Мулмилида®

Торговое наименование: Мулмилида®

Международное непатентованное или группировочное наименование: леналидомид

Лекарственная форма: капсулы

Состав

Состав на одну капсулу

5 мг 10 мг 15 мг 25 мг

Действующее вещество:

Леналидомид (премикс)

[леналидомид (повидон премикс)]

10 мг 20 мг 30 мг 50 мг

Содержит

Леналидомид

5 мг      10 мг     15 мг     25 мг

Повидон КЗ0

5 мг      10 мг     15 мг     25 мг

Вспомогательные вещества:

Целлюлоза микрокристаллическая

(Avicel PH-200 LM)

33 мг     66 мг     99 мг     165 мг

Маннитол

14 мг     28 мг     42 мг     70 мг

Кроскармеллоза натрия

2,4 мг     4,8 мг     7,2 мг     12 мг

Магния стеарат

0,6 мг     1,2 мг     1,8 мг     3,0 мг

Масса содержимого капсулы:

60 мг     120 мг    180 мг    300 мг

Состав капсулы дозировка 5 мг

Корпус капсулы: титана диоксид (Е171) - 2,1118 %, вода - 14-15 %, желатин - до 100 %.

Крышечка капсулы: титана диоксид (Е171)

100 %.

Состав капсулы дозировка 10 мг

Корпус капсулы: титана диоксид (Е171) - 1,0000 %, вода - 14-15 %, краситель железа оксид желтый (Е172) -0,1800 %, желатин - до 100 %.

Крышечка капсулы: титана диоксид (Е171) - 1,7550 %, вода - 14-15 %, индигокармин (Е132) - 0,0480 %, краситель железа оксид желтый (Е172) - 0,1800 %, желатин - до 100 %. Состав капсулы дозировка 15 мг

Корпус капсулы: титана диоксид (Е171) - 2,1118 %, вода - 14-15 %, желатин - до 100 %.

Крышечка капсулы: титана диоксид (Е171) - 0,6825 %, вода - 14-15 %, индигокармин (Е132) - 0,0360 %, желатин - до 100 %.

Состав капсулы дозировка 25 мг

Корпус капсулы: титана диоксид (Е171) - 2,1118 %, вода - 14-15 %, желатин - до 100 %.

Крышечка капсулы: титана диоксид (Е171) - 2,1118 %, вода - 14-15 %, желатин - до 100%.

Описание

Капсулы 5 мг:

Твердая желатиновая капсула размера 4 белого цвета. Содержимое капсулы - порошок белого или почти белого цвета.

Капсулы 10мг:

Твердая желатиновая капсула размера 2 с корпусом светло-желтого цвета, крышечкой светло-зеленого цвета. Содержимое капсулы - порошок белого или почти белого цвета.

Капсулы 15 мг:

Твердая желатиновая капсула размера 1 с корпусом белого цвета, крышечкой светлоголубого цвета. Содержимое капсулы - порошок белого или почти белого цвета.

Капсулы 25 мг:

Твердая желатиновая капсула размера 0 белого цвета. Содержимое капсулы - порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Иммунодепрессанты; другие иммунодепрессанты

Код ATX:

L04AX04

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Леналидомид связывается непосредственно с цереблоном, компонентом ферментного комплекса куллин-RING ЕЗ убиквитинлигазы, который включает белок-1 (DDBl), связывающийся с поврежденной дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК), куллин 4 (CUL4) и регулятор куллинов 1 (Roel). В гемопоэтических клетках связывание леналидомида с цереблоном мобилизует субстратные белки Aiolos и Ikaros, являющиеся факторами транскрипции в лимфоидных клетках, что приводит к их убиквитинированию и последующему распаду и обуславливает прямые цитотоксический и иммуномодулирующий эффекты.

В частности, леналидомид ингибирует пролиферацию и усиливает апоптоз определенных злокачественных гематопоэтических клеток (включая клетки множественной миеломы (ММ), клетки фолликулярной лимфомы (ФЛ) и клетки с делециями хромосомы 5), усиливает иммунитет, опосредованный Т-клетками и клетками-естественными киллерами (EK), и увеличивает число EK, Т-клеток и EK Т-клеток. При миелодиспластическом синдроме (МДС) с изолированной делецией Sq (MДC5q) леналидомид избирательно ингибирует патологический клон, усиливая апоптоз клеток с изолированной делецией Sq. Комбинация леналидомида и ритуксимаба увеличивает антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ) и прямой апоптоз злокачественных клеток ФЛ.

Механизм действия леналидомида также включает антиангиогенные и проэритропоэтические свойства. Леналидомид ингибирует ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток и образование микрососудов, повышает продукцию фетального гемоглобина CD34+ стволовыми гемопоэтическими клетками, и ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а) и интерлейкина-б (ИЛ-6)) моноцитами.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность леналидомида были изучены в шести клинических исследованиях (КИ) фазы III при впервые диагностированной MM (ВДММ), в двух КИ фазы III при рецидивирующей рефрактерной ММ, в одном КИ фазы III и в одном КИ фазы II при МДС, в одном КИ фазы II при лимфоме из клеток мантийной зоны (МКЛ), в одном КИ фазы III и одном КИ фазы IIIb при фолликулярной лимфоме (ФЛ) и лимфоме клеток маргинальной зоны (ЛМЗ).

Фармакокинетика

Леналидомид имеет в своей структуре асимметрический атом углерода, поэтому может существовать в виде двух оптически активных форм: S(-) и R(+). Леналидомид представляет собой рацемическую смесь. Леналидомид обычно лучше растворяется в

органических растворителях, но имеет не

растворе соляной кислоты.

Всасывание

После приема внутрь натощак здоровыми добровольцами леналидомид быстро всасывается, при этом максимальная концентрация достигается через 0,5-2 ч после однократного приема. У пациентов, а также здоровых добровольцев максимальная концентрация (Стах) и площадь под кривой «концентрация - время» (AUC) возрастают пропорционально увеличению дозы. Повторные приемы препарата не приводят к его кумуляции (накоплению). В плазме крови относительные экспозиции S- и R энантиомеров леналидомида составляют примерно 56 % и 44 %, соответственно. Применение препарата с пищей с высоким содержанием жиров и высоким содержанием углеводов у здоровых добровольцев понижает степень всасывания, что приводит к уменьшению AUC примерно на 20 %, а Стах на 50 % в плазме крови. Однако в основных КИ препарата при лечении MM и МДС, в которых были установлены эффективность и безопасность леналидомида, пациенты принимали препарат независимо от приема пищи. Таким образом, леналидомид

можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Результаты популяционного анализа фармакокинетических данных показали, что скорость всасывания леналидомида после приема внутрь аналогична у пациентов с ММ, МДС и МКЛ.

Распределение

In vitro связь (¹⁴С)-леналидомида с белками плазмы крови была низкой, и в среднем составляла 23 % и 29 % у пациентов с MM и здоровых добровольцев, соответственно.

Леналидомид присутствует в семенной жидкости (<0,01 % от дозы) после приема его в дозе 25 мг в сутки (мг/сут), но не определяется в семенной жидкости здоровых добровольцев спустя 3 дня после прекращения приема препарата (см. раздел «Особые указания»). Метаболизм и выведение

Результаты исследований метаболизма in vitro указывают, что изоферменты системы цитохрома Р450 не принимают участия в метаболизме леналидомида у человека, поэтому метаболические лекарственные взаимодействия при совместном применении леналидомида и препаратов, ингибирующих изоферменты системы цитохрома Р450, маловероятны. Результаты исследований in vitro демонстрируют отсутствие ингибирующего действия леналидомида на изоферменты CYP1А2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A или UGTlAl. Таким образом, маловероятно, что леналидомид будет способствовать развитию любых клинически значимых лекарственных взаимодействий при одновременном назначении с субстратами этих изоферментов.

vitro лен ыидомид 5 йе^1Еявляется 5 Субстратом ^ белка

резистентности рака молочной железы человека (BCRP), переносчиков белка множественной лекарственной устойчивости (MRP) MRPl, MRP2 или MRP3, переносчиков органических анионов (OAT) OATl и ОАТЗ, полипептида-переносчика органических анионов IBl (ОАТР1В1), переносчиков органических катионов (OCT) OCTl и 0СТ2, белка экструзии лекарственных препаратов и токсинов (MATE) MATEl и оригинальных переносчиков органических катионов (OCTN) OCTNl и 0CTN2.

Исследования in vitro показали, что леналидомид не оказывает ингибирующего действия на экспортирующую помпу солей желчных кислот (BSEP), BCRP, MRP2, OATl, ОАТЗ, 0АТР1В1, 0АТР1ВЗ и 0СТ2.

Большая часть леналидомида выводится почками. Вклад почечной экскреции в общий клиренс у пациентов с нормальной функцией почек составлял 90%, а 4% леналидомида выводилось кишечником.

Леналидомид практически не метаболизируется в организме, так как 82% его дозы выделяется почками в неизмененном виде. Гидрокси-леналидомид и N-ацетил-леналидомид составляют 4,59% и 1,83% от экскретированной дозы, соответственно. Почечный клиренс леналидомида превышает скорость гломерулярной фильтрации, таким образом, процесс выведения имеет, в некоторой степени, и активный характер. При приеме в дозах 5-25 мг/сут период полувыведения препарата составляет примерно 3 ч у здоровых добровольцев и от 3 до 5 ч у пациентов с ММ, МДС и МКЛ.

Пожилые пациенты

Специальных КП для оценки фармакокинетики леналидомида у пожилых пациентов не проводилось. Популяционный анализ, в который были включены фармакокинетические данные пациентов в возрасте от 39 до 85 лет, не выявил влияния возраста на клиренс леналидомида (экспозицию в плазме). Учитывая повышенную вероятность нарушения функций почек в пожилом возрасте, следует соблюдать осторожность при подборе дозы препарата и осуществлять тщательный контроль функции почек на фоне проведения терапии.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика леналидомида изучалась у пациентов с почечной недостаточностью, вызванной незлокачественными причинами. В этом исследовании для оценки функции почек использовали два метода: измерение почечного клиренса креатинина (KK) в течение 24 ч и расчет KK по формуле Кокрофта-Голта. Результаты показали пропорциональное снижение общего клиренса препарата по мере снижения функции почек (<50 мл/мин), в результате приводившее к повышению AUC. Значения AUC повышались примерно в 2,5, 4

от 16 07.2024 № 14491

терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), соответственно, по сравнению с группой, объединяющей пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с почечной

недостаточностью легкой степени тяжести. Период полувыведения леналидомида повышался примерно с 3,5 ч (у пациентов с KK >50 мл/мин) до более 9 ч (у пациентов с KK <50 мл/мин). При этом почечная недостаточность не влияла на абсорбцию леналидомида при приеме внутрь. Значения Стах не различались у здоровых добровольцев и пациентов с почечной недостаточностью. Примерно 30% препарата выводилось из организма в ходе 4 часового сеанса диализа. Рекомендации по изменению дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью приведены в разделе «Способ применения и дозы».

Печеночная недостаточность

Популяционный анализ фармакокинетических данных пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (N= 16, общий билирубин в 1-1,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН) или ACT > ВГН) показал отсутствие влияния печеночной недостаточности легкой степени тяжести на клиренс леналидомида (экспозицию в плазме). Данных в отношении пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести не получено.

Другие внутренние факторы

Популяционный анализ фармакокинетических данных показал отсутствие клинически значимого влияния массы тела (33-135 кг), пола, расы и вида онкогематологического заболевания (ММ, МДС или МКЛ) на клиренс леналидомида у взрослых пациентов.

Доклинические данные по безопасности

По результатам исследования острой токсичности минимальные летальные дозы леналидомида после введения внутрь составляли >2000 мг/кг/сут у грызунов. Повторное пероральное введение препарата в дозах 75, 150 и 300 мг/кг/сут крысам в течение 26 недель вызывало обратимое, связанное с терапией повышение минерализации почечной лоханки при введении всех 3 доз, наиболее заметное у самок. Доза препарата, не приводящая к развитию наблюдаемых нежелательных эффектов (NOAEL), составляла менее 75 мг/кг/сут, что примерно в 25 раз выше значения ежедневной экспозиции у человека, исходя из значения AUC. Повторное пероральное введение леналидомида обезьянам в дозах 4 и 6 мг/кг/сут в течение 20 недель приводило к гибели животных и развитию значимой токсичности (заметная потеря веса тела, уменьшение числа эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, геморрагии во многих органах, воспаление слизистой оболочки желудочнокишечного тракта (ЖКТ), атрофия лимфатической системы и костного мозга). Повторное пероральное введение обезьянам леналидомида в дозах 1 и 2 мг/кг/сут в период до 1 года

приводило к развитию обратимых изменен незначительному уменьшению соотношения миелоидных/эритроидных клеток и атрофии вилочковой железы. Незначительное снижение количества лейкоцитов отмечено при применении дозы леналидомида 1 мг/кг/сут, которая соответствует такой же дозе для человека, исходя из сравнений AUC.

В исследованиях мутагенности in vitro (тест оценки обратных мутаций на бактериях, анализ хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови человека, генотоксический тест на клетках мышиной лимфомы, исследование трансформации клеток эмбриона сирийского хомячка) и in vivo (микроядерный тест на крысах) не отмечено влияния препарата на генетическом или хромосомном уровне. Исследования канцерогенности препарата не проводили.

Исследования токсического влияния препарата на развитие эмбриона/плода ранее проводились на кроликах. В этих исследованиях кроликам внутрь вводили препарат в дозах 3, 10 и 20 мг/кг/сут. После применения препарата в дозах 10 и 20 мг/кг/сут отмечали дозозависимую агенезию средней доли легкого, а при введении дозы 20 мг/кг/сут -смещение почек. Хотя эти неблагоприятные явления наблюдались при применении доз, токсичных для беременных самок, они могут быть обусловлены прямым воздействием препарата. На фоне применения препарата в дозах 10 и 20 мг/кг/сут также отмечали изменения скелета и мягких тканей плода.

Показания к применению

Множественная миелома

В комбинации с бортезомибом и дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с ранее не леченной множественной миеломой.

Для поддерживающего лечения в монотерапии взрослых пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток.

Для лечения в составе комбинированной терапии взрослых пациентов с ранее не леченной множественной миеломой, которым не показана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

В комбинации с дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, которые получили, по меньшей мере, одну линию терапии.

Миелодиспластические синдромы

Для лечения взрослых пациентов с трансфузионно-зависимой анемией, развившейся на фоне миелодиспластических синдромов низкой или промежуточной-1 группы риска,

от 16 07.2024 № 14491

отсутствие других цитогенетических нарушений.

Лимфома из клеток мантийной зоны

Для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны.

Фолликулярная лимфома или лимфома из клеток маргинальной зоны

В комбинации с ритуксимабом (анти-СО20 антителом) для лечения взрослых пациентов с ранее леченной фолликулярной лимфомой или лимфомой из клеток маргинальной зоны.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к леналидомиду или другим компонентам препарата. Беременность и период грудного вскармливания.

Сохраненный репродуктивный потенциал, за исключением случаев, когда возможно соблюдение всех необходимых условий Программы контролируемого медицинского применения леналидомида (см. раздел «Особые указания» и «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»). Невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции, указанные в разделе «Особые указания».

Детский возраст до 18 лет (по соображениям безопасности).

C осторожностью

У пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой (ВДММ) в возрасте 75 лет и старше (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»),

У пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Способ применения и дозы»),

У пациентов, имеющих факторы риска тромбоэмболий, включая тромбоз в анамнезе (при лечении леналидомидом в комбинации с дексаметазоном) (см. раздел «Особые указания»). При совместном применении со статинами; с миелодепрессивными препаратами; с препаратами, повышающими склонность к кровотечениям; с препаратами, повышающими риск тромбозов, а именно, с препаратами, обладающими эритропоэтической активностью, и гормонозаместительной терапией у пациентов с ММ, принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном (см. разделы «Побочное действие», «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами» и «Особые указания»),

У пациентов с МКЛ с высокой опухолевой массой (см. раздел «Особые указания»).

У пациентов с гепатитом В (HBV) в анамнезе, вкйюча! -пациентов ^ положительным

результатом на антитела к ядерному антигену HBV (анти-НВс) и отрицательным результатом на поверхностный антиген вируса HBV (HBsAg) (см. раздел «Особые указания»).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

ВНИМАНИЕ! Риск серьезных врожденных пороков развития. Не применять при беременности и в период грудного вскармливания. При приеме препарата Мулмилида® необходимо соблюдать меры по предупреждению беременности.

Учитывая наличие тератогенного потенциала, применение леналидомида должно осуществляться в строгом соответствии с Мерами по предупреждению беременности (см. раздел «Особые указания»), за исключением тех случаев, когда отсутствие репродуктивного потенциала у пациентки надежно подтверждено.

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом /Контрацепция для мужчин и женщин

Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать эффективные методы контрацепции. Если пациентка забеременела, применение леналидомида должно быть прекращено, пациентку необходимо направить на консультацию к врачу-тератологу для осмотра и клинических рекомендаций. В случае беременности женщины, являющейся сексуальным партнером пациента, получающего леналидомид, ее также направляют к врачу-тератологу для осмотра и клинических рекомендаций.

Леналидомид содержится в семенной жидкости пациентов в период лечения в предельно низких концентрациях и не определяется у здоровых мужчин через 3 дня после прекращения применения препарата (см. раздел «Фармакокинетика»), В качестве меры предосторожности, учитывая возможное снижение скорости выведения препарата у пациентов особых групп, например, при нарушении функции почек, все мужчины, принимающие леналидомид, должны пользоваться презервативами в течение всего курса лечения, во время перерыва в лечении и в течение 1 недели после прекращения лечения в том случае, если сексуальный партнер - беременная женщина или женщина с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующая контрацепцию.

Беременность

Леналидомид - структурный аналог талидомида, который является известным тератогеном. Известно, что прием талидомида беременными женщинами вызывает тяжелые жизнеугрожающие врожденные нарушения у плода.

Исследование влияния леналидомида на

обезьянах, которым вводили препарат в дозах от 0,5 до 4 мг/кг/сут. Результаты этого исследования показали, что леналидомид вызывал развитие внешних дефектов, в том числе,

заращение анального отверстия и нарушение развития верхних и нижних конечностей (изогнутые, укороченные, деформированные, недоразвитые и/или частично отсутствующие конечности, олигодактилия и/или многопалость) у детенышей самок обезьян, которые получали препарат во время беременности. Также у единичных плодов наблюдалось повреждение внутренних органов (изменение цвета, красные очаги в различных органах, небольшая бесцветная масса выше атриовентрикулярного клапана, уменьшенный желчный пузырь, деформированная диафрагма). Экспериментальные исследования леналидомида на обезьянах показали сходные с описанными ранее для талидомида.

Вследствие ожидаемого тератогенного эффекта леналидомида, его прием противопоказан во время беременности (см. раздел «Противопоказания»),

Период грудного вскармливания

Неизвестно, поступает ли леналидомид в грудное молоко. В связи с этим, в период лечения леналидомидом грудное вскармливание должно быть прекращено (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность

Результаты исследования репродуктивной функции, которое проводили на крысах с применением леналидомида в дозах до 500 мг/кг (эти дозы превышали приблизительно в 200-500 раз терапевтические дозы для человека, 25 мг и 10 мг, соответственно, в пересчете на площадь поверхности тела), не продемонстрировали нарушения фертильности или токсичности для организма родителей.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Мулмилида®' необходимо проводить под наблюдением врача-химиотерапевта.

Для всех показаний, указанных ниже:

• •    Изменение дозы должно производиться на основании клинических и лабораторных данных (см. раздел «Особые указания»),

• •    Изменение дозы в ходе лечения или его возобновления следует производить при развитии тромбоцитопении, нейтропении 3 и 4 степени тяжести или других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, связь которых с применением леналидомида нельзя исключить.

• •    В случае нейтропении следует рассмотреть возможность назначения пациенту

фактора роста.

• •    Если с момента пропущенного приема очередной дозы препарата прошло менее 12 ч, пациент может принять эту пропущенную дозу, а если прошло более 12 ч -пропущенную дозу принимать не следует. Следующая доза должна быть принята на следующий день, в обычное время.

Препарат Мулмилида® предназначен только для приема внутрь. Для осуществления приведенных режимов дозирования необходимо применять препарат в соответствующих дозировках.

Режим дозирования

Впервые диагностированная множественная миелома (ВДММ)

Леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с ранее не леченной множественной миеломой

Начальная терапия: леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном

Не следует начинать терапию леналидомидом в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, если абсолютное число нейтрофилов (АЧН) <1,0 х 10⁹/л и/или число тромбоцитов <50 х Ю⁹/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг один раз в день внутрь, либо:

• 1)    с 1 по 14 день каждого 21-дневного цикла лечения, или

• 2)    с 1 по 21 день каждого 28-дневного цикла лечения.

Бортезомиб должен применяться в виде подкожной инъекции (1,3 мг/м² площади поверхности тела) два раза в неделю в 1, 4, 8 и 11 дни каждого 21- или 28-дневного цикла. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет:

• 1)    20 мг один раз в день внутрь в дни 1, 2, 4, 5, 8, 9, Пи 12 или

• 2)    40 мг один раз в день внутрь с1по4ис9по12 день каждого цикла.

Рекомендуется до 8 повторных 21-дневных или б повторных 28-дневных циклов (24 недели начальной терапии).

Рекомендуемый режим дозирования для леналидомида в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном

У пациентов, которым показана ТГСК, мобилизация гематологических стволовых клеток должна происходить в первые 4 цикла начальной терапии.

Непрерывная терапия у пациентов, которым не показана трансплантация: леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования заболевания

Продолжают прием леналидомида 25 мг один раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов в комбинации с дексаметазоном. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг один раз в день внутрь в 1, 8, 15 и 22 дни повторных 28-дневных циклов. Пациенты могут продолжать терапию до прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости.

Пошаговое снижение дозы

^а Снижение дозы для всех препаратов может осуществляться независимо

• ^# Для обеспечения указанного режима дозирования (2,5 мг) при необходимости применения леналидомида в дозе 2,5 мг следует назначать лекарственные препараты леналидомида других производителей в лекарственной форме «капсулы 2,5 мг».

  Тромбоцитопения

  Количество тромбоцитов Рекомендации Снизилось до <30 х 109/л Восстановилось до >50 х 109/л Приостановить лечение леналидомидом Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня -1 один раз в день Каждое последующее снижение <30 х 109/л Восстановилось до >50 х Ю9/л Приостановить лечение леналидомидом Возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего более низкого уровня один раз в день

  Нейтропения

  АЧН (абсолютное число нейтрофилов) Рекомендации® Снизилось до <0,5 х Ю9/л или фебрильная нейтропения (лихорадка с температурой тела >38 °C; <1 х Ю9/л) Приостановить лечение леналидомидом и контролировать количество всех клеток крови не реже 1 раза в 7 дней Восстановилось до >1 х Ю9/л Возобновить лечение в дозе уровня -1 один раз в день Каждое последующее снижение <0,5 х Ю9/л или фебрильная нейтропения Приостановить лечение леналидомидом Восстановилось до >1 х Ю9/л Возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего более низкого уровня один раз в день

  “ На усмотрение врача, если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любой дозе леналидомида, можно добавить к терапии гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и сохранить дозу леналидомида

Поддерживающая терапия леналидомидом у пациентов после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)

Поддерживающая терапия леналидомидом может быть начата при условии полноценного восстановления гематологических показателей после ТГСК у пациентов, не имеющих признаков прогрессирования. Леналидомид не следует назначать, если абсолютное число нейтрофилов (АЧН) <1,0 х 10⁹/л и/или число тромбоцитов <75 х 10⁹/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг один раз в день внутрь непрерывно (с 1 по 28 день повторных 28-дневных циклов) до прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости. После 3 циклов поддерживающей терапии леналидомидом дозу препарата можно увеличить до 15 мг один раз в день внутрь при хорошей переносимости.

“     На усмотрение врача, если нейтропения является единственным проявлением токсичности

при любой дозе леналидомида, можно добавить к терапии гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и сохранить дозу леналидомида

Леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования заболевания у пациентов, которым не показана трансплантация

Не следует начинать терапию леналидомидом, если АЧН <1,0 х 10⁹/л и/или число тромбоцитов <50 ^х 10⁹/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг один раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг один раз в день внутрь в 1, 8, 15 и 22 дни повторных 28-дневных циклов. Пациенты могут продолжать терапию леналидомидом и дексаметазоном до прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости.

Пошаговое снижение дозы

Если доза леналидомида была снижена в связи с гематологической ДЛТ, она может быть повышена до следующей, более высокой дозы (вплоть до начальной дозы) на фоне улучшения функции костного мозга (отсутствие ДЛТ в течение минимум 2 последовательных циклов: АЧН >1,5 ^х 10⁹/л и число тромбоцитов >100 х 10⁹/л в начале нового цикла).

Леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном с последующей поддерживающей терапией леналидомидом у пациентов, которым не показана TECK Не допускается начинать терапию леналидомидом, если АЧН <1,5 х 10⁹/л и/или число тромбоцитов <75 х 10⁹/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг 1 раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов (общей численностью до 9 циклов), а мелфалана -0,18 мг/кг и преднизолона - 2 мг/кг внутрь в 1-4 дни повторных 28-дневных циклов. Пациентам, которые завершили 9 полных циклов или не могут получать комбинированную 15

в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов до прогрессирования заболевания.

MMy пациентов, получивших как миниму.

Не допускается начинать лечение леналидомидом, если АЧН <1,0 ^х 10⁹/л и/или количество тромбоцитов <75 X Ю⁹/л или, в зависимости от степени инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, количество тромбоцитов <30 х Ю⁹/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг внутрь один раз в день

в 1-21 день повторных 28-дневных циклов.

Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг один раз в день в 1^4, 9-12 и 17-20 дни каждого 28-дневного цикла в первые 4 цикла терапии, а затем по 40 мг один раз в день в 1—4 дни каждого последующего 28-дневного цикла.

Врачу следует тщательно подбирать дозу дексаметазона, принимая во внимание состояние пациента и стадию заболевания.

• ¹¹     На усмотрение врача, если нейтропения является единственным проявлением токсичности

при любой дозе леналидомида, можно добавить к терапии гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и сохранить дозу леналидомида

Миелодиспластические синдромы (МДС)

Не допускается начинать терапию леналидомидом, если АЧН <0,5 х 10⁹/л и/или количество тромбоцитов <25 х Ю⁹/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг внутрь один раз в день

с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов.

Пошаговое снижение дозы

Прекращение приема леналидомида

Лечение леналидомидом следует прервать у тех пациентов, у которых в течение 4 месяцев после начала терапии отсутствует хотя бы незначительная эритроидная реакция, у которых отмечается, по меньшей мере, 50 % снижение потребности в гемотрансфузиях, или, при отсутствии гемотрансфузий, наблюдается увеличение гемоглобина на 1 г/дл.

Лимфома из клеток мантийной зоны (МКЛ)

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг внутрь один раз в день с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов.

Фолликулярная лимфома (ФЛ) или лимфома из клеток маргинальной зоны (ЛМЗ)

Не допускается начинать лечение леналидомидом, если АЧН <1,0 х Ю⁹/л и/или количество тромбоцитов <50 х 10⁹/л, если только это не вызвано инфильтрацией костного мозга при лимфоме.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 20 мг внутрь один раз в день в 1-21 день повторных 28-дневных циклов (общей численностью до 12 циклов). Рекомендуемая начальная доза ритуксимаба составляет 375 мг/м² площади поверхности тела внутривенно (в/в) каждую неделю в 1 цикле (1,8, 15 и 22 дни) и в 1 день каждого 28дневного цикла для 2-5 циклов.

Для коррекции дозы в результате токсичности с ритуксимабом следует обратиться к соответствующей инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата.

Лимфома из клеток мантийной зоны (МКЛ), фолликулярная лимфома (ФЛ) или лимфома из клеток маргинальной зоны (ЛМЗ)

Синдром лизиса опухоли (TLS)

Все пациенты должны получать профилактическое лечение TLS (аллопуринол, расбуриказа или аналоги в соответствии с рекомендациями медицинского учреждения) и обезвоживания (перорально) в течение первой недели первого цикла или в течение более длительного периода, если это клинически показано. Для мониторинга TLS необходимо проводить

развернутый биохимический анализ крови,

цикла и в соответствии с клиническими показаниями.

Прием леналидомида можно продолжать (с поддержанием дозы) у пациентов с лабораторным TLS или клиническим TLS 1 степени, или на усмотрение врача снизить дозу на один уровень и продолжить прием леналидомида. Необходимо обеспечить интенсивную внутривенную гидратацию и соответствующее лечение в соответствии с местными стандартами оказания медицинской помощи до коррекции нарушения баланса электролитов. Для снижения уровня гиперурикемии может потребоваться терапия расбуриказой. Госпитализация пациента будет осуществляться по решению врача.

У пациентов с клиническим TLS 2-4 степени необходимо приостановить прием леналидомида и проводить развернутый биохимический анализ крови еженедельно или по клиническим показаниям. Необходимо обеспечить интенсивную внутривенную гидратацию и соответствующее лечение в соответствии с местными стандартами оказания медицинской помощи до коррекции нарушения баланса электролитов. Терапия расбуриказой и госпитализация будут осуществляться по решению врача. При уменьшении степени TLS до 0 по решению врача возобновляют прием леналидомида в дозе следующего более низкого уровня (см. раздел «Особые указания»).

Синдром «опухолевой вспышки» (синдром транзиторного усугубления клинических проявлений опухоли, TFR)

У пациентов с TFR 1 или 2 степени решение о прерывании лечения леналидомидом или уменьшения его дозы остается на усмотрение врача. По усмотрению врача может быть назначена терапия нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), ограниченная по продолжительности терапия глюкокортикостероидами и/или наркотическими анальгетиками. У пациентов с TFR 3 или 4 степени терапию леналидомидом следует приостановить и начать терапию НПВП, глюкокортикостероидами и/или наркотическими анальгетиками. Когда выраженность TFR снизится до <1 степени, возобновляют лечение леналидомидом в дозе того же уровня в течение оставшейся части цикла. Симптоматическая терапия TFR проводится согласно рекомендациям по лечению TFR 1 и 2 степени (см. раздел «Особые указания»).

Все показания

При развитии у пациента других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, связь которых с применением леналидомида нельзя исключить, лечение леналидомидом следует приостановить. По решению врача лечение леналидомидом может быть возобновлено в дозе следующего, более низкого уровня, при снижении выраженности токсичности до <2 степени.

Следует рассмотреть вопрос о приостановке

случае развития кожной сыпи 2 или 3 степени. Лечение леналидомидом следует прекратить при ангионевротическом отеке, сыпи 4 степени, эксфолиативной или буллезной сыпи, или при подозрении на синдром Стивенса-Джонсона (SJS) или токсический эпидермальный некролиз (TEN), или лекарственную кожную реакцию, сопровождающуюся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) и не возобновлять после прекращения этих реакций. Особые группы пациентов

Дети и подростки

Леналидомид не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 18 лет по соображениям безопасности.

Пожилые пациенты

Результаты исследования фармакокинетики леналидомида у пожилых пациентов

представлены в разделе «Фармакокинетика». Леналидомид назначали пациентам с MM в возрасте до 91 года, пациентам с МДC - до 95 лет, а пациентам с МКЛ - до 88 лет. Поскольку у пожилых пациентов вероятность нарушения функции почек выше, дозу препарата нужно подбирать очень осторожно, при этом во время лечения рекомендуется мониторировать функцию почек.

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана

трансплантация

Перед назначением лечения пациентам с ВДММ в возрасте 75 лет и старше необходимо провести тщательное обследование (см. раздел «Особые указания»). Для пациентов старше 75 лет, получающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном, начальная доза дексаметазона составляет 20 мг один раз в день в 1, 8, 15 и 22 дни каждого 28-дневного цикла лечения.

Изменение дозы не рекомендуется для пациентов старше 75 лет, которые принимают леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном.

У пациентов с ВДММ в возрасте 75 лет и старше, получавших леналидомид, серьезные нежелательные лекарственные реакции (HJIP) и НЛР, которые привели к прекращению лечения, отмечались чаще.

Комбинированная терапия леналидомидом хуже переносилась пациентами с ВДММ старше 75 лет по сравнению с молодыми пациентами. Пациенты более старшего возраста чаще прекращали прием препарата из-за индивидуальной непереносимости (НЛР 3 или 4 степени и серьезные НЛР), чем пациенты в возрасте до 75 лет.

Множественная миелома: пациенты, получившие как минимум одну линию терапии Процент пациентов с MM в возрасте 65 лет и старше, получавших

леналидомид/дексаметазон или плацебо/д<

различий в эффективности и безопасности леналидомида в зависимости от возраста, хотя нельзя исключить большую чувствительность к препарату пациентов старшей возрастной

группы.

Миелодиспластические синдромы

Среди пациентов с МДС, принимавших леналидомид, не отмечено различий в безопасности и эффективности у пациентов в возрасте 65 лет и старше и пациентов младше 65 лет.

Лимфома из клеток мантийной зоны

У пациентов с МКЛ, принимавших леналидомид, не отмечено различий в безопасности и эффективности у пациентов в возрасте 65 лет и старше и пациентов младше 65 лет.

Фолликулярная лимфома или лимфома из клеток маргинальной зоны

У пациентов с ФЛ или ЛМЗ, принимавших леналидомид в комбинации с ритуксимабом, общая частота НЛР одинакова для пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с пациентами младше 65 лет. Не отмечено различий в эффективности между двумя возрастными группами пациентов.

Пациенты с нарушениями функции почек

Леналидомид выделяется, главным образом, почками. По мере нарастания степени нарушения почечной функции снижается толерантность к терапии (см. раздел «Особые указания»). Рекомендуется с осторожностью подбирать дозу препарата и мониторировать функцию почек. Для пациентов с ММ, МДС, МКЛ, ФЛ или ЛМЗ и почечной недостаточностью легкой степени тяжести не требуется изменения дозы леналидомида.

Рекомендуются следующие изменения режима дозирования в начале терапии и в ходе ее в зависимости от степени тяжести нарушения функции почек (для пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести, а также ТСПН). Исследования фазы III при ТСПН (KK <30 мл/мин, требует проведения диализа) не проводились.

СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 16.07.2024 № 14491

при отсутствии ответа на терапию, но хороше и ее пер^^^йм^^^Р’ B^TE Л ЬН C C T р 0 ьОб1

Для обеспечения указанного режима дозирования (7,5 мг) при необходимости применения

леналидомида в дозе 7,5 мг следует назначать лекарственные препараты леналидомида других производителей в лекарственной форме «капсулы 7,5 мг»

нейтропении, тромбоцитопении или других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, связь которых с применением леналидомида нельзя исключить, представлены выше

• ^# Для обеспечения указанного режима дозирования (2,5 мг) при необходимости применения леналидомида в дозе 2,5 мг следует назначать лекарственные препараты леналидомида других производителей в лекарственной форме «капсулы 2,5 мг».

  Лимфома из клеток мантийной зоны

  Состояние функции почек (KK) Изменение дозы (с 1 по 21 день во время повторных 28-дневных циклов) Почечная недостаточность средней степени тяжести (30 мл/мин< KK <50 мл/мин) 10 мг один раз в день*

  СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ ElIgJL7 2JL2J № Jy?1 Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (KK <30 мл/мин, не требуется диализ) 7,5 мгя Удий ^ ^ ibHb ^ ГОмг^дёнь Терминальная стадия почечной недостаточности (ТСПН) (KK <30 мл/мин, требуется диализ) 5 мг один раз в день. В день диализа дозу препарата нужно принимать после окончания сеанса диализа.

  * Доза может быть повышена до 15 мг один раз в день после 2 циклов терапии, если пациент не отвечает на лечение, но не демонстрирует признаков непереносимости * Для обеспечения указанного режима дозирования (7,5 мг) при необходимости применения леналидомида в дозе 7,5 мг следует назначать лекарственные препараты леналидомида других производителей в лекарственной форме «капсулы 7,5 мг»

  Фолликулярная лимфома или лимфома из клеток маргинальной зоны

  Состояние функции почек (KK) Изменение дозы (с 1 по 21 день во время повторных 2 8-дневных циклов) Почечная недостаточность средней степени тяжести (30 мл/мин< KK <60 мл/мин) 10 мг один раз в день1,2 Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК <30 мл/мин, не требуется диализ) Нет доступных данных3 Терминальная      стадия      почечной недостаточности (ТСПН) (КК <30 мл/мин, требуется диализ) Нет доступных данных3

Доза может быть повышена до 15 мг один раз в день после 2 циклов терапии, если у пациента не наблюдалось признаков непереносимости

• ²    Для пациентов, получающих начальную дозу 10 мг, в случае снижения дозы для лечения нейтропении или тромбоцитопении или других видов токсичности 3 или 4 степени тяжести, сочтенной связанной с леналидомидом, не применять дозы препарата ниже 5 мг через день или 2,5 мг один раз в день

• ³    Пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести или ТСПН были исключены из исследования

После начала лечения леналидомидом последующее изменение дозы у пациентов с нарушениями функции почек должно базироваться на индивидуальной переносимости лечения, как указывалось ранее.

Пациенты с нарушениями функции печени

Фармакокинетику леналидомида не изучали у пациентов с нарушенной функцией печени, поэтому не представляется возможным представить рекомендации относительно изменения дозы у этой категории пациентов.

Способ применения

Внутрь.

Капсулы препарата Мулмилида® нельзя открывать, разламывать или разжевывать, их рекомендуется принимать согласно схеме терапии в одно и то же время до или после приема пищи, проглатывая целиком и запивая водой.

Побочное действие

Обзор профиля безопасности

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном

В двух клинических исследованиях серьезные HJIP, которые наблюдались чаще (>5 %) при приеме леналидомида в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, были следующими: - пневмония (5,9%)

Следующие HJIP регистрировались чаще у пациентов, принимавших леналидомид в комбинации с подкожным введением бортезомиба и дексаметазоном: периферическая нейропатия (35,2 %), нейтропения (31,9 %), тромбоцитопения (25,3 %).

Следующие HJIP регистрировались чаще у пациентов, принимавших леналидомид в комбинации с внутривенным введением бортезомиба и дексаметазоном: периферическая нейропатия (54,8 %), лимфопения (52,2 %).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты после ТГСК с последующей поддерживающей терапией леналидомидом

Серьезные HJIP, которые наблюдались чаще (>5 %) на фоне поддерживающей терапии леналидомидом, чем плацебо, были следующими:

• -    пневмонии (10,6 %)

• -    инфекционные заболевания легких (9,4 %)

В двух клинических исследованиях HJIP, которые регистрировались чаще у пациентов, принимавших леналидомид в рамках поддерживающей терапии, чем плацебо, были следующие: нейтропения (60,8-71,9 %), тромбоцитопения (23,5-61,6 %), бронхит (47,4 %), диарея (38,9—46,4 %), назофарингит (34,8 %), мышечные судороги (33,4 %), лейкопения (18,8-31,7 %), астения (29,7 %), кашель (27,3 %), инфекции верхних дыхательных путей (26,8 %), сыпь (25,0 %), гастроэнтерит (22,5 %), лихорадка (20,5 %), повышенная утомляемость (17,9 %) и анемия (13,8 %).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном

Следующие серьезные HJIP наблюдались чаще (>5 %) при приеме леналидомида в комбинации с внутривенным введением бортезомиба и дексаметазоном, чем при приеме леналидомида в комбинации с дексаметазоном:

• -    снижение артериального давления (6,5 %), инфекционные заболевания легких

(5,7 %), обезвоживание (5,0 %)

СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 16.07.2024 № 14491

Следующие HJIP встречались чаще на ф ше прйД1а - л^нЗлийбмйда!- в'- комбинации с

бортезомибом и дексаметазоном, чем на фоне приема леналидомида в комбинации с дексаметазоном: повышенная утомляемость (73,7 %), периферическая нейропатия (71,8 %), тромбоцитопения (57,6 %), запор (56,1 %), гипокальциемия (50,0 %).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона Серьезными HJIP, наблюдаемыми чаще (>5 %) при приеме леналидомида в комбинации с низкой дозой дексаметазона при непрерывном лечении (Rd) или лечении в течение восемнадцати 4-х недельных циклов (RdlS), чем на фоне приема мелфалана, преднизолона и талидомида (MPT), были:

• -    пневмония (9,8 %)

• -    почечная недостаточность, в том числе острая (6,3 %).

Из HJIP на фоне низких доз дексаметазона чаще, чем на фоне MPT наблюдались: диарея (45,5 %), повышенная утомляемость (32,8 %), боли в спине (32,0 %), астения (28,2 %), бессонница (27,6 %), сыпь (24,3 %), снижение аппетита (23,1 %), кашель (22,7 %), лихорадка (21,4 %), а также мышечные судороги (20,5 %).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация получавшие леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном Серьезными HJIP, более часто (> 5 %) наблюдаемыми при приеме мелфалана, преднизолона и леналидомида с последующей поддерживающей терапией леналидомидом (MPR+R) или при приеме мелфалана, преднизолона и леналидомида с последующей поддерживающей терапией плацебо (MPR+p), чем при приеме мелфалана, преднизолона и плацебо с последующей поддерживающей терапией плацебо (МРр+р), были:

• -   фебрильная нейтропения (6,0 %)

• -   анемия (5,3 %).

Из HJlP чаще наблюдались при приеме MPR+R или MPR+p, чем при приеме МРр+р: нейтропения (83,3 %), анемия (70,7 %), тромбоцитопения (70,0 %), лейкопения (38,8 %), запор (34,0 %), диарея (33,3 %), сыпь (28,9 %), лихорадка (27,0 %), периферические отеки (25,0 %), кашель (24,0 %), снижение аппетита (23,7 %) и астения (22,0 %).

Множественная миелома: пациенты, получившие как минимум одну линию терапии

К серьезным HJIP, зарегистрированным на фоне применения леналидомида/дексаметазона чаще, чем на фоне плацебо/дексаметазона, относились:

• -    венозная тромбоэмболия (ТЭ) (тромбоз глубоких вен, ТЭ легочной артерии)

• -    нейтропения 4 степени тяжести

Следующие HJIP у пациентов с MM встречались чаще на фоне приема леналидомида и

дексаметазона, чем на фоне приема плацебс

(43,9 %), нейтропения (42,2 %), запоры (40,5 %), диарея (38,5 %), мышечные судороги (33,4 %), анемия (31,4 %), тромбоцитопения (21,5 %) и сыпь (21,2 %).

Миелодиспластические синдромы

Большинство HJIP, как правило, развивались в течение первых 16 недель лечения

леналидомидом.

Серьезные HJIP включали:

• -    венозную ТЭ (тромбоз глубоких вен, ТЭ легочной артерии)

• -    нейтропению 3 или 4 степени тяжести, фебрильную нейтропению и тромбоцитопению 3 или 4 степени тяжести.

НЛР, которые наблюдались наиболее часто при лечении леналидомидом были следующие: нейтропения (76,8 %), тромбоцитопения (46,4 %), диарея (34,8 %), запор (19,6 %), тошнота (19,6 %), зуд (25,4 %), сыпь (18,1 %), повышенная утомляемость (18,1 %) и мышечные судороги (16,7 %).

Лимфома из клеток мантийной зоны

Серьезные НЛР, которые наблюдались чаще в группе леналидомида были представлены:

• -    нейтропенией (3,6 %)

• -   ТЭ легочной артерии (3,6 %)

• -   диареей (3,6 %)

Следующие НЛР развивались чаще в группе леналидомида: нейтропения (50,9 %), анемия (28,7 %), диарея (22,8 %), повышенная утомляемость (21,0 %), запор (17,4 %), лихорадка (16,8 %) и сыпь (включая аллергический дерматит) (16,2 %).

Пациенты с исходно большой массой опухоли относятся к группе высокого риска ранней смерти.

Фолликулярная лимфома или лимфома из клеток маргинальной зоны

Следующие серьезные НЛР наблюдались чаще в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с группой плацебо/ритуксимаб:

• -   фебрильная нейтропения (2,8 %)

• -   ТЭ легочной артерии (2,3 %)

Следующие НЛР развивались чаще в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с группой плацебо/ритуксимаб (как минимум, на 2 % чаще в одной группе, чем в другой): нейтропения (58 %), диарея (31,3 %), лейкопения (28,4 %), запор (26,1 %), повышенная утомляемость (21,6 %) и лихорадка (21,0 %).

Частота НЛР, приведенных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100, <1/10); нечасто (> 1/1 000, <1/100); редко (> 1/10 000,

СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 16.07.2024 № 14491 неизв^Дна-'^зе-кюЗоет -5ы*ть 'установлена по

имеющимся данным).

HJIP были включены в соответствующую категорию в таблице ниже, согласно

максимальной частоте встречаемости в одном из основных клинических исследований (КИ).

Сводная таблица HJIP на фоне монотерапии леналидомидом при множественной миеломе Таблица 1 подготовлена по данным, полученным в ходе проведения КИ у пациентов с ВДММ после ТГСК, получавших поддерживающую терапию леналидомидом. Данные не корректировались для отражения большей продолжительности лечения леналидомидом (до прогрессирования) в сравнении с группой плацебо в основных КИ ММ.

^а Обобщающий термин «пневмонии» включает следующие предпочтительные термины (Ш): бронхопневмония; долевая пневмония; пневмония, вызванная PneumocystisJiroveci; пневмония; пневмония, вызванная klebsiella или Iegionella, или mycoplasma, или pneumococci, или streptococci; вирусная пневмония; заболевание легких; пневмонит

^ь Обобщающий термин «сепсис» включает следующие предпочтительные термины: бактериальный сепсис, сепсис, вызванный pneumococci или staphylococci, септический шок

^с Обобщающий термин «периферическая нейропатия» включает следующие предпочтительные термины: периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полинейропатия

^d Обобщающий термин «тромбоз глубоких вен» включает следующие предпочтительные термины: тромбоз глубоких вен, тромбоз, тромбоз вен

СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ

от 16 07.2024 № 14491

миеломе

Таблица 2 подготовлена по данным, полученным в ходе проведения КИ у пациентов с ММ, получавших комбинированную терапию леналидомидом. Данные не корректировались для отражения большей продолжительности лечения леналидомидом (до прогрессирования) в сравнении с группами сравнения в основных КИ ММ.

^й НЛР, отмеченные как «серьезные» в КП у пациентов с ММ, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном либо с мелфаланом и преднизолоном

⁺ Относится только к серьезным НЛР

* Плоскоклеточный рак кожи отмечался в ходе КП у пациентов с ММ, ранее леченых леналидомидом/дексаметазоном в сравнении с контрольной группой

** Плоскоклеточный рак кожи был зарегистрирован в КП у пациентов с ВДММ, получавших леналидомид/дексаметазон в сравнении с контрольной группой

Сводная таблица НЛР па фоне монотерапии леналидомидом

Таблица 3 и Таблица 4 подготовлены по данным, полученным в ходе проведения основных

КИ у пациентов с МДС и MKJI, получавших монотерапию леналидомидом.

фазы IlI МДС; оно не было отмечено как НЛР 3 или 4 степени тяжести

Алгоритм для включения в краткую характеристику лекарственного средства (SmPC): все НЛР, собранные с помощью алгоритма KII фазы 111, включены в краткую характеристику лекарственных средств Европейского союза (EU SmPC). Проводилась дополнительная проверка частоты этих НЛР, собранных с помощью алгоритма KIIфазы II, и, если частота НЛР в KIIфазы II была выше, чем в KII фазы 111, явление было включено в EU SmPC с той частотой, которая отмечена в KIIII фазы

Алгоритм, применяемый для МДС:

МДС в КИ фазы III (двойная слепая популяция для оценки безопасности, различие между леналидомидом 5/10 мг и плацебо по первоначальному режиму дозирования отмеченное как минимум у 2 пациентов):

• •    Все НЛР, регистрируемые в ходе лечения у >5 % пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 2 % разницей в долях между леналидомидом и плацебо

СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 16.07.2024 № 14491

• •    Все HJIP₁ возникающие в ходе лечен

  ов,

получавших леналидомид, и, как минимум, с 1 % разницей в долях между леналидомидом и плацебо

• •   Все HJIP, возникающие в ходе лечения у I % пациентов, получавших леналидомид, и,

как минимум, с 1% разницей в долях между леналидомидом и плацебо

МДС в KH фазы II

• •   Все HJIP, возникающие в ходе лечения у >5 % пациентов, получавших леналидомид

• •  Все НЛР, возникающие в ходе лечения, 3 и 4 степени тяжести у 1 % пациентов,

получавших леналидомид

• •    Все серьезные НЛР, возникающие в ходе лечения у 1 % пациентов, получавших леналидомид

  Таблица 4. НЛР, отмеченные в КИ у пациентов с МКЛ, получавших леналидомид

  Класс системы органов/ Предпочтительный термин Все нежелательные реакции/Частота Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести/Частота Инфекционные и паразитарные заболевания Очень часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции) °, назофарингит, пневмония Часто Синусит Часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции) °, пневмония0 Новообразования доброкачественные , злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы) Часто Синдром «вспышки» опухоли Часто Синдром «вспышки» опухоли, плоскоклеточный рак Л* °, базальноклеточная карциномаЛ> 0 Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Очень часто Тромбоцитопениял, нейтропения* °, лейкопения0, анемия Часто Фебрильная нейтропения ,0 Очень часто Тромбоцитопениял, нейтропения* °, анемия0 Часто Фебрильная нейтропения* °, лейкопения0 Нарушения со стороны обмена веществ и питания Очень часто Снижение аппетита, снижение массы тела, гипокалиемия Часто Дегидратация Часто Дегидратация0, гипонатриемия, гипокальциемия Нарушения психики Часто Бессонница Нарушения со стороны нервной системы Часто Дисгевзия, головная боль, периферическая нейропатия Часто Периферическая сенсорная нейропатия, летаргия Нарушения со стороны органа слуха и равновесия Часто Вертиго

  СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ °т тб-оу.дш № Jy?1 Класс системы органов/ Предпочтительный термин Все нeжeлaтeJ ьные Нежелательные реакции 3 и реакции/Частота 4 степени тяжести/Частота Нарушения со стороны сердца Часто Острый И M- °, сердечная недостаточность Нарушения со стороны сосудов Часто Снижение АД0 Часто Тромбоз глубоких вен0, тромбоэмболия легочной артерии- °, снижение АД0 Нарушения со стороны дыхания, органов грудной клетки и средостения Очень часто Одышка0 Часто Одышка0 Нарушения со стороны ЖКТ Очень часто Диарея0, тошнота0, рвота0, запор Часто Боль в животе0 Часто Диарея0, боль в животе0, запор Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто Сыпь (включая аллергический дерматит), зуд Часто Ночная потливость, сухость кожи Часто Сыпь Нарушения со стороны костномышечной и соединительной ткани Очень часто Мышечные судороги, боль в спине Часто Артралгия, боль в конечностях, мышечная слабость Часто Боль в спине, мышечная слабость0, артралгия, боль в конечностях Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Часто Почечная недостаточность0 Общие расстройства и нарушения в месте введения Очень часто Повышенная утомляемость, астения0, периферические отеки, гриппоподобный синдром (включая лихорадку0, кашель) Часто Озноб Часто Лихорадка0, астения0, повышенная утомляемость

  л о См. «Описание отдельных НЛР» НИР, зарегистрированные как «серьезные» в ходе KII МКЛ

Алгоритм, применяемый для МКЛ: Контролируемое КИ фазы II МКЛ

СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ

от 16 07.2024 № 14491

Все HJIP₁ возникающие в ходе

и, как минимум, с 2% разницей в долях между леналидомидом и группой контроля.

Все HJIP₁ возникающие в ходе лечения, 3 и 4 степени тяжести у >1 % пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 1 % разницей в долях между группой леналидомида и группой контроля.

Все HJIP₁ возникающие в ходе лечения у >1 % пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с I % разницей в долях между группой леналидомида и группой

контроля.

Исследование в одной группе КИ фазы II у пациентов с МКЛ

• •    Все НЛР, возникающие в ходе лечения у >5 % пациентов

• •    Все НЛР, возникающие в ходе лечения 3 и 4 степени тяжести у 2 и более пациентов

• •    Все НЛР, возникающие в ходе лечения у 2 и более пациентов

Сводная таблица НЛР для комбинированной терапии леналидомидом при фолликулярной лимфоме и лимфоме из клеток маргинальной зоны

Таблица 5 подготовлена по данным, полученным в ходе проведения основных КИ (NHL-007 и NHL-008) у пациентов с ФЛ или ЛМЗ, получавших комбинированную терапию леналидомидом с ритуксимабом.

макулопапулезная сыпь, крапивница

** Обобщающий термин «лейкопения» включает следующие предпочтительные термины: лейкопения и снижение числа лейкоцитов

*** Обобщающий термин «лимфопения» включает следующие предпочтительные термины: лимфопения и снижение числа лимфоцитов

Алгоритм, применяемый для ФЛ и ЛМЗ:

Контролируемое KH фазы III:

• •    НЛР в КИ NHL-007 - все НЛР, возникающие в ходе лечения у >5,0% пациентов, получавших леналидомид/ритуксимаб, и с не менее чем на 2,0 % большей частотой (%>) в группе леналидомида по сравнению с контрольной группой - (популяция для оценки безопасности)

• •    НЛР 3-4 степени тяжести в КИ NHL-007 - все НЛР ³A степени тяжести, возникающие в ходе лечения не менее чем у 1,0 % пациентов, получавших леналидомид/ритуксимаб, и с не менее чем на 1,0 %» большей частотой в группе леналидомида по сравнению с контрольной группой - (популяция для оценки безопасности)

• •    Серьезные НЛР в КИNHL-007 - все серьезные НЛР, возникающие в ходе лечения не менее чему 1,0 % пациентов, получавшихленалидомид/ритуксимаб, и с не менее чем на 1,0% большей частотой в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с контрольной группой - (популяция для оценки безопасности)

Исследование в одной группе КИ фазы III у пациентов с индолентной неходжкинской лимфомой (иНКЛА

• •    НЛР в КИ NHL-OOS - все НЛР, возникающие в ходе лечения у >5,0 % пациентов

• •    НЛР 3-4 степени тяжести в КИ NHL-OOS - все НЛР 3-4 степени тяжести, возникающие в ходе лечения у >1,0 %о пациентов

• •    Серьезные НЛР в КИ NHL-OOS - все серьезные НЛР, возникающие в ходе лечения у >1,0 % пациентов

Сводная таблица НЛР, отмеченных во время пострегистрационного применения

В дополнение к вышеуказанным НЛР, выявленным в ходе основных КИ, Таблица б подготовлена на основе объединенных пострегистрационных данных.

Описание отдельных НЛР

Тератогенность

Леналидомид является структурным аналогом талидомида - активного вещества, обладающего тератогенным эффектом и вызывающего тяжелые жизнеугрожающие аномалии развития у человека. Леналидомид индуцировал у обезьян появление врожденных аномалий, схожих с описанными для талидомида. Если леналидомид поступает в организм во время беременности, можно прогнозировать его тератогенный эффект.

Нейтропения и тромбоцитопения

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном

Нейтропения 4 степени тяжести наблюдалась у 2,8 % и 28,7 % пациентов в исследованиях РЕТНЕМА GEM2012 и IFM 2009, соответственно. Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести наблюдалась у 0,0 % и 1,1 % пациентов в исследованиях РЕТНЕМА GEM2012 и IFM 2009, соответственно.

Тромбоцитопения 3 или 4 степени тяжести наблюдалась у 6,3 % и 18,5 % пациентов в исследованиях РЕТНЕМА GEM2012 и IFM 2009, соответственно.

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты после ТГСК с последующей поддерживающей терапией леналидомидом

Поддерживающая терапия леналидомидом после TFCK чаще сопровождалась развитием нейтропении 4 степени, чем в группе плацебо (32,1 % в сравнении с 26,7 % [16,1 % в сравнении с 1,8 % после начала поддерживающей терапии] в ходе KH CALGB 100104 и 16,4 % в сравнении с 0,7 % в КИ IFM 2005-02, соответственно). У 2,2 % пациентов в KH 45

CALGB 100104 и 2,4 % пациентов в

нейтропения, которая привела к прекращению терапии леналидомидом. Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести развивалась со схожей частотой в группе поддерживающей терапии леналидомидом и группе плацебо в обоих КИ (0,4 % в сравнении с 0,5 % [0,4 % в сравнении с 0,5 % после начала поддерживающей терапии] в КИ CALGB 100104 и 0,3 % в сравнении с 0 % в КИ IFM 2005-02, соответственно).

Поддерживающая терапия леналидомидом после TFCK чаще вызывала развитие тромбоцитопении 3 или 4 степени тяжести, чем плацебо (37,5 % в сравнении с 30,3 % [17,9 % в сравнении с 4,1 % после начала поддерживающей терапии] в ходе КИ CALGB 100104 и 13,0 % в сравнении с 2,9 % в КИ IFM 2005-02, соответственно).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном

В исследовании SWOG S0777 нейтропения степени 4 тяжести наблюдалась в группе RVd реже, чем в группе сравнения Rd (2,7 % в сравнении с 5,9 %). В группах RVd и Rd была зарегистрирована аналогичная частота развития фебрильной нейтропении 4 степени тяжести (0,0 % в сравнении с 0,4 %).

Тромбоцитопения 3 или 4 степени тяжести наблюдалась в группе RVd чаще, чем в группе сравнения Rd (17,2 % в сравнении с 9,4 %).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с дексаметазоном

При применении комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ВДММ отмечалось уменьшение частоты возникновения нейтропении 4 степени тяжести (8,5 % в группе Rd (непрерывное лечение) и Rd 18 (лечении в течение 18 4-недельных циклов) в сравнении с 15 % в группе MPT). Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести наблюдалась нечасто (0,6 % в группе Rd и Rdl 8 в сравнении с 0,7% в группе MPT).

При применении комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ВДММ отмечалось уменьшение частоты возникновения тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (8,1 % в группе Rd и Rd 18 в сравнении с 11% в группе MPT).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном Применение леналидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с ВДММ сопровождалось более высокой частотой возникновения нейтропении 4 степени тяжести (34,1 % в группе MPR+R/MPR+p) по сравнению с группой МРр+р (7,8 %). Эпизоды

фебрильной нейтропении 4 степени

MPR+R/MPR+p по сравнению с 0,0 % в группе МРр+р).

Применение леналидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с ВДММ сопровождалось повышенной частотой возникновения тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (40,4 % в группе MPR+R/MPR+p) по сравнению с группой МРр+р (13,7 %).

Множественная миелома: пациенты, получившие как минимум одну линию терапии Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с MM сопровождалось повышением частоты развития нейтропении 4 степени тяжести (у 5,1 % пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, по сравнению с 0,6 % у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо). Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести у пациентов, принимавших комбинацию леналидомида с дексаметазоном, отмечалась нечасто - 0,6 % (у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо - 0.0 %).

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном при MM сопровождалось повышением вероятности развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (9,9 % и 1,4 %,

соответственно, у пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, относительно 2,3 % и 0,0 % у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо).

Пациенты с миелодиспластическими синдромами

У пациентов с МДС, получавших терапию леналидомидом, чаще развивалась нейтропения 3 и 4 степени тяжести (74,6 % у пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 14,9 % у пациентов, получавших плацебо, в КИ фазы III). Случаи фебрильной нейтропении 3 и 4 степени тяжести отмечены у 2,2 % пациентов в группе терапии леналидомидом, по сравнению с 0,0 % у пациентов в группе плацебо. Применение леналидомида чаще сопровождается развитием тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (у 37 % пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 1,5 % пациентов, получавших плацебо, в КИ фазы III).

Пациенты с лимфомой из клеток мантийной зоны

У пациентов с МКЛ чаще развивалась нейтропения 3 и 4 степени тяжести (у 43,7 % пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 33,7 % пациентов в контрольной группе в КИ фазы II). Случаи фебрильной нейтропении 3 и 4 степени тяжести отмечены у 6,0 % пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 2,4 % пациентов контрольной группы.

Пациенты с фолликулярной лимфомой или лимфомой из клеток маргинальной зоны Применение леналидомида в комбинации с ритуксимабом при ФЛ или ЛМЗ связано с более

высокой частотой развития нейтропении 3 получавших леналидомид/ритуксимаб, в сравнении с 12,8 % у пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб). Все случаи нейтропении 3 или 4 степени тяжести были обратимы при прерывании терапии, снижении дозы и/или поддерживающем лечении факторами роста. Кроме того, нечасто наблюдалась фебрильная нейтропения (2,8 % у пациентов, получавших леналидомид/ритуксимаб, по сравнению с 0,6 % у пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб).

Применение леналидомида в комбинации с ритуксимабом при ФЛ и ЛМЗ также связано с более высокой частотой тромбоцитопении степени 3 или 4 (2,3 % у пациентов, получавших леналидомид/ритуксимаб, по сравнению с 1,1 % у пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб).

Венозная тромбоэмболия

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с MM сопровождалось повышенным риском развития тромбоза глубоких вен и ТЭ легочной артерии, в то время как в комбинации с мелфаланом и преднизолоном, а также у пациентов с ММ, МДС и МКЛ на фоне монотерапии леналидомидом этот риск был ниже (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Одновременное назначение эритропоэтических средств или наличие тромбоза глубоких вен в анамнезе также могут увеличить риск ТЭ осложнений у данной группы пациентов.

Инфаркт миокарда

У пациентов, принимавших леналидомид, отмечались случаи развития ИМ, особенно при наличии известных факторов риска.

Геморрагические осложнения

Геморрагические осложнения указаны в соответствии с системно-органной классификацией, а именно, нарушения со стороны крови и лимфатической системы; нарушения со стороны нервной системы (внутричерепное кровоизлияние); со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (носовое кровотечение); со стороны ЖКТ (гингивальное, геморроидальное, ректальное кровотечения); со стороны почек и мочевыводящих путей (гематурия); со стороны сосудов (экхимозы); травмы, интоксикации и осложнения манипуляций (ушиб).

Аллергические реакции и тяжелые кожные реакции

Имеются сообщения о развитии аллергических реакций, включая ангионевротический отек, анафилактическую реакцию, и тяжелых кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственную реакцию с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром), при применении

леналидомида. В литературе сообщается

леналидомидом и талидомидом. Леналидомид не следует назначать пациентам, в анамнезе которых отмечались тяжелые формы сыпи при приеме талидомида (см. раздел «Особые указания»).

Первичные злокачественные опухоли другой локализации

Новые злокачественные новообразования, отмечавшиеся в КИ у пациентов с миеломой после применения комбинации леналидомида с дексаметазоном по сравнению с контролем, представляли собой, главным образом, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи. Острый миелоидный лейкоз (OMJI) Множественная миелома

Случаи ОМЛ наблюдались в КИ ВДММ у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с мелфаланом или сразу же после ВДМ/ТГСК (см. раздел «Особые указания»), ОМЛ не наблюдался в КИ у пациентов с ВДММ, получавших леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона при сравнении с талидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизолоном.

Миелодиспластические синдромы

Исходные переменные, включая сложные цитогенетические аномалии и ТР53 мутации, ассоциировались с прогрессированием до ОМЛ у пациентов с МДС5д и зависимостью от гемотрансфузий (см. раздел «Особые указания»). Предсказуемая двухлетняя совокупная частота прогрессирования до ОМЛ составила 13,8 % у пациентов с МДС5д по сравнению с 17,3 % у пациентов с МДС5ц и одной дополнительной цитогенетической аномалией, и 38,6 % - у пациентов со сложным кариотипом. В ходе ретроспективного анализа КИ леналидомида при лечении МДС, предсказуемая двухлетняя частота прогрессирования до ОМЛ составила 27,5 % у пациентов с положительным результатом ИГХ-р53 и 3,6 % у пациентов с отрицательным результатом ИГХ-р53 (р = 0,0038). У пациентов с положительным результатом ИГХ-р53 частота прогрессирования до ОМЛ была ниже среди тех, которые достигли независимости от гемотрансфузий (11,1 %), по сравнению с пациентами без такого ответа (34,8 %).

Нарушения со стороны печени

В пострегистрационном периоде зарегистрированы следующие нарушения со стороны печени (частота неизвестна): острая печеночная недостаточность и холестаз (оба потенциально фатальные), токсический гепатит, цитолитический гепатит, смешанный цитолитический/холестатический гепатит.

Рабдомиолиз

Были отмечены редкие случаи рабдомиолиза, в некоторых из них леналидомид применяли

совместно со статинами.

Заболевания щитовидной железы

Сообщалось о случаях возникновения гипотиреоза и гипертиреоза (см. раздел «Особые указания: Заболевания щитовидной железы»).

Синдром «вспышки» опухоли (TFR) и синдром лизиса опухоли (TLS)

В ходе КИ MCL-002 примерно у 10 % пациентов, получавших лечение леналидомидом, развился синдром TFR по сравнению с 0,0 % в группе контроля. Большинство случаев возникло во время 1 цикла терапии; все они расценивались как связанные с терапией; и большинство случаев было 1 или 2 степени тяжести. Пациенты с установленным в ходе диагностики высоким международным прогностическим индексом (MIPI) или исходно генерализованной лимфоаденопатией (наличие, как минимум, одного очага диаметром > 7 см) могут иметь риск развития TFR. В КИ MCL-002 TLS зарегистрирован у 1 пациента в каждой из двух групп лечения. В дополнительном КИ MCL-OOl примерно у 10 % пациентов развился TFR; все они расценивались как связанные с терапией; и все были 1 или 2 степени тяжести. Большинство случаев развивалось во время 1 цикла терапии. В КИ MCL-OOl не отмечено случаев развития TLS (см. раздел «Особые указания»),

В исследовании NHL-007 развитие TFR было зарегистрировано у 19/176 (10,8 %) пациентов в группе леналидомид/ритуксимаб и у 1/180 (0,6 %) пациентов в группе плацебо/ритуксимаб. Большая часть случаев TFR (18 из 19) была зарегистрирована в группе леналидомид/ритуксимаб и возникла в течение первых двух циклов лечения. TFR степени 3 тяжести наблюдался у одного пациента из группы леналидомид/ритуксимаб и не наблюдался ни у одного пациента группы плацебо/ритуксимаб. В исследовании NHL-008 TFR наблюдался у 9/222 (4,1 %) пациентов; (зарегистрированы 4 случая 1 степени тяжести и 5 случаев - 2 степени тяжести); один зарегистрированный случай был сочтен серьезным. В исследовании NHL-007 TLS возник у двух пациентов (1,1 %) из группы леналидомид/ритуксимаб и не наблюдался ни у одного из пациентов с ФЛ, получавших плацебо/ритуксимаб; ни у одного пациента не зарегистрированы НЛР степени 3 или 4. В исследовании NHL-008 TLS возник у одного пациента (0,5 %). Это единственная НЛР была идентифицирована как серьезная НЛР 3 степени тяжести. В исследовании NHL-007 ни один из пациентов не прекратил терапию леналидомидом/ритуксимабом по причине возникновения TFR или TLS.

Заболевания ЖКТ

Перфорация ЖКТ была зарегистрирована на фоне применения леналидомида. Перфорация ЖКТ может приводить к септическим осложнениям и фатальному исходу.

Передозировка

Специального плана действий при передозировке леналидомида в настоящее время не выработано, несмотря на то, что в исследованиях по определению диапазона доз часть пациентов получала дозы до 150 мг, а в исследованиях воздействия однократной дозы - до 400 мг препарата. Токсические проявления, лимитировавшие величину дозы в этих исследованиях, были исключительно гематологическими.

В случае передозировки рекомендуется симптоматическая поддерживающая терапия.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Эритропоэтические лекарственные средства, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоза, например, препараты для гормонозаместительной терапии, следует применять с осторожностью у пациентов с ММ, принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном (см. разделы «Побочное действие» и «Особые указания»). Пероральные контрацептивы

Не проводились исследования лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами. Леналидомид не является индуктором ферментов системы цитохрома. В исследованиях in vitro на гепатоцитах человека леналидомид в различных концентрациях не индуцировал изоферменты CYPl А2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5. Поэтому на фоне монотерапии леналидомидом не предполагается индукции, приводящей к снижению эффективности препаратов, в том числе, гормональных контрацептивов. Однако дексаметазон, являясь слабым/умеренным индуктором изофермента CYP3A4, вероятно, влияет на другие ферменты, а также транспортеры. Нельзя исключить возможность снижения эффективности пероральных контрацептивов на фоне терапии. Поэтому следует предпринимать эффективные меры предохранения от беременности (см. разделы «Применение при беременности и в период грудного вскармливания» и «Особые указания»),

Варфарин

Не отмечено влияние леналидомида в дозе 10 мг, принимаемого однократно, на фармакокинетические параметры R- и S-варфарина при его однократном приеме. Одновременное однократное применение варфарина в дозе 25 мг с леналидомидом не влияло на фармакокинетику последнего. Однако неизвестно, имеется ли взаимодействие при клиническом применении (сопутствующая терапия с дексаметазоном). Дексаметазон является слабым/умеренным индуктором ферментов, и его влияние на варфарин неизвестно. Рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина во время терапии леналидомидом.

Дигоксин

Одновременное назначение леналидомида в дозе Юмг/день увеличивало плазменную экспозицию дигоксина (0,5 мг однократно) на 14 % с доверительным интервалом 90% (0,52 %-28,2 %). Неизвестно, будет ли этот эффект иным в клинической ситуации (более высокие дозы леналидомида и сопутствующая терапия дексаметазоном). Поэтому на фоне лечения леналидомидом рекомендуется мониторировать концентрацию дигоксина.

Статины

Существует повышенный риск рабдомиолиза в случае совместного применения статинов и леналидомида, что может объясняться суммированием действия этих препаратов. Необходимо тщательное клиническое и лабораторное наблюдение, особенно в первые недели лечения.

Дексаметазон

Одновременный однократный или многократный прием дексаметазона (40 мг/сутки) не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида при его многократном приеме в дозе 25 мг/сутки.

Взаимодействие с ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp)

Леналидомид in vitro является субстратом P-gp, но не его ингибитором. Одновременное многократное применение сильного ингибитора P-gp хинидина (600 мг 2 раза в сутки) или умеренного P-gp ингибитора/субстрата темсиролимуса (25 мг) не оказывало клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида (25 мг/сутки). Фармакокинетика темсиролимуса не изменялась при совместном применении с леналидомидом.

Особые указания

При назначении леналидомида в комбинации с другими лекарственными препаратами, перед началом терапии следует предварительно ознакомиться с соответствующей инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата.

Предупреждения в отношении беременности

Леналидомид - структурный аналог талидомида. Известно, что прием беременными женщинами талидомида, обладающего выраженным тератогенным действием, вызывает тяжелые и угрожающие жизни врожденные дефекты развития. Леналидомид вызывал у обезьян пороки развития, сходные с описанными ранее эффектами талидомида (см. разделы «Фармакологические свойства. Доклинические данные по безопасности» и «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»). При приеме леналидомида во время беременности риск развития врожденных дефектов весьма

вероятен.

Неукоснительное соблюдение всех Мер по предупреждению беременности распространяется на всех пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом, если только достоверно не подтверждено его отсутствие.

Критерии для женщин с несохраненным репродуктивным потенциалом

Женщина-пациент или женщина, сексуальный партнер мужчины-пациента, НЕ считаются способными к деторождению при наличии хотя бы одного из следующих факторов:

• -    возраст >50 лет и длительность естественной аменореи >1 года (аменорея вследствие противораковой терапии или в период грудного вскармливания не исключает наличия репродуктивного потенциала);

• -    ранняя недостаточность яичников, подтвержденная гинекологом;

• -    двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе;

• -    генотип XY, синдром Тернера, агенезия матки.

Консультирование

Применение леналидомида у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом противопоказано в тех случаях, когда не соблюдены следующие условия: женщина

• -    должна понимать ожидаемое тератогенное действие леналидомида на плод;

• -    должна понимать необходимость непрерывного использования эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время лечения и 4 недель после окончания лечения;

• -    должна следовать рекомендации использовать эффективную контрацепцию даже в случае аменореи у женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом;

• -    быть способной к соблюдению всех правил эффективной контрацепции;

• -    должна знать и понимать возможные последствия беременности, а также необходимость срочного обращения за консультацией при подозрении на беременность;

• -    должна понимать необходимость неотложного начала лечения леналидомидом сразу же после получения отрицательных результатов теста на беременность;

• -    должна осознавать необходимость проведения теста и выполнять тест на беременность каждые 4 недели за исключением пациенток, у которых выполнена стерилизация путем перевязки маточных труб;

• -    должна подтвердить, что понимает риск возможных нежелательных последствий и необходимость их предупреждения в период лечения леналидомидом.

Применение у мужчин

Данные изучения фармакокинетики свидетельствуют о том, что в ходе лечения леналидомид может содержаться в предельно низких концентрациях в семенной жидкости пациентов и не определяется через 3 дня после прекращения применения препарата у здоровых добровольцев (см. раздел «Фармакокинетика»), В качестве меры предосторожности, учитывая возможное снижение скорости выведения леналидомида у особых групп пациентов (у пациентов с нарушениями функции почек), для всех мужчин, принимающих леналидомид, должны быть соблюдены следующие условия: мужчина

• -    должен понимать возможный риск тератогенного действия леналидомида при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненным репродуктивным потенциалом;

• -    должен понимать необходимость использования презервативов (даже после перенесенной вазэктомии) при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующей надежные методы контрацепции, в период лечения, и в течение не менее 7 дней после приостановки и/или завершения лечения;

• -    должен понимать, что если его партнерша забеременела во время его лечения или вскоре после прекращения терапии леналидомидом, он должен незамедлительно проинформировать об этом своего лечащего врача, а его партнерше рекомендуется обратиться за обследованием и консультацией к врачу-тератологу.

Врач, назначающий лечение леналидомидом женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом, должен

• -    убедиться в том, что пациентка удовлетворяет всем условиям Мер по предупреждению беременности, включая подтверждение того, что она адекватно понимает ситуацию;

• -    получить согласие пациентки на обязательное соблюдение ею всех условий вышеуказанных Мер по предупреждению беременности.

Правила контрацепции

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны использовать один из эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время терапии и в течение 4 недель после окончания терапии леналидомидом, даже во время перерывов в лечении, за исключением пациентов, которые на протяжении всего указанного срока воздерживаются от сексуальных отношений, что ежемесячно подтверждается документально. Если пациентке не подобран эффективный метод контрацепции, ее необходимо направить к врачу-гинекологу для подбора и начала использования такого

метода.

Следующие примеры можно отнести к подходящим методам контрацепции:

• -    Подкожные гормональные импланты

• -    Внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел (ВМС)

• -    Депо-препараты медроксипрогестерон ацетата

• -    Перевязка маточных труб

• -    Вазэктомия партнера (подтвержденная двумя отрицательными анализами семенной жидкости);

• -    Прогестерон-содержащие таблетки, ингибирующие овуляцию (например, дезогестрел)

В связи с повышенным риском тромбоэмболических осложнений прием комбинированных пероральных контрацептивов не показан пациенткам с ММ, принимающим леналидомид в составе комбинированной терапии, и в меньшей степени - пациенткам с ММ, МДС и МКЛ, которые получают монотерапию леналидомидом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Для эффективной контрацепции этим пациенткам рекомендуется использовать один из перечисленных выше методов. Повышенный риск развития ТЭ сохраняется в течение 4-6 недель после прекращения приема комбинированных противозачаточных средств.

Эффективность гормональных противозачаточных препаратов может быть снижена при одновременном назначении дексаметазона (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Пациенткам с нейтропенией, использующим в качестве противозачаточного средства подкожные гормональные импланты или внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел, необходимо профилактически назначать антибиотики в связи с повышенным риском инфекционных осложнений в момент установки этих терапевтических систем, а также повышенным риском нерегулярных кровянистых выделений из половых путей.

Использование внутриматочных систем, выделяющих медь, как правило, не рекомендуется в связи с высоким риском развития инфекционных осложнений в момент имплантации и повышенной кровопотери во время менструации, которая может усилить выраженность нейтропении или тромбоцитопении у пациентки.

Тест на беременность

В соответствии с местной практикой тест на беременность с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл должен выполняться под наблюдением медицинского персонала для всех женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, включая и тех, кто полностью и