Мультихэнс

Торговое наименование: Мультихэнс

Международное непатентованное наименование: гадобеновая кислота

Лекарственная форма: раствор для внутривенного введения

Состав на 1 мл:

Активные компоненты: гадобената димеглюмин 529,0 мг, полученный из гадолиния оксида 91,77 мг, ВОРТА (4-карбокси-5,8,11-трис(карбоксиметил)-1-фенил-2-окса-5,8,11-триазатридекан-13-овой кислоты) 256,7 мг, меглюмина 195,2 мг (эквивалентно: гадобеновая кислота 334,0 мг; меглюмин 195,0 мг).

Вспомогательные компоненты: вода для инъекций до 1 мл.

Описание: прозрачная бесцветная или со слегка желтоватым оттенком жидкость.

Физико-химические свойства: осмолярность при 37°С: 1,97 Осм/кг воды, вязкость при 37°С: 5,3 мПаес

Фармакотерапевгическая группа: контрастное средство для MP I

Код ATX: V08CA08

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

При исследованиях печени

Мультихэнс позволяет выявлять поражения, которые не визуализируются методом магнитно-резонансной томографии до введения контрастного вещества у пациентов с

установленным или предполагаемым печеночно-клеточным раком или метастатическими поражениями печени.

Хелатный комплекс гадолиния, гадобеновая кислота, сокращает время продольной (Tl) и, в меньшей степени, поперечной (Т2) релаксации протонов воды в тканях.

Релаксирующая способность(г) гадобеновой кислоты в водных растворах составляет: П = 4,39 и Г2 = 5,56 ммоль^с’¹ при 20 МГц.

При переходе из водного раствора в растворы, содержащие сывороточные белки, происходит значительное повышение релаксирующей способности гадобеновой кислоты, при этом показатели и и Г2 в плазме крови человека составляли 9,7 и 12,5 соответственно. В печени препарат обеспечивает стойкое и длительное увеличение интенсивности сигнала нормальной паренхимы при получении Tl-взвешенных изображений. Увеличение интенсивности сигнала сохраняется на высоком уровне в течение как минимум 2 ч после введения препарата в дозе как 0,05, так и 0,10 ммоль/кг. Разность контрастирования очаговых поражений печени и нормальной паренхимы на Tl-взвешенных динамических изображениях становится заметной почти сразу после болюсного введения препарата (в течение 2-3 мин). Контрастность имеет тенденцию к последующему снижению, что обусловлено неспецифическим усилением контрастирования поражений печени. Однако считается, что продолжающееся вымывание препарата из очагов поражения и сохраняющаяся интенсивность сигнала нормальной паренхимы может способствовать лучшему выявлению поражений и снижению порога обнаружения очагов поражения в период между 40 и 120 мин после введения.

Результаты II и III фазы клинических исследований с участием пациентов с раком печени показали, что, средние чувствительность и специфичность магнитно-резонансной томографии составляют, соответственно, 95 % и 80 %.

Фармакокинет ика

Воспроизведение фармакокинетики у человека было должным образом описано с помощью модели биэкспоненциального распада. Кажущиеся периоды полураспределения и полувыведения находятся в пределах от 0,085 до 0,117 и от 1,17 до 1,68 соответственно. Поскольку в состав препарата включаются и вспомогательные вещества, а фармакокинетика изучается только для активных, кажущийся объем распределения в пределах от 0,170 до 0,248 л/кг массы тела указывает на то, что препарат распределяется в плазме и во внеклеточном пространстве.

Ион гадобеновой кислоты быстро выводится из организма главным образом почками и в меньшем количестве с желчью. Общий клиренс из плазмы, находящийся в пределах от 0,098 до 0,133 л/ч на кг массы тела, и почечный клиренс, находящийся в пределах от 0,082 до 0,104 л/ч на кг массы тела, указывают на то, что смесь в основном выводится за счет клубочковой фильтрации. Показатели концентрации в плазме и площади под кривой "концентрация-время" указывают на наличие статистически значимой линейной зависимости от введенной дозы. Ион гадобеновой кислоты выводится почками в неизмененном виде в количестве 78-94 % от введенной дозы в течение 24 ч. От 2 до 4 % дозы выделяется через кишечник.

Ион гадобеновой кислоты не проникает через гематоэнцефалический барьер и поэтому не накапливается в неизмененной ткани мозга и в зонах поражения с сохранным гематоэнцефалическим барьером. Однако нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера или повреждение сосудов создают условия для проникновения иона гадобеновой кислоты в зону поражения.

Фармакокинетика у некоторых категорий пациентов

Почечная недостаточность. При введении разовой внутривенной дозы гадобеновой кислоты (0,2 ммоль/кг массы тела) у пациентов с хронической почечной недостаточностью при показателях клиренса креатинина от >30 до <60 мл/мин средний период полувыведения составляет примерно от 3 до 9 ч. Для пациентов с острой почечной недостаточностью (клиренс креатинина от >10 до <30 мл/мин) средний период полувыведения составляет от 6,5 до 12,5 ч. Для сравнения, у здоровых людей средний период полувыведения составляет от 1,0 до 2,0 ч. Тем не менее, полное время выведения гадобеновой кислоты не связано с почечной недостаточностью. Также, не было замечено никаких различий ни в степени тяжести, ни в составе неблагоприятных реакций у пациентов с почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами, а также не было нарушений почечной функции у пациентов, которым назначали препарат Мультихэнс.

Гемодиализ. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, требующей гемодиализа, при введении разовой внутривенной дозы гадобеновой кислоты (0,2 ммоль/кг массы тела) средний период полувыведения составляет примерно 1 ч в процессе гемодиализа, в то время как без проведения гемодиализа он увеличивается до 18 - 66 ч.

Печеночная недостаточность. У пациентов с нарушенной функцией печени при введении разовой внутривенной дозы гадобеновой кислоты (0,1 ммоль/кг массы тела) фармакокинетика препарата меняется незначительно по сравнению со здоровыми людьми.

Пол. Не обнаружено каких-либо значимых различий в воздействие гадобеновой кислоты на людей различного пола.

Возраст. Скорость выведения гадобеновой кислоты из организма незначительно уменьшается с возрастом. Поскольку эти изменения находятся на границе нормы, не рекомендуется менять дозы для старшей возрастной группы пациентов.

Раса. Фармакокинетические различия, связанные с расой, в клинических исследованиях не изучались.

Показания к применению

Мультихэнс применяется только с диагностической целью. Препарат является контрастным средством для магнитно-резонансной томографии (MPT) показан для:

- MPl' печени, с целью обнаружения очаговых поражений у пациентов с подозрением на или подтвержденным первичным раком печени (гепатоцеллюлярная карцинома) или метастатическим поражением печени.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к компонентам препарата, хелатным комплексам гадолиния, бензиловому спирту, детский возраст до 18 лет, тяжелая почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73м²)

C осторожностью

У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации 30-59 мл/мин/1,73м²). C осторожностью следует вводить препарат пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями и иными заболеваниями, связанными с риском развития аритмий или принимающим препараты, обладающие проаритмогенным действием. Следует избегать введения препарата пациентам с острой почечной недостаточностью любой степени тяжести в рамках печеночно-почечного синдрома, а также в пред- и послеоперационном периоде трансплантации печени, за исключением случаев, когда диагностическая информация имеет решающее значение и не может быть получена с помощью других методов.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Данные клинических исследований применения гадобеновой кислоты у беременных отсутствуют. Поэтому не следует применять препарат Мультихэнс беременным женщинам, С. 4

если только это не продиктовано очевидной клинической необходимостью. Рекомендовано воздержание от грудного вскармливания в течение 24 часов после введения.

Способ применения и дозы

Взрослые.

При MPT печени: рекомендованная доза Мультихэнса у взрослых 0,05 ммоль/кг массы тела, что соответствует 0,1 мл/кг массы тела 0,5 M раствора.

Препарат следует набирать в шприц непосредственно перед применением. Разведение не требуется. Неиспользованный препарат подлежит утилизации. Не следует использовать остатки препарата при последующих магнитно-резонансных исследованиях. Интервал между повторным введением препарата должен составлять не менее 7 дней.

Чтобы свести к минимуму риск возможного попадания препарата в мягкие ткани при внутривенном введении, важно убедиться в том, что игла или канюля введена правильно.

Препарат следует вводить внутривенно болюсно или путем медленного вливания (10 мл/мин).

После введения препарата канюлю промывают 0,9% раствором натрия хлорида.

Получение изображений после введения контрастного вещества:

У пациентов старше 65 лет нет необходимости снижения дозы.

Побочное действие

Взрослые.

В исследованиях 2637 пациентов были обнаружены следующие нежелательные реакции, частота ни одной из реакций не превышала 2%.

* Изменения ЭКГ включают в себя увеличение интервала QT, уменьшение интервала QT, инверсию Т-волны, увеличение интервала PR, удлинение комплекса QRS.

** Ввиду отсутствия реакций в ходе кинических исследований с участием 4956 лиц, наиболее точная оценка частоты их возникновения - «редко» (>1/10,000, <1/1,000). При этом использовалась версия MedDRA, наиболее подходящая для описания реакции и ее симптомов, а также связанных с ней патологических состояний.

Изменения, связанные с применением препарата Мультихэнс, наблюдались преимущественно у пациентов с нарушением печеночной функции и метаболизма.

Большинство этих явлений были преходящими и спонтанно исчезали без остаточных эффектов. Не отмечено какой-либо корреляции с возрастом, полом или введенной дозой.

Как и в случае применения других хелатов гадолиния, сообщалось об анафилактических / анафилактоидных реакциях. Эти реакции проявлялись с различной степенью тяжести, вплоть до анафилактического шока и смерти пациента, и затрагивали одну или несколько систем, преимущественно дыхательную, сердечно-сосудистую и /или кожно-слизистую систему.

У пациентов с судорогами, церебральными опухолями или метастазами, прочими патологиями головного мозга в анамнезе, отмечались судороги вследствие применения препарата Мультихэнс.

Сообщалось о реакциях в месте инъекции, вызванных экстравазацией контрастного средства, которые проявлялись в форме местной боли или жжения, опухоли и образования

пузырьков, а также, в редких случаях сильного местного отека, некроза. Известно о редких случаях локализованного тромбофлебита.

Сообщалось об отдельных случаях нефрогенного системного фиброза в связи с применением препарата Мультихэнс у пациентов, которым одновременно вводились другие контрастные вещества на основе гадолиния.

Передозировка

Случаев передозировки зарегистрировано не было, поэтому симптомы передозировки неизвестны. Дозы до 0,4 ммоль/кг применялись у здоровых добровольцев без каких-либо серьезных побочных реакций. Применение в дозах, превышающих разрешенные, не рекомендовано. Лечение передозировки должно быть направлено на поддержание жизненных функций организма и быстрое назначение симптоматической терапии. Препарат может выводиться из организма с помощью гемодиализа. Неизвестно является ли гемодиализ мерой профилактики нефрогенного системного фиброза.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Мультихэнс нельзя смешивать с другими лекарственными средствами в одном шприце.

Особые предосторожности следует соблюдать у пациентов, которые получают такие лекарства, как цисплатин, антрациклины (доксорубицин, даунорубицин), винкристин, метотрексат, этопозид, тамоксифен, паклитаксел и другие.

Особые указания

Препарат Мультихэнс должен использоваться только специалистами здравоохранения, имеющими клинический опыт проведения MPT. При применении гадолиний-содержащих препаратов, необходимо учитывать возможность накопления действующего вещества в головном мозге и других органах, в связи с чем, они должны использоваться только в случаях крайней необходимости, при невозможности проведения альтернативных методов диагностики и в минимально возможных дозах, позволяющих получить необходимое изображение. Применять только в качестве препарата второй линии, при невозможности применения макроциклических гадолиний-содержащих препаратов.

В течение 15 мин после введения препарата пациенты должны находиться под наблюдением. Пациент должен оставаться в условиях стационара в течение 1 часа после введения препарата.

Применение препарата также должно сопровождаться соблюдением общепринятых правил безопасности проведения магнитно-резонансных исследований, к которым относятся исключение использования ферромагнитных изделий, например, кардиостимуляторов или аневризматических клипс.

Особое внимание следует уделять пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Применение препарата должно ограничиваться клиниками, оборудованными для оказания экстренной помощи, где есть все необходимое для проведения сердечно-легочной реанимации в кратчайшие сроки.

IIe следует проводить магнитно-резонансную томографию с контрастными веществами, содержащими другие хелатные комплексы гадолиния, в течение 7 ч после использования препарата.

У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (скорости клубочковой фильтрации 30-59 мл/мин/1,73 м²) применение препарата возможно только после тщательной оценки потенциальной пользы и возможного риска от проведенного исследования и должно быть ограничено введением стандартной дозы (не > 0,05 ммоль/кг массы тела для MPT печени), а интервал между повторным введением препарата должен составлять не менее 7 дней.

У пациентов с острой или хронической тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <30мл/мин/1,73м²) возможно развитие нефрогенного системного фиброза. Риск развития нефрогенного системного фиброза у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации 30-59 мл/мин/1,73м²) не известен, поэтому препарат у таких пациентов должен использоваться с осторожностью.

Для выведения препарата из организма непосредственно после его введения возможно использование гемодиализа. Неизвестно является ли гемодиализ мерой профилактики нефрогенного системного фиброза.

Следует вводить препарат внутривенно с предосторожностями, чтобы избежать экстравазации. В случае, если экстравазация произошла, наблюдения и лечения пациента требуют все случаи развития местных реакций.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

На основании данных фармакокинетики и фармакодинамики препарат Мультихэнс не влияет на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации С. 10

внимания и быстроты психомоторных реакций. Однако, учитывая вероятность побочных действий в виде головокружений, обморочных состояний, следует избегать подобных видов деятельности в течение 24 часов после введения препарата.

Форма выпуска

Раствор для внутривенного введения 529 мг/мл.

По 10 мл, 15 мл или 20 мл во флаконы бесцветного стекла типа I, укупоренные пробкой из эластомера (бутиловая резина), обжатой алюминиевой обкаткой и крышкой типа flip-off, состоящей из алюминиевого кольца и центрального диска из полипропилена различных цветов. Алюминиевая обкатка и алюминиевое кольцо крышки типа flip-off представляют собой один элемент упаковки. На каждый флакон наклеивают этикетку. По одному флакону помещают в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия хранения

При температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.