, кальция хлорид 0,7/1,5/1,5 мг.

Описание

Лиофилизированный порошок или аморфная масса белого или светло-желтого цвета. Восстановленный раствор - прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость, бесцветная или желтоватого цвета.

Фармакотерапевтическая группа: гемостатическое средство

Код ATX: B02BD02

Фармакологическое действие

Гемостатическое средство, применяемое при гемофилии А. Ускоряет переход протромбина в тромбин и таким образом способствует образованию фибринового сгустка.

Октанат также содержит фактор Виллебранда естественного происхождения. Комплекс фактор свертывания крови VIII (ФУШ)/фактор Виллебранда

состоит из двух молекул (ФУШ и фактор Виллебранда) с различными физиологическими функциями.

При введении пациентам с гемофилией ФУШ связывается с фактором Виллебранда в кровеносном русле.

Активированный ФУШ действует как кофактор для активированного фактора IX, ускоряя превращение фактора X в активированный фактор X. Активированный фактор X превращает протромбин в тромбин. Затем тромбин преобразует фибриноген в фибрин, при этом может сформироваться сгусток.

Гемофилия А - это связанное с полом наследственное нарушение свертывания крови, вызванное снижением уровня ФУШ и приводящее к профузным кровотечениям в суставы, мышцы или внутренние органы, как спонтанным, так и в результате случайных травм или хирургических вмешательств. При проведении заместительной терапии уровень ФУШ в плазме крови повышается, что позволяет временно восполнить дефицит фактора и уменьшить склонность к кровотечениям.

Удельная активность препарата Октанат составляет не менее 100МЕ/мг общего белка.

Фармакокинетика

ФУШ, содержащийся в препарате Октанат, является обычным компонентом человеческой плазмы и действует так же, как эндогенный ФУШ. После введения препарата примерно от 2/3 до 3/4 ФУШ остается в кровотоке. Уровень активности ФУШ, достигаемый в плазме крови, должен составлять 80-120 % от ожидаемой активности ФУШ.

Активность ФУШ в плазме крови снижается в соответствии с моделью двухфазного экспоненциального убывания. В начальной фазе происходит распределение между внутрисосудистыми и другими жидкостями организма с периодом полувыведения от 3 до 6 ч. В следующей более медленной фазе, которая вероятно отражает потребление ФУШ, период полувыведения

варьирует от 8 до 20 ч (в среднем 12 ч). Это соответствует истинному биологическому периоду полу выведения.

У пациентов с гемофилией А средние значения фармакокинетических показателей составляют: восстановление - 2,4 % х ME"¹ х кг; площадь по кривой (АиС*норм) - от 33,4 до 45,5 % х ч х ME'¹ х кг; период полувыведения - от 12,6 до 14,3 ч; среднее время нахождения в крови (MRT) - от 16,6 до 19,6 ч; клиренс - от 2,6 до 3,2 мл х ч"¹ х кг.

Показания для применения

Лечение и профилактика кровотечений у пациентов (включая детей до 6 лет) с врожденной гемофилией А или приобретенным дефицитом фактора свертывания крови VIII, в том числе, с ингибиторными формами (с использованием метода индукции иммунной толерантности).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к фактору свертывания крови VIII или компонентам препарата.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Поскольку гемофилия А редко наблюдается у женщин, опыт применения OVIII во время беременности и в период грудного вскармливания отсутствует. Препарат следует применять при беременности и в период грудного вскармливания только при наличии абсолютных показаний.

Способ применения и дозы

Октанат вводят внутривенно, после разведения в приложенной воде для инъекций. Доза и длительность заместительной терапии зависит от степени дефицита ФУШ, локализации и длительности кровотечения и объективного состояния пациента.

Дозировка и продолжительность заместительной терапии зависят от степени тяжести дефицита ФУШ, локализации и выраженности кровотечения и клинического состояния пациента.

Лечение следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт терапии пациентов с гемофилией.

Расчет дозы

Количество единиц ФУШ выражают в международных единицах (ME), установленных текущими стандартами ВОЗ для ФУШ. Активность ФУШ в плазме крови выражается или в процентах (относительно нормального содержания ФУШ в плазме человека), или в ME (относительно международного стандарта для ФУШ).

1 ME активности ФУШ эквивалентна содержанию ФУШ в 1 мл нормальной плазмы человека. Расчет необходимой дозы основан на эмпирических данных, согласно которым 1 ME ФУШ/кг массы тела повышает активность ФУШ в плазме на 1,5-2% от нормальной активности. Для расчета необходимой дозы определяют исходный уровень активности ФУШ и насколько эту активность нужно повысить. Необходимую дозу рассчитывают по следующей формуле:

Необходимая доза = масса тела (кг) х желаемое повышение уровня ФУШ (%) (МЕ/дл) х 0,5 Дозы и частота применения препарата всегда должны быть ориентированы на достижение клинического эффекта в каждом индивидуальном случае.

В случае кровотечений после начала терапии активность ФУШ не должна уменьшаться ниже исходного уровня в плазме (% от нормального содержания) в соответствующий период времени. Таблица ниже может быть использована в качестве ориентира для выбора доз ФУШ при различных кровотечениях и хирургических вмешательствах.

Необходимую дозу и частоту применения препарата определяет лечащий врач.

При проведении терапии необходимо определять уровень ФУШ с целью коррекции дозы и частоты повторных введений. Следует тщательно контролировать активность ФУШ в плазме, особенно в случае крупных хирургических вмешательств. Ответ на терапию у отдельных пациентов может различаться, о чем свидетельствуют различия в периоде полувыведения и степени восстановления активности ФУШ.

Для длительной профилактики кровотечений у пациентов с тяжелой формой гемофилии А средняя доза ФУШ составляет 20-40 МЕ/кг массы тела с интервалами в 2-3 дня.

В некоторых случаях, особенно у молодых пациентов, может возникнуть необходимость сокращения промежутка между введениями или же повышения дозы.

У некоторых пациентов после лечения возможно образование ингибиторных антител к ФУШ, что может повлиять на эффективность дальнейшего лечения. Если на фоне проводимого лечения не отмечается ожидаемого повышения активности ФУШ или отсутствует требуемый гемостатический эффект, рекомендуется консультация в специализированном лечебном центре с использованием теста Бетесда. Для элиминации ингибитора к ФУШ

может быть использована индукция иммунной толерантности (ИИТ), заключающейся в ежедневном введении ФУШ в концентрации, превышающей блокирующую способность ингибитора (100-200 МЕ/кг/сутки в зависимости от титра ингибитора). ФУШ, выполняя функцию антигена, провоцирует рост титра ингибитора до развития толерантности, т.е. уменьшения и последующего исчезновения ингибитора. ИТТ проводится непрерывно и продолжается в среднем от 10 до 18 мес. ИТТ должна проводиться только специалистами в области антигемофильной терапии.

Клиническое исследование с участием 15 пациентов в возрасте б лет и младше не выявило специальных требований для дозирования препарата у детей.

Клинические данные о применении препарата Октанат у ранее не леченых пациентов (PHH) ограничены.

Необходим контроль наличия ингибиторов ФУШ у пациентов. Если на фоне проводимого лечения не отмечается ожидаемого повышения активности ФУШ или отсутствует требуемый гемостатический эффект, следует провести анализ на наличие ингибиторов ФУШ. Если у пациентов с высоким содержанием ингибиторов терапия ФУШ неэффективна, то следует рассмотреть вопрос об альтернативном лечении. Лечением таких пациентов должны заниматься врачи, имеющие опыт терапии гемофилии.

Получены промежуточные данные продолжающегося исследования с участием пациентов, проходящих индукцию иммунной толерантности (ИИТ) препаратом Октанат. Режим дозирования подбирается индивидуально в лечебном учреждении для каждого пациента. Пациенты со слабым ответом (ингибиторы < 5 БЕ) обычно получают ФУШ в дозе 50-100 МЕ/кг массы тела ежедневно или через день, пациенты с сильным ответом (ингибиторы > 5 БЕ) получают ФУШ в дозе 100-150 МЕ/кг массы тела каждые 12 ч. Титры ингибиторов определяют дважды в неделю в первые 3 месяца, далее - каждые 3 месяца во время плановых посещений лечебных учреждений для продолжения терапии. Результат ИИТ определяется через 36 месяцев по 3

последовательным критериям, включая негативный титр ингибиторов (< 0,6 БЕ), восстановление активности фактора VIII и нормализацию периода полувыведения ФУШ. При промежуточном анализе выявлено, что из 69 пациентов, получавших Октанат в качестве ИИТ, 49 завершили исследование. У пациентов с успешной элиминацией ингибитора ежемесячная частота кровотечений значимо снизилась.

Растворение лиофилизата

• 1.    Растворитель (вода для инъекций) и лиофилизат в закрытых флаконах доводят до комнатной температуры, которую поддерживают при восстановлении. Если используется водяная баня, следует внимательно следить за тем, чтобы вода не попала на резиновые пробки или крышки флаконов. Температура водяной бани не должна превышать 37 ⁰C.

• 2.    Удалите защитные крышки с флаконов с лиофилизатом и водой, продезинфицируйте резиновые пробки обоих флаконов одной из дезинфицирующих салфеток.

• 3.    Снимите колпачок с короткого конца двухконцевой иглы, не касаясь кончика иглы. Держа иглу вертикально, проткните в центре пробку флакона с водой. Для полного извлечения жидкости из флакона необходимо, чтобы игла только проткнула пробку и была видна внутри флакона.

• 4.    Снимите колпачок с длинного конца двухконцевой иглы, не касаясь кончика иглы. Удерживая флакон с водой с вставленной иглой в . перевернутом положении над флаконом с лиофилизатом, расположенным вертикально, быстро проткните иглой центр резиновой пробки флакона с лиофилизатом. Вакуум во флаконе с лиофилизатом втянет воду.

• 5.    Пустой флакон вместе с иглой отделите от флакона с лиофилизатом. Медленно вращайте флакон до полного растворения содержимого. При комнатной температуре лиофилизат быстро растворяется (менее 10 минут) с образованием прозрачного раствора.

Перед внутривенным введением восстановленный препарат осматривают на наличие механических включений и изменение окраски.

Восстановленный раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим. Не используйте мутный раствор или раствор со сгустками. Восстановленный раствор следует использовать немедленно и только один раз.

Введение

В качестве меры предосторожности необходимо контролировать частоту сердечных сокращений перед и во время введения препарата Октанат. При выраженном учащении пульса введение препарата следует замедлить или прекратить.

• 1.    После растворения лиофилизата (как указано выше) удалите колпачок с фильтровальной иглы и проткните ей пробку флакона с растворенным лиофилизатом.

• 2.    Снимите колпачок с другой стороны фильтровальной иглы и присоедините шприц.

• 3.    Переверните флакон со шприцем вверх дном и наберите раствор в шприц.

• 4.    Продезинфицируйте предполагаемое место инъекции спиртовой салфеткой.

• 5.    Отсоедините фильтровальную иглу от шприца и присоедините вместо нее иглу-бабочку.

• 6.    Введите раствор внутривенно медленно (со скоростью 2-3 мл/мин).

При использовании нескольких флаконов с препаратом Октанат можно повторно использовать шприц и иглу-бабочку. Фильтровальная игла предназначена только для одноразового использования. Для забора приготовленного раствора в шприц следует всегда использовать фильтровальную иглу.

Любой неиспользованный раствор препарата должен быть утилизирован согласно существующим правилам.

Побочное действие

• •    В редких случаях наблюдались реакции гиперчувствительности или аллергические реакции (могут включать ангионевротический отек, ощущение жжения и покалывания в месте введения, озноб, приливы крови к лицу, генерализованную крапивницу, головную боль, местную крапивницу, гипотензию, апатичность, тошноту, беспокойство, тахикардию, ощущение сдавления грудной клетки, звон в ушах, рвоту, свистящее дыхание), в некоторых случаях эти симптомы могут прогрессировать вплоть до развития тяжелой анафилаксии, включая шок.

• •    В редких случаях наблюдалось повышение температуры тела.

• •    У пациентов с гемофилией А возможно появление антител (ингибиторов) к ФУШ, что проявляется недостаточным клиническим ответом на введение препарата. В этом случае рекомендуется обратиться в специализированный гематологический центр.

В продолжающемся клиническом исследовании с участием ранее не леченых пациентов (РНП) у 3 из 39 (7,6%) пациентов, получавших Октанат по необходимости, появились ингибиторы с титром выше 5 БЕ и у одного - с титром ниже 5 БЕ. Два случая (5,1%) имели клиническую значимость, у двух других пациентов ингибиторы спонтанно исчезли без изменения дозы препарата. Все случаи образования ингибиторов наблюдались при лечении по необходимости в течение не более 50 дней.

Отмечался исходный уровень активности ФУШ <1% у 35 РНП и <2% у 4 РНП. К моменту промежуточного анализа препарат применяли в течение не менее 20 дней у 34 пациентов и в течение не менее 50 дней у 30 пациентов. У РЕП, получавших Октанат для профилактики, ингибиторы не обнаруживались. Во время исследования 12 РНП подверглись 14 хирургическим вмешательствам. Средний возраст пациента на момент первого применения препарата составил 7 месяцев (от 3 дней до 67 месяцев), а средняя продолжительность применения препарата в клиническом исследовании - 100 дней (от 1 до 553 дней).

числе единичные случаи.

Передозировка

Несмотря на то, что случаев передозировки ФУШ зарегистрировано не было, рекомендуется не превышать назначенную дозу.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Данных о взаимодействии ФУШ с другими лекарственными препаратами не имеется.

Особые указания

• •    Как и при применении любого препарата белкового происхождения для внутривенного введения возможно развитие реакций гиперчувствительности аллергического типа. Помимо ФУШ препарат содержит следовые количества других белков крови человека. Следует проинформировать пациентов о ранних признаках реакций гиперчувствительности, включая местную и генерализованную крапивницу, ощущение сдавления грудной клетки, свистящее дыхание, гипотензию и анафилаксию. При возникновении этих симптомов следует рекомендовать немедленно прекратить применение препарата и обратиться к лечащему врачу.

В случае развития шока должна быть проведена стандартная противошоковая терапия.

• •    Образование нейтрализующих антител (ингибиторов) к ФУШ - это известное осложнение терапии пациентов с гемофилией А. Обычно эти

ингибиторы представляют собой иммуноглобулины IgG, действие которых направлено против прокоагулянтной активности ФУШ, их количество определяют в единицах Бетесда на мл плазмы крови с использованием модифицированного метода. Риск появления ингибиторов коррелирует с применением ФУШ и наиболее высок в течение первых 20 дней применения. В редких случаях ингибиторы могут появляться после первых 100 дней применения препарата. Следует тщательно контролировать всех пациентов, получающих терапию препаратами ФУШ, на предмет появления ингибиторных антител путем проведения соответствующих клинических наблюдений и лабораторных анализов.

• •    Имеются публикации о наличии связи между образованием ингибиторов ФУШ и аллергическими реакциями, поэтому в случае развития аллергических реакций пациент должен быть обследован на наличие ингибиторов. У пациентов с ингибиторами ФУШ может быть повышен риск анафилаксии при последующем лечении ФУШ. В связи с этим первое введение ФУШ следует проводить по назначению лечащего врача под медицинским наблюдением в условиях, позволяющих оказывать необходимую медицинскую помощь в случае развития аллергических реакций.

• •    Стандартные меры профилактики инфекций, вызванных применением лекарственных препаратов, изготовленных из крови или плазмы человека, включают подбор доноров, скрининг индивидуальных донаций и пулов плазмы на специфические маркеры инфекций и внедрение в производственный процесс эффективных стадий инактивации/удаления вирусов. Несмотря на это, при применении препаратов, изготовленных из крови или плазмы человека, вероятность передачи возбудителей инфекционных заболеваний не может быть полностью исключена. Это также относится к неизвестным или новым вирусам и другим патогенным микроорганизмам.

• •    Данные меры считаются эффективными в отношении оболочечных вирусов, таких как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гепатита В (HBV) и вирус гепатита C (HCV), а также в отношении безоболочечного вируса гепатита А. Данные меры могут иметь ограниченную эффективность в отношении безоболочечных вирусов, таких как парвовирус В19. Инфекция, вызванная парвовирусом В19, может иметь серьезные последствия для беременных женщин (инфицирование плода) и лиц с иммунодефицитом или усиленным эритропоэзом (например, при гемолитической анемии).

• •    Следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующей вакцинации ■ против гепатитов А и В у пациентов, регулярно и многократно получающих препараты OVIII, произведенные из плазмы крови человека.

• •    Настоятельно рекомендуется каждый раз при применении препарата Октанат записывать название и номер серии препарата для установления связи между пациентом и серией препарата.

• •    Не следует применять другие препараты во время введения препарата Октанат.

• •    Для введения препарата Октанат следует применять только входящие в комплект приспособления для растворения и введения. Некоторые приспособления способны адсорбировать на внутренней поверхности фактор VIII, что приводит к снижению эффективности лечения.

• •    Октанат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной дозе/1 флаконе дозировкой 250 ME, и до 1,75 ммоль натрия (40 мг) в одной дозе/1 флаконе дозировкой 500 ME и 1000 ME, соответственно. Это должны учитывать пациенты, находящиеся на диете с ограниченным потреблением натрия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами

Октанат не оказывает влияния на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 250 ME, 500 ME и 1000МЕ.

По 250, 500 или 1000 ME во флакон из стекла (тип I, Евр. Ф.), укупоренный пробкой из резины (тип I, Евр. Ф.), покрытой алюминиевым колпачком под обкатку с идентификационным номером на боковой стороне колпачка, соответствующим определенному номеру серии препарата, и крышечкой из пластмассы типа flip-off (допускается прокручивание крышечки); по 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

По 5 мл (для дозировки 250 ME) или 10 мл (для дозировки 500 ME и 1000 ME) растворителя (вода для инъекций) во флакон из стекла (тип I, Евр. Ф.), укупоренный пробкой из резины, покрытой алюминиевым колпачком под обкатку с идентификационным номером на боковой стороне колпачка, соответствующим определенному номеру серии растворителя, и крышечкой из пластмассы типа flip-off (допускается прокручивание крышечки).

Комплект для растворения и внутривенного введения (1 шприц одноразовый, 1 игла двухконцевая, 1 игла фильтровальная, 1 игла-бабочка, 2 дезинфицирующие салфетки в индивидуальных герметичных упаковках) в полиэтиленовый пакет.

По 1 флакону с растворителем и 1 пакету с комплектом для растворения и внутривенного введения в отдельную картонную пачку.

• 1    картонная пачка с препаратом и 1 картонная пачка с растворителем и пакетом с комплектом для растворения и внутривенного введения скреплены пластиковой лентой.

Срок годности

• 3    года. Не использовать после истечения срока годности.

Условия хранения и транспортирования

При температуре от +2°С до +25⁰C в защищенном от света месте. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.