ЛЕНАЛИДОМИД-ТЛ

Торговое наименование препарата: ЛЕНАЛИДОМИД-ТЛ

Международное непатентованное или группировочное наименование: леналидомид Лекарственная форма: капсулы

Состав

Одна капсула содержит:

Действующее вещество: леналидомид - 5,0 мг, 10,0 мг, 15,0 мг или 25,0 мг

Вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая тип 102, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный

Состав твердых желатиновых капсул

Для. дозировки 5 мг: твердая желатиновая капсула № 3 [корпус: титана диоксид, желатин; крышка: краситель индигокармин, титана диоксид, желатин].

Для дозировки 10 мг: твердая желатиновая капсула № 1 [корпус: титана диоксид, желатин; крышка: краситель хинолиновый желтый, титана диоксид, краситель солнечный закат желтый (Е110), желатин].

Для дозировки 15 мг: твердая желатиновая капсула № 1 [корпус: титана диоксид, желатин; крышка: титана диоксид, желатин].

Для дозировки 25 мг: твердая желатиновая капсула № 0 [корпус: титана диоксид, желатин; крышка: титана диоксид, желатин].

Описание

Капсулы 5 мг: твердые желатиновые капсулы № 3 с корпусом белого цвета и крышкой синего цвета. Капсулы содержат порошок от белого до светло-желтого цвета.

Капсулы 10 мг: твердые желатиновые капсулы № 1 с корпусом белого цвета и крышкой желтого цвета. Капсулы содержат порошок от белого до светло-желтого цвета.

Капсулы 15 мг: твердые желатиновые капсулы № 1 с корпусом и крышкой белого цвета.

Капсулы содержат порошок от белого до светло-желтого цвета.

Капсулы 25 мг: твердые желатиновые капсулы № 0 с корпусом и крышкой белого цвета.

Капсулы содержат порошок от белого до светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа: иммунодепрессанты; другие иммунодепрессанты

Код ATX: L04AX04

Фармакологические свойства Фармакодинамика Механизм действия

Леналидомид связывается непосредственно с цереблоном, компонентом ферментного комплекса куллин-RING ЕЗ убиквитинлигазы, который включает белок-1 (DDBl), связывающийся с поврежденной дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК), куллин 4 (CUL4) и регулятор куллинов 1 (Roel). В гемопоэтических клетках связывание леналидомида с цереблоном мобилизует субстратные белки Aiolos и Ikaros, являющиеся факторами транскрипции в лимфоидных клетках, что приводит к их убиквитинированию и последующему распаду и обусловливает прямые цитотоксический и иммуномодулирующий эффекты. В частности, леналидомид ингибирует пролиферацию и усиливает апоптоз определенных злокачественных гематопоэтических клеток (включая клетки множественной миеломы (ММ), клетки фолликулярной лимфомы (ФЛ) и клетки с делециями хромосомы 5), усиливает иммунитет, опосредованный Т-клетками и клетками-естественными киллерами (EK), и увеличивает число EK, Т-клеток и EK Т-клеток. При миелодиспластическом синдроме (МДС) с изолированной делецией Sq (МДС5ц) леналидомид избирательно ингибирует патологический клон, усиливая апоптоз клеток с изолированной делецией Sq.

Комбинация леналидомида и ритуксимаба увеличивает антителозависимую клеточную цитотоксичность и прямой апоптоз злокачественных клеток ФЛ.

Механизм действия леналидомида также включает антиангиогенные и проэритропоэтические свойства. Леналидомид ингибирует ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток, а также образование микрососудов, повышает продукцию фетального гемоглобина CD34⁺ стволовыми гемопоэтическими клетками и ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а) и интерлейкина 6 (ИЛ-6)) моноцитами.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность леналидомида были изучены в 6 клинических исследованиях (КИ) III фазы при впервые диагностированной MM (ВДММ), в 2 КИ III фазы при рецидивирующей рефрактерной ММ, в одном КИ III фазы и в одном КИ II фазы при МДС, в одном КИ II фазы при лимфоме из клеток мантийной зоны (МКЛ), в одном КИ

III фазы и одном КИ IIIb фазы при ФЛ и лим Фармакокинетика

Леналидомид имеет в своей структуре асимметрический атом углерода, поэтому может существовать в виде двух оптически активных форм: S (-) и R (+). Леналидомид представляет собой рацемическую смесь. Леналидомид обычно лучше растворяется в органических растворителях, но имеет наилучшую растворимость в О, IH буферном растворе соляной кислоты.

Всасывание

После приема внутрь натощак здоровыми добровольцами леналидомид быстро всасывается; при этом максимальная концентрация достигается через 0,5-2 часа после однократного приема. У пациентов, а также здоровых добровольцев максимальная концентрация (C_max) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) возрастают пропорционально увеличению дозы. Повторные приемы препарата не приводят к его кумуляции (накоплению). В плазме крови относительные экспозиции S- и R-энантиомеров леналидомида составляют примерно 56 и 44% соответственно. Применение препарата с пищей с высоким содержанием жиров и высоким содержанием углеводов у здоровых добровольцев понижает степень всасывания, что приводит к уменьшению AUC примерно на 20%, a C_max в плазме крови - на 50%. Однако в основных КИ препарата при лечении MM и МДС, в которых были установлены эффективность и безопасность леналидомида, пациенты принимали препарат независимо от приема пищи. Таким образом, леналидомид можно принимать независимо от приема пищи.

Результаты популяционного анализа фармакокинетических данных показали, что скорость всасывания леналидомида после приема внутрь аналогична у пациентов с ММ, МДС и МКЛ.

Распределение

In vitro связывание [¹⁴С]-леналидомида с белками плазмы крови было низким и в среднем составляло 23 и 29% у пациентов с MM и здоровых добровольцев соответственно.

Леналидомид присутствует в семенной жидкости (<0,01% от дозы) после приема его в дозе 25 мг/сут, но не определяется в семенной жидкости здоровых добровольцев спустя 3 дня после прекращения приема препарата (см. раздел «Особые указания»). Метаболизм и выведение

Результаты исследований метаболизма in vitro указывают, что изоферменты системы цитохрома Р450 не принимают участия в метаболизме леналидомида у человека, поэтому метаболические лекарственные взаимодействия при совместном применении леналидомида и препаратов, ингибирующих изоферменты системы цитохрома Р450,

маловероятны. Результаты исследовани ингибирующего действия леналидомида на изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A или UGTlAl. Таким образом, маловероятно, что леналидомид будет способствовать развитию любых клинически значимых лекарственных взаимодействий при одновременном назначении с субстратами этих изоферментов.

По данным исследований in vitro, леналидомид не является субстратом белка резистентности рака молочной железы человека (BCRP), переносчиков белка множественной лекарственной устойчивости (MRP) MRPl, MRP2 или MRP3, переносчиков органических анионов (OAT) OATl и ОАТЗ, полипептида - переносчика органических анионов IBl (0АТР1В1), переносчиков органических катионов (OCT) OCTl и 0СТ2, белка экструзии лекарственных препаратов и токсинов (MATE) MATEl и оригинальных переносчиков органических катионов (OCTN) OCTNl и OCTN2.

Исследования in vitro показали, что леналидомид не оказывает ингибирующего действия на экспортирующую помпу солей желчных кислот (BSEP), BCRP, MRP2, OATl, ОАТЗ, 0АТР1В1, OATP1ВЗ или 0СТ2.

Большая часть леналидомида выводится почками. Вклад почечной экскреции в общий клиренс у пациентов с нормальной функцией почек составлял 90%, а 4% леналидомида выводилось кишечником.

Леналидомид практически не метаболизируется в организме, так как 82% его дозы выделяется почками в неизмененном виде. Гидроксиленалидомид и N-ацетил-леналидомид составляют 4,59 и 1,83% от экскретированной дозы соответственно. Почечный клиренс леналидомида превышает скорость гломерулярной фильтрации, таким образом, процесс выведения имеет в некоторой степени и активный характер. При приеме в дозах 5-25 мг/сут период полувыведения препарата составляет примерно 3 часа у здоровых добровольцев и от 3 до 5 часов у пациентов с ММ, МДС и МКЛ.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Лица пожилого возраста

Специальных КИ для оценки фармакокинетики леналидомида у пожилых пациентов не проводилось. Популяционный анализ, в который были включены фармакокинетические данные пациентов в возрасте от 39 до 85 лет, не выявил влияния возраста на клиренс леналидомида (экспозиция в плазме). Учитывая повышенную вероятность нарушения функции почек в пожилом возрасте, следует соблюдать осторожность при подборе дозы препарата и осуществлять тщательный контроль функции почек на фоне проведения терапии.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика леналидомида изучалась

вызванной незлокачественными причинами. В этом исследовании для оценки функции почек использовали два метода: измерение почечного клиренса креатинина (KK) в течение 24 часов и расчет KK по формуле Кокрофта-Голта. Результаты показали пропорциональное снижение общего клиренса препарата по мере снижения функции почек (<50 мл/мин), в результате приводившее к повышению AUC. Значения AUC повышались примерно в 2,5, 4 и 5 раз у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести и терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН) соответственно по сравнению с группой, объединяющей пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести. Период полувыведения леналидомида повышался примерно с 3,5 часа (у пациентов с KK >50 мл/мин) до более 9 часов (у пациентов с KK <50 мл/мин). При этом почечная недостаточность не влияла на абсорбцию леналидомида при приеме внутрь. Значения C_max не различались у здоровых добровольцев и пациентов с почечной недостаточностью. Примерно 30% препарата выводилось из организма в ходе 4-часового сеанса диализа. Рекомендации по изменению дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью приведены в разделе «Способ применения и дозы».

Печеночная недостаточность

Популяционный анализ фармакокинетических данных пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (п=16, общий билирубин в 1-1,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН) или ACT >ВГН) показал отсутствие влияния печеночной недостаточности легкой степени тяжести на клиренс леналидомида (экспозицию в плазме). Данных в отношении пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести не получено.

Другие внутренние факторы

Популяционный анализ фармакокинетических данных показал отсутствие клинически значимого влияния массы тела (33-135 кг), пола, расы и вида онкогематологического заболевания (ММ, МДС или МКЛ) на клиренс леналидомида у взрослых пациентов.

Показания к применению

Множественная миелома

• •    В комбинации с бортезомибом и дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с ранее не леченной ММ.

• •    Для поддерживающего лечения в монотерапии взрослых пациентов с ВДММ после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток.

СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 26.10.2023 № 21545

i тераЙй ~в1ртД'йБ?х• пациентовIс^: ран^ё не леченной ММ, которым не показана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

• •    В комбинации с дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с ММ, которые получали по меньшей мере одну линию терапии.

Миелодиспластические синдромы

• •    Для лечения взрослых пациентов с трансфузионно-зависимой анемией, развившейся на фоне МДC низкой или промежуточной-1 группы риска, ассоциированных с цитогенетическим нарушением в виде делеции Sq в присутствии или в отсутствие других цитогенетических нарушений.

Лимфома из клеток мантийной зоны

• •    Для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной МКЛ. Фолликулярная лимфома или лимфома из клеток маргинальной зоны

• •    В комбинации с ритуксимабом (анти-СП20 антителом) для лечения взрослых пациентов с ранее леченной ФЛ или ЛМЗ.

Противопоказания

• •    Повышенная чувствительность к леналидомиду или другим компонентам препарата.

• •    Беременность и период грудного вскармливания.

• •    Сохраненный репродуктивный потенциал, за исключением случаев, когда возможно соблюдение всех необходимых условий Программы контролируемого медицинского применения препарата ЛЕНАЛИДОМИД-ТЛ (см. разделы «Особые указания» и «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»),

• •    Невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции, указанные в разделе «Особые указания».

• •    Детский возраст до 18 лет (по соображениям безопасности).

C осторожностью

• •    У пациентов с ВДММ в возрасте 75 лет и старше (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»),

• •    У пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Способ применения и дозы»),

• •    У пациентов, имеющих факторы риска тромбоэмболий (ТЭ), включая тромбоз в анамнезе (при лечении леналидомидом в комбинации с дексаметазоном) (см. раздел

«Особые указания»),

• •    При совместном применении со статинами; с миелодепрессивными препаратами; с препаратами, повышающими склонность к кровотечениям; с препаратами, повышающими риск тромбозов, а именно с препаратами, обладающими эритропоэтической активностью, и гормонозаместительной терапией у пациентов с ММ, принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном (см. разделы «Побочное действие», «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами» и «Особые указания»),

• •    У пациентов с МКЛ с высокой опухолевой массой (см. раздел «Особые указания»),

• •    У пациентов с гепатитом В (HBV) в анамнезе, включая пациентов с положительным результатом на антитела к ядерному антигену HBV (анти-НВс) и отрицательным результатом на поверхностный антиген вируса HBV (HBsAg) (см. раздел «Особые указания»),

• •    У пациентов с наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы, так как капсулы препарата ЛЕНАЛИДОМИД-Т Л содержат лактозу (см. раздел «Особые указания).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Учитывая наличие тератогенного потенциала, применение леналидомида должно осуществляться в строгом соответствии с Программой контролируемого медицинского применения препарата ЛЕНАЛИДОМИД-ТЛ (см. раздел «Особые указания»), за исключением тех случаев, когда отсутствие репродуктивного потенциала у пациентки надежно подтверждено.

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом/Контрацепция для мужчин и женщин

Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать эффективные методы контрацепции. Если пациентка забеременела, применение леналидомида должно быть прекращено, пациентку необходимо направить на консультацию к врачу-тератологу для осмотра и клинических рекомендаций. В случае беременности женщины, являющейся сексуальным партнером пациента, получающего леналидомид, ее также направляют к врачу-тератологу для осмотра и клинических рекомендаций.

Леналидомид содержится в семенной жидкости пациентов в период лечения в предельно низких концентрациях и не определяется у здоровых мужчин через 3 дня после прекращения применения препарата (см. раздел «Фармакокинетика»), В качестве меры

предосторожности, учитывая возможное пациентов особых групп, например, при принимающие леналидомид, должны пользоваться презервативами в течение всего курса лечения, во время перерыва в лечении и в течение 1 недели после прекращения лечения в том случае, если сексуальный партнер - беременная женщина или женщина с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующая контрацепцию.

Беременност ъ

Леналидомид - структурный аналог талидомида, который является известным тератогеном. Известно, что прием талидомида беременными женщинами вызывает тяжелые и жизнеугрожающие врожденные нарушения у плода.

Исследование влияния леналидомида на эмбриофетальное развитие проводилось на обезьянах, которым вводили препарат в дозах от 0,5 до 4 мг/кг/сут. Результаты этого исследования показали, что леналидомид вызывал развитие внешних дефектов, в том числе заращение анального отверстия и нарушение развития верхних и нижних конечностей (изогнутые, укороченные, деформированные, недоразвитые и/или частично отсутствующие конечности, олигодактилия и/или многопалость) у детенышей самок обезьян, которые получали препарат во время беременности. Также у единичных плодов наблюдалось повреждение внутренних органов (изменение цвета, красные очаги в различных органах, небольшая бесцветная масса выше атриовентрикулярного клапана, уменьшенный желчный пузырь, деформированная диафрагма).

Экспериментальные исследования леналидомида на обезьянах показали результаты, сходные с описанными ранее для талидомида.

Вследствие ожидаемого тератогенного эффекта леналидомида его прием противопоказан во время беременности (см. раздел «Противопоказания»),

Период грудного вскармливания

Неизвестно, поступает ли леналидомид в грудное молоко. В связи с этим в период лечения леналидомидом грудное вскармливание должно быть прекращено.

Фертильность

Результаты исследования репродуктивной функции, которое проводили на крысах, с применением леналидомида в дозах до 500 мг/кг (эти дозы приблизительно в 200-500 раз превышали терапевтические дозы для человека, 25 и 10 мг соответственно в пересчете на площадь поверхности тела) не продемонстрировали нарушений фертильности или токсичности для организма родителей.

Способ применения и дозы

Лечение леналидомидом необходимо прово

Для всех показаний, указанных ниже:

• •    Изменение дозы должно производиться на основании клинических и лабораторных данных (см. раздел «Особые указания»),

• •    Изменение дозы в ходе лечения или его возобновления следует производить при развитии тромбоцитопении, нейтропении 3-й и 4-й степени тяжести или других видов токсичности 3-й и 4-й степени тяжести, связь которых с применением леналидомида нельзя исключить.

• •    В случае нейтропении следует рассмотреть возможность назначения пациенту фактора роста.

• •    Если с момента пропущенного приема очередной дозы препарата прошло менее 12 часов, пациент может принять эту пропущенную дозу, а если прошло более 12 часов, пропущенную дозу принимать не следует. Следующая доза должна быть принята на следующий день в обычное время.

Препарат ЛЕНАЛИДОМИД-ТЛ предназначен только для приема внутрь. Для осуществления приведенных режимов дозирования необходимо применять леналидомид в соответствующих дозировках (в том числе 2,5 мг, 7,5 мг, 20 мг).

Режим дозированияВпервые диагностированная множественная миелома

Леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с ранее не леченной множественной миеломой

Начальная терапия: леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном

Не следует начинать терапию леналидомидом в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, если абсолютное число нейтрофилов (АЧН) <1,0хЮ⁹/л и/или число тромбоцитов <50^х10⁹/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг один раз в день внутрь либо: 1) с 1-го по 14-й день каждого 21-дневного цикла лечения или

• 2) с 1-го по 21-й день каждого 28-дневного цикла лечения.

Бортезомиб должен применяться в виде подкожной инъекции (1,3 мг/м² площади поверхности тела) 2 раза в неделю в 1, 4, 8 и 11-й дни каждого 21- или 28-дневного цикла. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет:

• 1 ) 20 мг один раз в день внутрь в дни 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 или

• 2 ) 40 мг один раз в день внутрь с 1 -го по 4-й и с 9-го по 12-й день каждого цикла.

Рекомендуется до 8 повторных 21-дневных или 6 повторных 28-дневных циклов (24 недели

начальной терапии).

Рекомендуемый режим дозирования для препарата ЛЕНАЛИДОМИД-ТЛ в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном

Непрерывная терапия у пациентов, которым показана трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (TECK)

У пациентов, которым показана ТГСК, мобилизация гематологических стволовых клеток должна происходить в первые 4 цикла начальной терапии.

Непрерывная терапия у пациентов, которым не показана трансплантация: леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования заболевания

Продолжают прием леналидомида 25 мг один раз в день внутрь с 1-го по 21-й день повторных 28-дневных циклов в комбинации с дексаметазоном. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг один раз в день внутрь в 1, 8, 15 и 22-й дни повторных 28дневных циклов.

Пациенты могут продолжать терапию до прогрессирования заболевания или появления признаков неприемлемой токсичности.

^а На усмотрение врача. Если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любой дозе леналидомида, можно добавить к терапии гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и сохранить дозу леналидомида.

Поддерживающая терапия леналидомидом у пациентов после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток

Поддерживающая терапия леналидомидом может быть начата при условии полноценного восстановления гематологических показателей после ТГСК у пациентов, не имеющих признаков прогрессирования. Леналидомид не следует назначать, если АЧН <1,0хЮ⁹/л и/или число тромбоцитов <75 ^xI O⁹Ai.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг один раз в день внутрь непрерывно (с 1-го по 28-й день повторных 28-дневных циклов) до прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости. После 3 циклов поддерживающей терапии леналидомидом дозу препарата можно увеличить до 15 мг один раз в день внутрь при хорошей переносимости.

Пошаговое снижение дозы

^а После 3 циклов поддерживающей терапии леналидомидом дозу препарата можно увеличить до 15 мг один раз в день внутрь при хорошей переносимости.

^а На усмотрение врача. Если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любой дозе леналидомида, можно добавить к терапии Г-КСФ и сохранить дозу леналидомида.

Леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования заболевания у пациентов, которым не показана трансплантация

Не следует начинать терапию леналидомидом, если АЧН <1,0^хЮ⁹/л и/или число тромбоцитов <50^хЮ⁹/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг 1 раз в день внутрь с 1 -го по 21-й день повторных 28-дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг 1 раз в день внутрь в 1, 8, 15 и 22-й дни повторных 28-дневных циклов. Пациенты могут продолжать терапию леналидомидом и дексаметазоном до прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости.

• ³    Если дозолимитирующая токсичность (ДЛТ) развивается на >15-й день цикла, лечение леналидомидом рекомендуется приостановить по крайней мере на оставшийся период текущего 28дневного цикла.

  Нейтропения

  АЧН Рекомендации3 Первое снижение до <0,5хЮ9/л Восстановилось до >1,0хЮ9/л и нейтропения - единственное проявление токсичности Приостановить лечение леналидомидом Возобновить лечение леналидомидом в начальной дозе один раз в день Восстановилось до >0,5х109/л и наблюдаются другие, отличные от нейтропении, виды гематологической ДЛТ Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня -1 один раз в день Каждое последующее снижение <0,5х109/л Восстановилось до >0,5х109/л Остановить лечение леналидомидом Возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего более низкого уровня дозы 1 раз в сутки

• ³    На усмотрение врача. Если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любой дозе леналидомида, можно добавить к терапии Г-КСФ и сохранить дозу леналидомида.

Если доза леналидомида была снижена в связи с гематологической ДЛТ, она может быть повышена до следующей более высокой дозы (вплоть до начальной дозы) на фоне улучшения функции костного мозга (отсутствие ДЛТ в течение минимум 2 последовательных циклов: АЧН >1,5^х10⁹/л и число тромбоцитов >100х10⁹/л в начале нового цикла).

Леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном с последующей поддерживающей терапией леналидомидом у пациентов, которым не показана TTCK

ОМИДОМ,'¹если*-Дн"<1^x11 O⁹Zji- и/йли-^йсло

тромбоцитов <75^хЮ⁹/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг один раз в день внутрь с 1го по 21-й день повторных 28-дневных циклов (общей численностью до 9 циклов), а мелфалана -0,18 мг/кг и преднизолона - 2 мг/кг внутрь в I-4-й дни повторных 28-дневных циклов. Пациентам, которые завершили 9 полных циклов или не могут получать комбинированную терапию из-за непереносимости, назначают монотерапию леналидомидом: 10 мг один раз в день внутрь с 1-го по 21-й день повторных 28-дневных циклов до прогрессирования заболевания.

^а Если нейтропения является единственным проявлением токсичности на фоне применения любой дозы, следует добавить к терапии Г-КСФ и продолжить лечение леналидомидом в той же дозе.

^а На усмотрение врача. Если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любой дозе леналидомида, можно добавить к терапии Г-КСФ и сохранить дозу леналидомида.

Множественная миелома у пациентов, получивших как минимум одну линию терапии Не допускается начинать лечение леналидомидом, если АЧН <1,0х10⁹/л, и/или количество тромбоцитов <75^х10⁹/л, или, в зависимости от степени инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, количество тромбоцитов <30^х10⁹/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг внутрь один раз в день в 121-й день повторных 28-дневных циклов.

Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг один раз в день в I-4-й, 9-12-й и 1720-й дни каждого 28-дневного цикла в первые 4 цикла терапии, а затем по 40 мг один раз в день в l-4-й дни каждого последующего 28-дневного цикла.

Врачу следует тщательно подбирать дозу дексаметазона, принимая во внимание состояние пациента и стадию заболевания.

Нейтропения

Рекомендации¹¹

^а На усмотрение врача. Если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любой дозе леналидомида, можно добавить к терапии Г-КСФ и сохранить дозу леналидомида.

Миелодиспластические синдромы

Не допускается начинать терапию леналидомидом, если АЧН <0,5хЮ⁹/л и/или количество тромбоцитов <25хЮ⁹/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг внутрь один раз в день с 1 -го по 21-й день повторных 28-дневных циклов.

Нейтропения

Рекомендации

Прекращение приема леналидомида

Лечение леналидомидом следует прервать у тех пациентов, у которых в течение 4 месяцев после начала терапии отсутствует хотя бы незначительная эритроидная реакция, у которых отмечается по меньшей мере 50% снижение потребности в гемотрансфузиях, или, при отсутствии гемотрансфузий, наблюдается увеличение гемоглобина на 1 г/дл.

Лимфома из клеток мантийной зоны

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг внутрь один раз в день с 1го по 21-й день повторных 28-дневных циклов.

Фолликулярная лимфома или лимфома из клеток маргинальной зоны

Не допускается начинать лечение леналидомидом, если АЧН <1,0><10⁹/л и/или количество тромбоцитов <50x10⁹/л, если только это не вызвано инфильтрацией костного мозга при лимфоме.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 20 мг внутрь один раз в день в 121-й день повторных 28-дневных циклов (общей численностью до 12 циклов). Рекомендуемая начальная доза ритуксимаба составляет 375 мг/м² площади поверхности тела внутривенно каждую неделю в 1-м цикле (1,8, 15 и 22-й дни) и в 1-й день каждого 28дневного цикла для 2-5-го циклов.

Для коррекции дозы в результате токсичности с ритуксимабом следует обратиться к соответствующей инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата.

Тромбоцитопения

^а На усмотрение врача. Если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любой дозе леналидомида, следует добавить Г-КСФ.

Лимфома из клеток мантийной зоны, фолликулярная лимфома или лимфома из клеток маргинальной зоны

Синдром лизиса опухоли (TLS)

Все пациенты должны получать профилактическое лечение TLS (аллопуринол, расбуриказа или аналоги в соответствии с рекомендациями медицинского учреждения) и обезвоживания (перорально) в течение первой недели первого цикла или в течение более длительного

периода, если это клинически показано. Д развернутый биохимический анализ крови, цикла и в соответствии с клиническими показаниями.

Прием леналидомида можно продолжать (с поддержанием дозы) у пациентов с лабораторным TLS или клиническим TLS 1-й степени или на усмотрение врача снизить дозу на один уровень и продолжить прием леналидомида. Необходимо обеспечить интенсивную внутривенную гидратацию и соответствующее лечение в соответствии с местными стандартами оказания медицинской помощи до коррекции нарушения баланса электролитов. Для снижения уровня гиперурикемии может потребоваться терапия расбуриказой. Госпитализация пациента будет осуществляться по решению врача.

У пациентов с клиническим TLS 2-4-й степени необходимо приостановить прием леналидомида и проводить развернутый биохимический анализ крови еженедельно или по клиническим показаниям. Необходимо обеспечить интенсивную внутривенную гидратацию и соответствующее лечение в соответствии с местными стандартами оказания медицинской помощи до коррекции нарушения баланса электролитов. Терапия расбуриказой и госпитализация будут осуществляться по решению врача. При уменьшении степени TLS до 0 по решению врача возобновляют прием леналидомида в дозе следующего более низкого уровня (см. раздел «Особые указания»).

Синдром «вспышки» опухоли (синдром транзиторного усугубления клинических проявлений опухоли, TFR)

У пациентов с TFR 1-й или 2-й степени решение о прерывании лечения леналидомидом или уменьшении его дозы остается на усмотрение врача. По усмотрению врача может быть назначена терапия нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), ограниченная по продолжительности терапия глюкокортикостероидами и/или наркотическими анальгетиками. Когда выраженность TFR снизится до <1-й степени, возобновляют лечение леналидомидом в дозе того же уровня в течение оставшейся части цикла. Симптоматическая терапия TFR проводится согласно рекомендациям по лечению TFR 1-й и 2-й степени (см. раздел «Особые указания»).

Все показания

При развитии у пациента других видов токсичности 3-й или 4-й степени тяжести, связь которых с применением леналидомида нельзя исключить, лечение леналидомидом следует приостановить. По решению врача лечение леналидомидом может быть возобновлено в дозе следующего более низкого уровня при снижении выраженности токсичности до <2-й степени.

Следует рассмотреть вопрос о приостановке или прекращении лечения леналидомидом в

случае развития кожной сыпи 2-й или 3-прекратить при ангионевротическом отеке, анафилактической реакции, сыпи 4-й степени, эксфолиативной или буллезной сыпи или при подозрении на синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или лекарственную реакцию с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром) и не возобновлять после прекращения этих реакций.

Особые группы пациентов

Дети и подростки

Леналидомид не рекомендуется для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет по соображениям безопасности.

Пожилые пациенты

Результаты исследования фармакокинетики леналидомида у пожилых пациентов представлены в разделе «Фармакокинетика». Леналидомид назначали пациентам с MM в возрасте до 91 года, пациентам с МДC - до 95 лет, а пациентам с МКЛ - до 88 лет.

Поскольку у пожилых пациентов вероятность нарушения функции почек выше, дозу препарата нужно подбирать очень осторожно, при этом во время лечения рекомендуется мониторировать функцию почек.

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация

Перед назначением лечения пациентам с ВДММ в возрасте 75 лет и старше необходимо провести тщательное обследование (см. раздел «Особые указания»). Для пациентов старше 75 лет, получающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном, начальная доза дексаметазона составляет 20 мг один раз в день в 1, 8, 15 и 22-й дни каждого 28-дневного цикла лечения.

Изменение дозы не рекомендуется для пациентов старше 75 лет, которые принимают леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном.

У пациентов с ВДММ в возрасте 75 лет и старше, получавших леналидомид, серьезные нежелательные лекарственные реакции (HJIP) и HJIP, которые привели к прекращению лечения, отмечались чаще.

Комбинированная терапия леналидомидом хуже переносилась пациентами с ВДММ старше 75 лет по сравнению с молодыми пациентами. Пациенты более старшего возраста чаще прекращали прием препарата из-за индивидуальной непереносимости (НЛР 3-й или 4-й степени и серьезные НЛР), чем пациенты в возрасте до 75 лет.

Множественная миелома: пациенты, получившие как минимум одну линию терапии Процент пациентов с MM в возрасте 65 лет и старше, получавших

леналидомид/дексаметазон или плацебо/д|

различий в эффективности и безопасности леналидомида в зависимости от возраста, хотя нельзя исключить большую чувствительность к препарату пациентов старшей возрастной

группы.

Миелодиспластические синдромы

Среди пациентов с МДС, принимавших леналидомид, не отмечено различий в безопасности и эффективности у пациентов в возрасте 65 лет и старше и пациентов младше 65 лет.

Лимфома из клеток мантийной зоны

У пациентов в возрасте 65 лет и старше и пациентов младше 65 лет с МКЛ, принимавших леналидомид, не отмечено различий в безопасности и эффективности.

Фолликулярная лимфома или лимфома из клеток маргинальной зоны

У пациентов с ФЛ или ЛМЗ, принимавших леналидомид в комбинации с ритуксимабом, общая частота НЛР одинакова для пациентов в возрасте 65 и старше и пациентов младше 65 лет. Не отмечено различий в эффективности между двумя возрастными группами пациентов.

Пациенты с нарушениями функции почек

Леналидомид выделяется главным образом почками. По мере нарастания степени нарушения почечной функции снижается толерантность к терапии (см. раздел «Особые указания»). Рекомендуется с осторожностью подбирать дозу препарата и мониторировать функцию почек.

Для пациентов с ММ, МДС, МКЛ, ФЛ или ЛМЗ и почечной недостаточностью легкой степени тяжести не требуется изменения дозы леналидомида.

Рекомендуются следующие изменения режима дозирования в начале терапии и в ходе ее в зависимости от степени тяжести нарушения функции почек (для пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести, а также ТСПН). Исследования фазы III при ТСПН (KK <30 мл/мин, требует проведения диализа) не проводились.

¹ Доза препарата может быть повышена до 15 мг один раз в день после 2 циклов терапии при отсутствии ответа на терапию, но хорошей ее переносимости.

* Возможности изменения дозы в ходе лечения или его возобновления при развитии нейтропении, тромбоцитопении или других видов токсичности 3-й и 4-й степени тяжести, связь которых с применением леналидомида нельзя исключить, представлены выше.

¹ Доза может быть повышена до 15 мг один раз в день после 2 циклов терапии, если пациент не отвечает на лечение и при этом у него не наблюдается признаков непереносимости.

После начала лечения леналидомидом последующее изменение дозы у пациентов с нарушением функции почек должно базироваться на индивидуальной переносимости лечения, как указывалось ранее.

Пациенты с нарушением функции печени

Применение леналидомида формально не изучали у пациентов с нарушением функции печени, поэтому рекомендации относительно изменения дозы у данной категории пациентов отсутствуют.

Способ применения

Внутрь.

Капсулы препарата ЛЕНАЛИДОМИД-ТЛ нельзя открывать, разламывать или разжевывать, их рекомендуется принимать согласно схеме терапии в одно и то же время до или после приема пищи, проглатывая целиком и запивая водой.

Рекомендуется нажимать только на один конец капсулы при извлечении ее из блистера, для того чтобы снизить риск ее деформации и повреждения.

Побочное действие

Обзор профиля безопасности

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном

В двух КИ при приеме леналидомида в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном чаще (>5%) наблюдались следующие серьезные НЛР:

• •    пневмония (5,9%).

Следующие HJIP регистрировались чаще у пациентов, принимавших леналидомид в комбинации с подкожным введением бортезомиба и дексаметазоном:

• •    периферическая нейропатия (35,2%);

• •    нейтропения (31,9%);

• •    тромбоцитопения (25,3%).

Следующие HJIP регистрировались чаще у пациентов, принимавших леналидомид в комбинации с внутривенным введением бортезомиба и дексаметазоном:

• •    периферическая нейропатия (54,8%);

• •    лимфопения (52,2%).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты после ТГСК с последующей поддерживающей терапией леналидомидом

Следующие серьезные HJIP наблюдались чаще (>5%) на фоне поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с плацебо:

• •    пневмония (10,6%);

• •    инфекционные заболевания легких (9,4%).

В 2 KH следующие HJIP регистрировались чаще у пациентов, принимавших леналидомид в рамках поддерживающей терапии, по сравнению с плацебо:

• •    нейтропения (60,8-71,9%);

• •    тромбоцитопения (23,5-61,6%);

• •    бронхит (47,4%);

• •    диарея (38,9-46,4%);

• •    назофарингит (34,8%);

• •    мышечные судороги (33,4%);

• •    лейкопения (18,8-31,7%);

• •    астения (29,7%);

• •    кашель (27,3%);

• •    инфекции верхних дыхательных путей (26,8%);

• •    сыпь (25,0%);

• •    гастроэнтерит (22,5%);

• •    лихорадка (20,5%);

• •    повышенная утомляемость (17,9%);

• •    анемия (13,8%).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана

' ^Ьмб"?тй^ий' ■ с- Уюртезамибо\1 и

дексаметазоном

Следующие серьезные HJIP наблюдались чаще (>5%) при приеме леналидомида в комбинации с внутривенным введением бортезомиба и дексаметазоном, чем при приеме леналидомида в комбинации с дексаметазоном:

• •    снижение артериального давления (АД) (6,5%);

• •    инфекционные заболевания легких (5,7%);

• •    обезвоживание (5,0%).

Следующие HJIP встречались чаще на фоне приема леналидомида в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, чем на фоне приема леналидомида в комбинации с дексаметазоном:

• •    повышенная утомляемость (73,7%);

• •    периферическая нейропатия (71,8%);

• •    тромбоцитопения (57,6%);

• •    запор (56,1%);

• •    гипокальциемия (50,0%).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона Серьезными HJIP, наблюдаемыми чаще (>5%) при приеме леналидомида в комбинации с низкой дозой дексаметазона при непрерывном лечении (Rd) или лечении в течение 18 4недельных циклов (Rdl 8), чем на фоне приема мелфалана, преднизолона и талидомида (MPT), были:

• •    пневмония (9,8%);

• •    почечная недостаточность (включая острую) (6,3%).

Из HJIP на фоне приема Rd или Rd 18 чаще, чем на фоне MPT, наблюдались:

• •    диарея (45,5%);

• •    повышенная утомляемость (32,8%);

• •    боли в спине (32,0%);

• •    астения (28,2%);

• •    бессонница (27,6%);

• •    сыпь (24,3%);

• •    снижение аппетита (23,1%);

• •    кашель (22,7%);

• •    лихорадка (21,4%);

• •    мышечные судороги (20,5%).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном Серьезными HJIP, более часто (>5%) наблюдаемыми при приеме мелфалана, преднизолона и леналидомида с последующей поддерживающей терапией леналидомидом (MPR+R) или при приеме мелфалана, преднизолона и леналидомида с последующей поддерживающей терапией плацебо (MPR+p), чем при приеме мелфалана, преднизолона и плацебо с последующей поддерживающей терапией плацебо (МРр+р), были:

• •    фебрильная нейтропения (6,0%);

• •    анемия (5,3%).

Из HJIP чаще наблюдались при приеме MPR+R и MPR+p, чем при приеме МРр+р:

• •    нейтропения (83,3%);

• •    анемия (70,7%);

• •    тромбоцитопения (70,0%);

• •    лейкопения (38,8%);

• •    запор (34,0%);

• •    диарея (33,3%);

• •    сыпь (28,9%);

• •    лихорадка (27,0%);

• •    периферические отеки (25,0%);

• •    кашель (24,0%);

• •    снижение аппетита (23,7%);

• •    астения (22,0%).

Множественная миелома: пациенты, получившие как минимум одну линию терапии К серьезным HJIP, зарегистрированным на фоне применения леналидомида/дексаметазона, чаще, чем на фоне плацебо/дексаметазона, относились:

• •    венозная ТЭ (тромбоз глубоких вен, ТЭ легочной артерии);

• •    нейтропения 4-й степени тяжести.

Следующие HJIP у пациентов с MM встречались чаще на фоне приема леналидомида и дексаметазона, чем на фоне приема плацебо и дексаметазона:

• •    повышенная утомляемость (43,9%);

• •    нейтропения (42,2%);

• •    запоры (40,5%);

• •    диарея (38,5%);

• •    мышечные судороги (33,4%);

• •    анемия (31,4%);

• •    тромбоцитопения (21,5%);

• •    сыпь (21,2%).

Миелодиспластические синдромы

Большинство НЛР, как правило, развивались в течение первых 16 недель лечения леналидомидом.

Серьезные НЛР включали:

• •    венозную ТЭ (тромбоз глубоких вен, ТЭ легочной артерии);

• •    нейтропению 3-й или 4-й степени тяжести, фебрильную нейтропению и тромбоцитопению 3-й или 4-й степени тяжести.

НЛР, наиболее часто наблюдавшиеся при лечении леналидомидом, были следующими:

• •    нейтропения (76,8%);

• •    тромбоцитопения (46,4%);

• •    диарея (34,8%);

• •    запор (19,6%);

• •    тошнота (19,6%);

• •    зуд (25,4%);

• •    сыпь (18,1%);

• •    повышенная утомляемость (18,1%);

• •    мышечные судороги (16,7%).

Лимфома из клеток мантийной зоны

Серьезные НЛР, которые наблюдались чаще всего в группе леналидомида, были представлены:

• •    нейтропенией (3,6%);

• •    ТЭ легочной артерии (3,6%);

• •    диареей (3,6%).

Следующие НЛР развивались чаще в группе леналидомида:

• •    нейтропения (50,9%);

• •    анемия (28,7%);

• •    диарея (22,8%);

• •    повышенная утомляемость (21,0%);

• •    запор (17,4%);

• •    лихорадка (16,8%);

• •    сыпь (включая аллергический дерматит)

Пациенты с исходно большой массой опухоли относятся к группе высокого риска ранней смерти.

Фолликулярная лимфома или лимфома из клеток маргинальной зоны

Следующие серьезные HJIP наблюдались чаще в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с группой плацебо/ритуксимаб:

• •    фебрильная нейтропения (2,8%);

• •    ТЭ легочной артерии (2,3%).

Следующие HJIP развивались чаще в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с группой плацебо/ритуксимаб (как минимум на 2% чаще в одной группе, чем в другой):

• •    нейтропения (58%);

• •    диарея (31,3%);

• •    лейкопения (28,4%);

• •    запор (26,1%);

• •    повышенная утомляемость (21,6%);

• •    лихорадка (21,0%).

Частота HJIP, приведенных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

HJIP были включены в соответствующую категорию в таблице 1 согласно максимальной частоте встречаемости в одном из основных КИ.

Сводная таблица HJIP на фоне монотерапии леналидомидом при множественной миеломе Таблица 1 подготовлена по данным, полученным в ходе проведения KH у пациентов с ВДММ после ТГСК, получавших поддерживающую терапию леналидомидом. Данные не корректировались для отражения большей продолжительности лечения леналидомидом (до прогрессирования) в сравнении с группой плацебо в основных КИ ММ.

0 Серьезные нежелательные реакции в КИ у пациентов с ВДММ после ТГСК.

* Относится только к серьезным HJIP.

^Л См. раздел «Описание отдельных НЛР».

^а Обобщающий термин «Пневмония» включает следующие предпочтительные термины: бронхопневмония; долевая пневмония; пневмония, вызванная Pneumocystis Jirovecii; пневмония; пневмония, вызванная Klebsiella, или Legionella, или Myccplasma, или Pneumococci, или Streptococci', вирусная пневмония, заболевание легких, пневмонит.

^ь Обобщающий термин «Сепсис» включает следующие предпочтительные термины: бактериальный сепсис, сепсис, вызванный Pneumococci или Staphylococci, септический шок.

^с Обобщающий термин «Периферическая нейропатия» включает следующие предпочтительные термины: периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полинейропатия.

^d Обобщающий термин «Тромбоз глубоких вен» включает следующие предпочтительные термины: тромбоз глубоких вен, тромбоз, тромбоз вен.

Сводная таблица НЛР для комбинированной терапии леналидомидом при множественной миеломе

Таблица 2 подготовлена по данным, полученным в ходе проведения КИ у пациентов с ММ, получавших комбинированную терапию леналидомидом. Данные не корректировались для отражения большей продолжительности лечения леналидомидом (до прогрессирования) в сравнении с группами сравнения в основных КИ MM (см. раздел «Фармакодинамика»),

⁰⁰ НЛР, отмеченные как серьезные в КИ у пациентов с ВДММ, получавших леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном.

^л См. раздел «Описание отдельных НЛР».

° НЛР, отмеченные как серьезные в KH у пациентов с ММ, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном либо с мелфаланом и преднизолоном.

⁺ Относится только к серьезным НЛР.

• *    Плоскоклеточный рак кожи отмечался в ходе KH у пациентов с ММ, ранее леченных леналидомидом/дексаметазоном, в сравнении с контрольной группой.

• * * Плоскоклеточный рак кожи был зарегистрирован в KH у пациентов с ВДММ, получавших леналидомид/дексаметазон, в сравнении с контрольной группой.

Сводная таблица НЛР на фоне монотерапии леналидомидом

Таблицы 3 и 4 подготовлены по данным, полученным в ходе проведения основных КИ у

^л См. раздел «Описание отдельных НЛР».

° НЛР, зарегистрированные как серьезные в ходе KH МДС.

~ Изменение настроения было зарегистрировано как частая серьезная НЛР в ходе KH фазы III МДС; оно не было отмечено как НЛР 3-й или 4-й степени тяжести.

Алгоритм для включения в краткую характеристику лекарственного средства (SmPC): все НЛР, собранные с помощью алгоритма KH фазы III, включены в краткую характеристику лекарственных средств Европейского союза (EU SmPC). Проводилась дополнительная проверка частоты этих НЛР, собранных с помощью алгоритма KH фазы II, и если частота НЛР в KH фазы II была выше, чем в KH фазы III, явление было включено в EU SmPC с той частотой, которая отмечена в KH II фазы.

• *    Алгоритм, применяемый для МДС:

МДС в KII фазы IlI (двойная слепая популяция для оценки безопасности, различие между леналидомидом 5/10 мг и плацебо по первоначальному режиму дозирования, отмеченное как минимуму 2 пациентов)

• •    Все НЛР, регистрируемые в ходе лечения у >5% пациентов, получавших леналидомид, и как минимум с 2% разницей в долях между леналидомидом и плацебо.

• •   Все НЛР, возникающие в ходе лечения, 3-й и 4-й степени тяжести у 1 % пациентов, получавших

леналидомид, и как минимум с 1% разницей в долях между леналидомидом и плацебо.

• •    Все НЛР, возникающие в ходе лечения у 1% пациентов, получавших леналидомид, и как минимум с 1% разницей в долях между леналидомидом и плацебо.

МДС в KII фазы II

• •   Все НЛР, возникающие в ходе лечения у >5% пациентов, получавших леналидомид.

• •   Все НЛР, возникающие в ходе лечения, 3-й и 4-й степени тяжести у 1 % пациентов, получавших

леналидомид.

• •    Все серьезные НЛР, возникающие в ходе лечения у 1% пациентов, получавших леналидомид.

  Таблица 4. НЛР, отмеченные в КИ у пациентов с МКЛ, получавших леналидомид

  Системно-органный класс/Предпочтитель ный термин Все нежелательные реакции/Частота Нежелательные реакции 3-й и 4-й степени тяжести/Частота Инфекционные и паразитарные заболевания Очень часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические)0, Часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические)0, пневмония0

  		СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 26Д О 2023 № 21545
  	назофарингит, пневмонг	У ин	JLJ ItMUtiA I tJ IbHUL Ib UUU IJ
  	Часто Синусит
  Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)	Часто TFR		Часто TFR, плоскоклеточный рак кожиЛ’ °, базальноклеточная карциномаЛ °
  Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто ТромбоцитопенияЛ, нейтропениял- °, лейкопения0, анемия0 Часто Фебрильная нейтропенияЛ’ °		Очень часто Тромбоцитопениял, нейтропениял’ °, анемия0 Часто Фебрильная нейтропениял’ °, лейкопения0
  Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Очень часто Снижение аппетита, снижение массы тела, гипокалиемия Часто Обезвоживание0		Часто Обезвоживание0, гипонатриемия, гипокальциемия
  Нарушения психики	Часто Бессонница
  Нарушения со стороны нервной системы	Часто Дисгевзия, головная боль, периферическая нейропатия		Часто Периферическая сенсорная нейропатия, летаргия
  Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения	Часто Вертиго
  Нарушения со стороны сердца			Часто Острый ИМ °, сердечная недостаточность
  Нарушения со стороны сосудов	Часто Снижение АД°		Часто Тромбоз глубоких вен0, ТЭ легочной артерииЛ’°, снижение АД°
  Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Очень часто Одышка0		Часто Одышка0
  Нарушения со стороны ЖКТ	Очень часто Диарея0, тошнота0, рвота0, запор Часто Боль в животе0		Часто Диарея0, боль в животе0, запор
  Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Очень часто Сыпь (включая аллергический дерматит), зуд Часто Ночная потливость, сухость кожи		Часто Сыпь
  Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани	Очень часто Мышечные судороги, боль в спине Часто Артралгия, боль в конечностях, мышечная слабость0		Часто Боль в спине, мышечная слабость0, артралгия, боль в конечностях

  		СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 26Л О 2023 № 21545
  Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей			W^UbAItJ IbHWLIb UUU IJ
  			Почечная недостаточность0
  Общие расстройства и нарушения в месте введения	Очень часто Повышенная утомляемость, астения0, периферические отеки, гриппоподобный синдром (включая лихорадку0, кашель) Часто Озноб		Часто Лихорадка0, астения0, повышенная утомляемость

^л См. раздел «Описание отдельных НЛР».

° НЛР, зарегистрированные как серьезные в ходе KH МКЛ.

Алгоритм, применяемый для МКЛ:

Контролируемое KII фазы IIMKJI

• •    Все НЛР, возникающие в ходе лечения у >5% пациентов, получавших леналидомид, и как минимум с 2% разницей в долях между группой леналидомида и группой контроля.

• •    Все НЛР, возникающие в ходе лечения, 3-й и 4-й степени тяжести у >1% пациентов, получавших леналидомид, и как минимум с 1 % разницей в долях между группой леналидомида и группой контроля.

• •    Все НЛР, возникающие в ходе лечения у >1% пациентов, получавших леналидомид, и как минимум с 1 % разницей в долях между группой леналидомида и группой контроля.

Исследование в одной группе KII фазы IIy пациентов с МКЛ

• •    Все НЛР, возникающие в ходе лечения у >5% пациентов.

• •    Все НЛР, возникающие в ходе лечения, 3-й и 4-й степени тяжести у 2 и более пациентов.

• •    Все серьезные НЛР, возникающие в ходе лечения у 2 и более пациентов.

Сводная таблица НЛР для комбинированной терапии леналидомидом при фолликулярной лимфоме и лимфоме из клеток маргинальной зоны

Таблица 5 подготовлена по данным, полученным в ходе проведения основных КИ (NHL-007 и NHL-008) у пациентов с ФЛ или ЛМЗ, получавших комбинированную терапию леналидомидом с ритуксимабом.

^л См. раздел «Описание отдельных НЛР». Алгоритм, применяемый для ФЛ и ЛМЗ: Контролируемое KII фазы IlI

• •    НЛР в КИ NHL-007 - все НЛР, возникающие в ходе лечения у >5% пациентов, получавших леналидомид/ритуксимаб, и с не менее чем на 2,0% большей частотой (%) в группе леналидомида по сравнению с контрольной группой (популяция для оценки безопасности).

• •    НЛР 3-4-й степени тяжести в KH NHL-007 - все НЛР 3-4-й степени тяжести, возникающие в ходе лечения не менее чем у 1,0% пациентов, получавших леналидомид/ритуксимаб, и с не менее чем на 1,0% большей частотой в группе леналидомида по сравнению с контрольной группой (популяция для оценки безопасности).

• •   Серьезные НЛР в KH NHL-007 - все серьезные НЛР, возникающие в ходе лечения не менее чем

у 1,0% пациентов, получавших леналидомид/ритуксимаб, и с не менее чем на 1,0% большей частотой в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с контрольной группой (популяция для оценки безопасности).

Исследование в одной группе KII фазы IlIy пациентов с индолентной неходжкинской лимфомой

• •   НЛР в KH NHL-008 - все НЛР, возникающие в ходе лечения у >5,0% пациентов.

• •   НЛР 3-4-й степени тяжести в KH NHL-008 - все НЛР 3-4-й степени тяжести, возникающие в

ходе лечения у >1,0% пациентов.

• •    Серьезные НЛР в KH NHL-008 - все серьезные НЛР, возникающие в ходе лечения у >1,0%

пациентов.

° НЛР, отмеченные как серьезные в ходе KH у пациентов с ФЛ и ЛМЗ.

⁺ Относится только к серьезным НЛР.

* Обобщающий термин «Сыпь» включает следующие предпочтительные термины: сыпь,

макулопапулезная сыпь, крапивница.

** Обобщающий термин «Лейкопения» включает следующие лейкопения и снижение числа лейкоцитов.

*** Обобщающий термин «Лимфопения» включает следующие лимфопения и снижение числа лимфоцитов.

Сводная таблица НЛР, отмеченных во время пострегистрационного применения

В дополнение к вышеуказанным НЛР, выявленным в ходе основных КИ, на основе объединенных пострегистрационных данных подготовлена таблица 6.

Описание отдельных НЛР

Тератогенность

Леналидомид является структурным аналогом талидомида - активного вещества, обладающего тератогенным эффектом и вызывающего тяжелые жизнеугрожающие аномалии развития у человека. Леналидомид индуцировал у обезьян появление врожденных аномалий, схожих с теми, что описаны для талидомида (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»). Если леналидомид поступает в организм во время беременности, можно прогнозировать его тератогенный эффект.

Нейтропения и тромбоцитопения

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым показана

СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 26.10.2023 № 21545

дексаметазоном

Нейтропения 4-й степени тяжести наблюдалась у 2,8 и 28,7% пациентов в исследованиях РЕТНЕМА GEM2012 и IFM 2009 соответственно. Фебрильная нейтропения 4-й степени тяжести наблюдалась у 0 и 1,1% пациентов в исследованиях РЕТНЕМА GEM2012 и IFM 2009 соответственно.

Тромбоцитопения 3-й или 4-й степени тяжести наблюдалась у 6,3 и 18,5% пациентов в исследованиях РЕТНЕМА GEM2012 и IFM 2009 соответственно.

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты после ТГСК с последующей поддерживающей терапией леналидомидом

Поддерживающая терапия леналидомидом после TECK чаще сопровождалась развитием нейтропении 4-й степени тяжести, чем в группе плацебо (32,1% в сравнении с 26,7% [16,1% в сравнении с 1,8% после начала поддерживающей терапии] в ходе KH CALGB 100104 и 16,4% в сравнении с 0,7% в KH IFM 2005-02 соответственно). У 2,2% пациентов в KH CALGB 100104 и 2,4% пациентов в KH IFM 2005-02 соответственно зарегистрирована нейтропения, которая привела к прекращению терапии леналидомидом. Фебрильная нейтропения 4-й степени тяжести развивалась со схожей частотой в группе поддерживающей терапии леналидомидом и группе плацебо в обоих KH (0,4% в сравнении с 0,5% [0,4% в сравнении с 0,5% после начала поддерживающей терапии] в KH CALGB 100104 и 0,3% в сравнении с 0% в KH IFM 2005-02 соответственно).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном

В исследовании SWOG S0777 нейтропения 4-й степени тяжести наблюдалась в группе RVd реже, чем в группе сравнения Rd (2,7% в сравнении с 5,9%). В группах RVd и Rd была зарегистрирована аналогичная частота развития фебрильной нейтропении 4-й степени тяжести (0% в сравнении с 0,4%).

Тромбоцитопения 3-й или 4-й степени тяжести наблюдалась в группе RVd чаще, чем в группе сравнения Rd (17,2% в сравнении с 9,4%).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с дексаметазоном

При применении комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ВДММ отмечалось уменьшение частоты возникновения нейтропении 4-й степени тяжести (8,5% в группе Rd (непрерывное лечение) и Rd 18 (лечение в течение 18 4-недельных циклов) в сравнении с 15% в группе MPT). Фебрильная нейтропения 4-й степени тяжести

При применении комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ВДММ отмечалось уменьшение частоты возникновения тромбоцитопении 3-й и 4-й степени

тяжести (8,1% в группе Rd и RdlS в сравнении с 11,1% в группе MPT).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном Применение леналидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с ВДММ сопровождалось более высокой частотой возникновения нейтропении 4-й степени тяжести (34,1% в группе MPR+R/MPR+p) по сравнению с группой МРр+р (7,8%). Эпизоды фебрильной нейтропении 4-й степени тяжести наблюдались чаще (1,7% в группе MPR+R/MPR+p по сравнению с 0% в группе МРр+р).

Применение леналидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с ВДММ сопровождалось повышенной частотой возникновения тромбоцитопении 3-й и 4-й степени тяжести (40,4% в группе MPR+R/MPR+p) по сравнению с группой МРр+р (13,7%). Множественная миелома: пациенты, получившие как минимум одну линию терапии Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с MM сопровождалось повышением частоты развития нейтропении 4-й степени тяжести (у 5,1% пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, по сравнению с 0,6% у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо). Фебрильная нейтропения 4-й степени тяжести у пациентов, принимавших комбинацию леналидомида с дексаметазоном, отмечалась нечасто - 0,6% (у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо, - 0%).

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном при MM сопровождалось повышением вероятности развития тромбоцитопении 3-й и 4-й степени тяжести (9,9 и 1,4%

соответственно у пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, относительно 2,3 и 0% у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо).

Пациенты с миелодиспластическими синдромами

У пациентов с МДС, получавших терапию леналидомидом, чаще развивалась нейтропения 3-й и 4-й степени тяжести (74,6% у пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 14,9% у пациентов, получавших плацебо, в КП фазы III). Случаи фебрильной нейтропении 3-й и 4-й степени тяжести отмечены у 2,2% пациентов в группе терапии леналидомидом по сравнению с 0% у пациентов в группе плацебо. Применение леналидомида чаще сопровождается развитием тромбоцитопении 3-й и 4-й степени тяжести (у 37% пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 1,5% пациентов, получавших плацебо, в КИ фазы III).

СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ

У пациентов с МКЛ чаще развивалась нейтропения 3-й и 4-й степени тяжести (у 43,7% пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 33,7% пациентов в контрольной группе в КИ фазы II). Случаи фебрильной нейтропении 3-й и 4-й степени тяжести отмечены

у 6,0% пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 2,4% пациентов контрольной

группы.

Пациенты с фолликулярной лимфомой или лимфомой из клеток маргинальной зоны Применение леналидомида в комбинации с ритуксимабом при ФЛ или ЛМЗ связано с более высокой частотой развития нейтропении 3-й или 4-й степени тяжести (50% у пациентов, получавших леналидомид/ритуксимаб, по сравнению с 12,8% у пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб). Все случаи нейтропении 3-й или 4-й степени тяжести были обратимы при прерывании терапии, снижении дозы и/или поддерживающем лечении факторами роста. Кроме того, нечасто наблюдалась фебрильная нейтропения (2,8% у пациентов, получавших леналидомид/ритуксимаб, по сравнению с 0,6% у пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб).

Применение леналидомида в комбинации с ритуксимабом при ФЛ и ЛМЗ также связано с более высокой частотой тромбоцитопении 3-й или 4-й степени (2,3% у пациентов, получавших леналидомид/ритуксимаб, по сравнению с 1,1% у пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб).

Венозная тромбоэмболия

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с MM сопровождалось повышенным риском развития тромбоза глубоких вен и ТЭ легочной артерии, в то время как в комбинации с мелфаланом и преднизолоном, а также у пациентов с ММ, МДС и МКЛ на фоне монотерапии леналидомидом этот риск был ниже (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Одновременное назначение эритропоэтических средств или наличие тромбоза глубоких вен в анамнезе также могут увеличить риск ТЭ-осложнений у данной группы пациентов.

Инфаркт миокарда

У пациентов, принимавших леналидомид, отмечались случаи возникновения ИМ, особенно при наличии известных факторов риска.

Геморрагические осложнения

Геморрагические осложнения указаны в соответствии с системно-органной классификацией, а именно: нарушения со стороны крови и лимфатической системы; нарушения со стороны нервной системы (внутричерепное кровоизлияние); со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (носовое кровотечение); со

стороны ЖКТ (гингивальное, геморроидал почек и мочевыводящих путей (гематурия); травмы, интоксикации и осложнения манипуляций (ушиб) и со стороны сосудов (экхимозы).

Аллергические реакции и тяжелые кожные реакции

Имеются сообщения о развитии аллергических реакций, включая ангионевротический отек, анафилактическую реакцию, и тяжелых кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и DRESS-синдром, при применении леналидомида. В литературе сообщается о возможной перекрестной реакции между леналидомидом и талидомидом. Леналидомид не следует назначать пациентам, в анамнезе у которых отмечались тяжелые формы сыпи при приеме талидомида (см. раздел «Особые указания»).

Первичные злокачественные опухоли другой локализации

Новые злокачественные новообразования, отмечавшиеся в КИ у пациентов с миеломой после применения комбинации леналидомида с дексаметазоном по сравнению с контролем, представляли собой главным образом базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи. Острый миелоидный лейкоз

Множественная миелома

Случаи ОМЛ наблюдались в КИ ВДММ у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с мелфаланом или сразу же после высокой дозы мелфалана (ВДМ)/ТГСК (см. раздел «Особые указания»), ОМЛ не наблюдался в КИ у пациентов с ВДММ, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, при сравнении с талидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизолоном.

Миелодиспластические синдромы

Исходные переменные, включая сложные цитогенетические аномалии и ТР53-мутации, ассоциировались с прогрессированием до ОМЛ у пациентов с МДС5ц и зависимостью от гемотрансфузий (см. раздел «Особые указания»). Предсказуемая двухлетняя совокупная частота прогрессирования до ОМЛ составила 13,8% у пациентов с МДС5д по сравнению с 17,3% у пациентов с МДС5д и одной дополнительной цитогенетической аномалией и 38,6% - у пациентов со сложным кариотипом. В ходе ретроспективного анализа КИ леналидомида при лечении МДС предсказуемая двухлетняя частота прогрессирования до ОМЛ составила 27,5% у пациентов с положительным результатом иммуногистохимического исследования (ИГХ-р53) и 3,6% у пациентов с отрицательным результатом ИГХ-р53 (р=0,00380). Среди пациентов с положительным результатом ИГХ-р53 частота прогрессирования до ОМЛ была ниже у тех, которые достигли независимости от гемотрансфузий (11,1%), по сравнению с пациентами без такого ответа (34,8%).

Нарушения со стороны печени

В пострегистрационном периоде зарегистрированы следующие нарушения со стороны печени (частота неизвестна): острая печеночная недостаточность и холестаз (оба потенциально фатальные), токсический гепатит, цитолитический гепатит, смешанный цитолитический/холестатический гепатит.

Рабдомиолиз

Были отмечены редкие случаи рабдомиолиза, в некоторых из них леналидомид применяли совместно со статинами.

Заболевания щитовидной железы

Сообщалось о случаях возникновения гипотиреоза и гипертиреоза (см. раздел «Особые указания», подраздел «Заболевания щитовидной железы»).

Синдром «вспышки» опухоли и синдром лизиса опухоли

В ходе КИ MCL-002 примерно у 10% пациентов, получавших лечение леналидомидом, развился синдром TFR по сравнению с 0% в группе контроля. Большинство случаев возникло во время 1-го цикла терапии; все они расценивались как связанные с терапией, и большинство случаев было 1-й или 2-й степени тяжести. Пациенты с установленным в ходе диагностики высоким международным прогностическим индексом (MIPI) или исходно генерализованной лимфаденопатией (наличие как минимум одного очага диаметром >7 см) могут иметь риск развития TFR. В КИ MCL-002 TLS зарегистрирован у 1 пациента в каждой из двух групп лечения. В дополнительном КИ MCL-OOl примерно у 10% пациентов развился TFR; все они расценивались как связанные с терапией, и все были 1-й или 2-й степени тяжести. Большинство случаев развивалось во время 1-го цикла терапии. В КИ MCL-OOl не отмечено случаев развития TLS (см. раздел «Особые указания»),

В исследовании NHL-007 развитие TFR было зарегистрировано у 19/176 (10,8%) пациентов в группе леналидомид/ритуксимаб и у 1/180 (0,6%) пациентов в группе плацебо/ритуксимаб. Большая часть случаев TFR (18 из 19) была зарегистрирована в группе леналидомид/ритуксимаб и возникла в течение первых двух циклов лечения. TFR 3-й степени тяжести наблюдался у одного пациента из группы леналидомид/ритуксимаб и не наблюдался ни у одного пациента группы плацебо/ритуксимаб. В исследовании NHL-008 TFR наблюдался у 9/222 (4,1%) пациентов (зарегистрированы 4 случая 1-й степени тяжести и 5 случаев 2-й степени тяжести); один зарегистрированный случай был сочтен серьезным. В исследовании NHL-007 TLS возник у 2 пациентов (1,1%) из группы леналидомид/ритуксимаб и не наблюдался ни у одного из пациентов с ФЛ, получавших плацебо/ритуксимаб; ни у одного пациента не зарегистрированы НЛР 3-й или 4-й степени. В исследовании NHL-008 TLS возник у одного пациента (0,5%). Это единственная НЛР,

NHL-007 ни один из пациентов не прекратил терапию леналидомидом/ритуксимабом по

причине возникновения TFR и TLS.

Заболевания ЖКТ

Перфорация ЖКТ была зарегистрирована на фоне применения леналидомида. Перфорация ЖКТ может приводить к септическим осложнениям и фатальному исходу.

Передозировка

Специального плана действий при передозировке леналидомида в настоящее время не выработано, несмотря на то, что в исследованиях по определению диапазона доз часть пациентов получала дозы до 150 мг, а в исследованиях воздействия однократной дозы - до 400 мг препарата. Токсические проявления, лимитировавшие величину дозы в этих исследованиях, были исключительно гематологическими.

В случае передозировки рекомендуется симптоматическая поддерживающая терапия.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Эритропоэтические лекарственные средства, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоза, например, препараты для гормонозаместительной терапии, следует применять с осторожностью у пациентов с ММ, принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном (см. разделы «Побочное действие» и «Особые указания»). Пероральные контрацептивы

Не проводилось исследований лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами. Леналидомид не является индуктором ферментов. В исследовании in vitro на гепатоцитах человека леналидомид в различных концентрациях не индуцировал изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5. Поэтому на фоне монотерапии леналидомидом не предполагается индукции, приводящей к снижению эффективности препаратов, в том числе гормональных контрацептивов. Однако дексаметазон, являясь слабым/умеренным индуктором изофермента CYP3A4, вероятно, влияет и на другие ферменты, а также транспортеры. Нельзя исключить возможность снижения эффективности пероральных контрацептивов на фоне терапии. Поэтому следует предпринимать эффективные меры предохранения от беременности (см. разделы «Применение при беременности и в период грудного вскармливания» и «Особые указания»),

Варфарин

Не отмечено влияния леналидомида в дозе 10 мг, принимаемого многократно, на

фармакокинетические параметры R- и

Одновременное однократное применение варфарина в дозе 25 мг с леналидомидом не влияло на фармакокинетику последнего. Однако неизвестно, имеется ли взаимодействие при клиническом применении (сопутствующая терапия с дексаметазоном). Дексаметазон является слабым/умеренным индуктором ферментов, и его влияние на варфарин неизвестно. Рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина во время терапии леналидомидом.

Дигоксин

Одновременное назначение леналидомида в дозе 10 мг/сут увеличивало плазменную экспозицию дигоксина (0,5 мг однократно) на 14% с 90% доверительным интервалом (ДИ) [0,52-28,2%]. Неизвестно, будет ли этот эффект иным в клинической ситуации (более высокие дозы леналидомида и сопутствующая терапия дексаметазоном). Поэтому на фоне лечения леналидомидом рекомендуется мониторировать концентрацию дигоксина. Статины

Существует повышенный риск рабдомиолиза в случае совместного применения статинов и леналидомида, что может объясняться суммированием действия этих препаратов. Необходимо тщательное клиническое и лабораторное наблюдение, особенно в первые недели лечения.

Дексаметазон

Одновременный однократный или многократный прием дексаметазона (40 мг один раз в день) не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида при его многократном приеме в дозе 25 мг один раз в день.

Взаимодействие с ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp)

Леналидомид in vitro является субстратом P-gp, но не ингибитором P-gp. Одновременное многократное применение сильного ингибитора P-gp, хинидина (600 мг 2 раза в день), или умеренного ингибитора P-gp/субстрата, темсиролимуса (25 мг), не оказывало клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида (25 мг/сут). Фармакокинетика темсиролимуса не изменялась при совместном применении с леналидомидом.

Особые указания

При назначении леналидомида в комбинации с другими лекарственными препаратами перед началом терапии следует предварительно ознакомиться с соответствующей инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата.

Предупреждение в отношении беременности

Леналидомид - структурный аналог талидомида. Известно, что прием беременными

женщинами талидомида, обладающего выр ,женны

тяжелые и угрожающие жизни врожденные дефекты развития. Леналидомид вызывал у обезьян пороки развития, сходные с описанными ранее эффектами талидомида (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»). При приеме леналидомида во время беременности риск развития врожденных дефектов весьма вероятен.

Неукоснительное соблюдение всех требований Программы контролируемого медицинского применения препарата ЛЕНАЛИДОМИД-ТЛ распространяется на всех пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом, если только достоверно не подтверждено его отсутствие.

Критерии для женщин с несохраненным репродуктивным потенциалом

Женщина-пациент или женщина - сексуальный партнер мужчины-пациента НЕ считается способной к деторождению при наличии хотя бы одного из следующих факторов:

• •    возраст >50 лет и длительность естественной аменореи >1 года (аменорея вследствие противораковой терапии или в период грудного вскармливания не исключает наличие детородного потенциала);

• •    ранняя недостаточность яичников, подтвержденная гинекологом;

• •    двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе;

• •    генотип XY, синдром Тернера, агенезия матки.

Консультирование

Применение леналидомида у женщин с сохраненным детородным потенциалом противопоказано в тех случаях, когда не соблюдены следующие условия:

Женщина:

• •    должна понимать ожидаемое тератогенное действие препарата ЛЕНАЛИДОМИД-ТЛ на плод;

• •    должна понимать необходимость непрерывного использования эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время лечения и в течение 4 недель после окончания лечения;

• •    должна следовать рекомендации использовать эффективную контрацепцию даже в случае аменореи у женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом;

• •    быть способной к соблюдению всех правил эффективной контрацепции;

• •    должна знать и понимать возможные последствия беременности, а также необходимость срочного обращения за консультацией при подозрении на беременность;

• •    должна понимать необходимость неотложного начала лечения леналидомидом сразу

  теста на беременность;

же после получения отрицательных резу штатов

• •    должна осознавать необходимость проведения теста и выполнять тест на беременность каждые 4 недели, за исключением пациенток, которым выполнена стерилизация путем перевязки маточных труб;

• •    должна подтвердить, что понимает риск возможных нежелательных последствий и необходимость их предупреждения в период лечения леналидомидом.

Применение у мужчин

Данные изучения фармакокинетики леналидомида у мужчин-добровольцев свидетельствуют о том, что в ходе лечения леналидомид может содержаться в предельно низких концентрациях в семенной жидкости пациентов и не определяется через 3 дня после прекращения применения препарата у здоровых добровольцев (см. раздел «Фармакокинетика»), В качестве меры предосторожности, учитывая возможное снижение скорости выведения леналидомида у особых групп пациентов (у пациентов с нарушениями функции почек), для всех мужчин, принимающих леналидомид, должны быть соблюдены следующие условия:

Мужчина:

• •    должен понимать возможный риск тератогенного действия препарата ЛЕНАЛИДОМИД-Т Л при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненным репродуктивным потенциалом;

• •    должен понимать необходимость использования презервативов (даже после перенесенной вазэктомии) при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующей надежные методы контрацепции, в период лечения и в течение не менее 7 дней после приостановки и/или завершения лечения;

• •    должен понимать, что, если его партнерша забеременела во время его лечения или вскоре после прекращения терапии леналидомидом, он должен незамедлительно проинформировать об этом своего лечащего врача, а его партнерше рекомендуется обратиться за обследованием и консультацией к врачу-тератологу.

Врач, назначающий лечение леналидомидом женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом, должен:

• •    убедиться в том, что пациентка удовлетворяет всем условиям Программы контролируемого медицинского применения препарата ЛЕНАЛИДОМИД-ТЛ, включая подтверждение того, что она адекватно понимает ситуацию;

• •    получить согласие пациентки на обязательное соблюдение ею всех условий вышеуказанной Программы.

Правила контрацепции

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны использовать один из эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время терапии и в течение 4 недель после окончания терапии леналидомидом, даже во время перерывов в лечении, за исключением пациенток, которые на протяжении всего указанного срока воздерживаются от сексуальных отношений, что ежемесячно подтверждается документально. Если пациентке не подобран эффективный метод контрацепции, ее необходимо направить к врачу-гинекологу для подбора и начала использования такого метода.

Следующие примеры можно отнести к эффективным методам контрацепции:

• •    подкожные гормональные импланты;

• •    внутриматочные системы (ВМС), выделяющие левоноргестрел;

• •    депо-препараты медроксипрогестерона ацетата;

• •    перевязка маточных труб;

• •    вазэктомия партнера (подтверждается двумя отрицательными анализами семенной жидкости);

• •    прогестерон-содержащие таблетки, ингибирующие овуляцию (например, дезогестрел). В связи с повышенным риском ТЭ-осложнений прием комбинированных пероральных контрацептивов не показан пациенткам с ММ, принимающим леналидомид в составе комбинированной терапии, и в меньшей степени - пациенткам с ММ, МДС и МКЛ, которые получают монотерапию леналидомидом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Для эффективной контрацепции этим пациенткам рекомендуется использовать один из перечисленных выше методов. Повышенный риск развития ТЭ сохраняется в течение 4-6 недель после прекращения приема комбинированных противозачаточных средств. Эффективность гормональных противозачаточных препаратов может быть снижена при одновременном назначении дексаметазона (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Пациенткам с нейтропенией, использующим в качестве противозачаточного средства подкожные гормональные импланты или ВМС, выделяющие левоноргестрел, необходимо профилактически назначать антибиотики в связи с повышенным риском инфекционных осложнений в момент установки этих терапевтических систем, а также повышенным риском нерегулярных кровянистых выделений из половых путей.

Использование ВМС, выделяющих медь, как правило, не рекомендуется в связи с высоким риском развития инфекционных осложнений в момент имплантации и повышенной кровопотери во время менструации, которая может усилить выраженность нейтропении

или тромбоцитопении у пациентки.

Тест на беременность

В соответствии с местной практикой тест на беременность с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл должен выполняться под наблюдением медицинского персонала для всех женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, включая и тех, кто полностью и непрерывно воздерживается от сексуальных отношений. В идеале, тест на беременность, назначение лечения и выдача препарата должны происходить в один и тот же день. Выдача леналидомида женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом должна происходить в течение 7 дней после назначения терапии.

До начала лечения

Тест на беременность выполняется под наблюдением медицинского персонала в день назначения лечения или за 3 дня до визита к лечащему врачу после того, как пациентка использовала эффективный метод контрацепции в течение не менее 4 недель. Результат теста должен подтвердить отсутствие беременности у пациентки к моменту начала терапии леналидомидом.

Продолжение и окончание лечения

Тесты на беременность должны выполняться под наблюдением медицинского персонала как минимум каждые 4 недели, включая как минимум 4 недели после окончания лечения, за исключением подтвержденной стерилизации маточных труб. Тесты выполняются в день назначения лечения или за 3 дня до визита к лечащему врачу.

Дополнительные меры предосторожности

Пациенты не должны передавать леналидомид другим лицам. Неиспользованный препарат рекомендуется возвратить в медицинское учреждение по окончании лечения для безопасного уничтожения.

Пациенту не разрешается быть донором крови или спермы на протяжении всего периода лечения леналидомидом и в течение не менее 7 дней после его окончания.

Медицинские работники и лица, осуществляющие уход, должны использовать одноразовые перчатки при обращении с блистером или капсулой. Беременным женщинам или женщинам, которые подозревают, что они могут быть беременны, не следует прикасаться к блистеру или капсуле.

Обучающие материалы, ограничения в назначении и выдаче препарата

Чтобы помочь пациентам предотвратить воздействие леналидомида на плод, владелец регистрационного удостоверения предоставит медицинскому персоналу обучающие материалы, чтобы обосновать предостережения в отношении тератогенности леналидомида, рекомендовать контрацепцию перед началом терапии и разъяснить

необходимость проведения тестов на

пациентов мужского и женского пола о риске развития тератогенного эффекта леналидомида и строгих мерах по предупреждению беременности в соответствии с

Программой контролируемого медицинского применения препарата ЛЕНАЛИДОМИД-ТЛ. Врач должен обеспечить пациента обучающей брошюрой и карточкой пациента, а

также иными эквивалентными инструкциями в соответствии с государственной системой карт пациентов. В идеале, тест на беременность, назначение лечения и выдача препарата должны происходить в один и тот же день. Выдача леналидомида женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом должна происходить в течение 7 дней после назначения терапии. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом леналидомид может быть выдан/выписан максимально на срок терапии до 4 недель в соответствии с утвержденными показаниями и режимом дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»), в то время как другим пациентам - на срок терапии до 12 недель.

Другие особые указания и предупреждения при применении

Инфаркт миокарда

Имеются сообщения о случаях ИМ у пациентов, принимающих леналидомид, в частности у лиц, имеющих факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и в течение первых 12 месяцев комбинированного применения с дексаметазоном. В случае наличия факторов риска, включая в первую очередь тромбозы в анамнезе, необходимо контролировать состояние пациентов, а также предпринимать действия, направленные на возможное снижение воздействия факторов риска (курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемии).

Венозная и артериальная тромбоэмболия

У пациентов с MM комбинированная терапия леналидомидом и дексаметазоном ассоциировалась с повышенным риском венозных ТЭ (преимущественно тромбозов глубоких вен и ТЭ легочной артерии). Этот риск был ниже при лечении леналидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизолоном.

Монотерапия леналидомидом пациентов с ММ, МДС и МКЛ ассоциировалась с меньшим риском венозной ТЭ (преимущественно тромбозов глубоких вен и ТЭ легочной артерии), чем применение леналидомида у пациентов с MM в составе комбинированной терапии (см. разделы «Побочное действие» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»),

У пациентов с MM сочетанное применение леналидомида и дексаметазона ассоциировалось с повышенным риском артериальных ТЭ (главным образом ИМ и инсульта). Этот риск был ниже при лечении леналидомидом в сочетании с мелфаланом и

на фоне комбинированной терапии с леналидомидом.

Таким образом, необходимо наблюдать за пациентами, имеющими факторы риска ТЭ, включая и тромбозы в анамнезе. Следует предпринимать меры по возможному снижению воздействия таких факторов риска, как курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия. Прогностическое значение также имеют ТЭ-осложнения в анамнезе, сопутствующая терапия эритропоэтином, заместительная гормональная терапия. Таким образом, препараты, обладающие эритропоэтической активностью, а также другие препараты, которые могут повышать риск развития тромбозов (например, гормонозаместительная терапия), должны назначаться с осторожностью пациентам с ММ, принимающим леналидомид вместе с дексаметазоном. Концентрация гемоглобина выше 120 г/л предполагает прекращение терапии эритропоэтином.

Врачи и пациенты должны внимательно отслеживать клинические симптомы, свидетельствующие о возможной ТЭ. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления таких симптомов, как одышка, боль в грудной клетке, отек верхней или нижней конечности.

Рекомендуется профилактическое назначение противотромботической терапии, особенно пациентам, имеющим дополнительные факторы риска развития тромбоза. Решение о применении противотромботической терапии следует принимать после тщательной оценки индивидуальных факторов риска.

Если у пациента появились симптомы ТЭ, необходимо прекратить лечение леналидомидом и назначить стандартную антикоагулянтную терапию. После того как состояние пациента стабилизируется на антикоагулянтной терапии и симптомы ТЭ будут устранены, можно вновь начать лечение леналидомидом в той же дозе при благоприятной оценке соотношения польза/риск. Пациенту следует продолжить антикоагулянтную терапию в течение всего дальнейшего лечения леналидомидом.

Легочная гипертензия

У пациентов, получавших леналидомид, сообщалось о случаях легочной гипертензии, иногда со смертельным исходом. Пациентов необходимо обследовать на предмет признаков и симптомов сердечно-легочных заболеваний до начала и во время терапии леналидомидом.

Нейтропения и тромбоцитопения

Тяжелыми дозолимитирующими токсическими явлениями леналидомида являются нейтропения и тромбоцитопения. Развернутый анализ крови, включая определение количества лейкоцитов, формулы крови, количества тромбоцитов, гемоглобина,

гематокрита, необходимо выполнять до нач

8 недель терапии леналидомидом и затем ежемесячно для мониторинга цитопений. У пациентов с МКЛ мониторинг следует проводить каждые 2 недели во время 3-го и 4-го циклов терапии, а затем - в начале каждого следующего цикла. График мониторинга пациентов с ФЛ или ЛМЗ - еженедельно в течение первых 3 недель 1-го цикла (28 дней), каждые 2 недели в течение 2-4-го циклов, затем - в начале каждого следующего цикла. Может потребоваться прерывание терапии и/или снижение дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»),

В случае развития нейтропении целесообразно назначение препаратов фактора роста. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать лечащему врачу о любом повышении температуры.

Пациентам и врачам рекомендуется отслеживать признаки и симптомы кровотечения, включая петехии и носовые кровотечения, особенно в случаях, когда одновременно применяемые лекарственные препараты способны повышать склонность к кровотечениям (см. раздел «Побочное действие», подраздел «Геморрагические осложнения»).

Следует с осторожностью назначать леналидомид с другими миелодепрессивными препаратами.

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном

Нейтропения 4-й степени тяжести наблюдалась у 2,8 и 28,7% пациентов в КИ РЕТНЕМА GEM2012 и IFM 2009 соответственно. Фебрильная нейтропения 4-й степени тяжести наблюдалась у 0 и 1,1% пациентов в KH РЕТНЕМА GEM2012 и IFM 2009 соответственно. Пациентов следует проинформировать о необходимости своевременно сообщать о фебрильных эпизодах, может потребоваться приостановка терапии и/или снижение дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Тромбоцитопения 3-й или 4-й степени тяжести наблюдалась у 6,3 и 18,5% пациентов в KH РЕТНЕМА GEM2012 и IFM 2009 соответственно.

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты после ТГСК с последующей поддерживающей терапией леналидомидом

НЛР в ходе KH CALGB 100104 включали в себя явления, зафиксированные после введения ВДМ/ТГСК, а также явления в период поддерживающей терапии. Второй анализ выявил явления, возникшие после начала поддерживающей терапии. В КИ IFM 2005-02 были зафиксированы HPЛ только за период поддерживающей терапии.

Нейтропения 4-й степени тяжести наблюдалась с высокой частотой у пациентов на

поддерживающей терапии леналидомидом

оценивающих поддерживающую терапию леналидомидом у пациентов с ВДММ, после TFCK (32,1% по сравнению с 26,7% [16,1% по сравнению с 1,8% после начала поддерживающей терапии] в КИ CALGB 100104 и 16,4% в сравнении с 0,7% в КИ IFM 2005-02 соответственно). НЛР в виде нейтропении, возникающие на фоне терапии и приводящие к прекращению приема леналидомида, были отмечены у 2,2% пациентов в КИ CALGB 100104 и у 2,4% пациентов в КИ IFM 2005-02 соответственно. Фебрильная нейтропения была зарегистрирована с такой же частотой у пациентов на поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с группой плацебо в обоих КИ (0,4% по сравнению с 0,5% [0,4% по сравнению с 0,5% после начала поддерживающей терапии] в КИ CALGB 100104 и 0,3% по сравнению с 0% в КИ IFM 2005-02 соответственно). Пациентов следует проинформировать о необходимости своевременно сообщать о фебрильных эпизодах, может потребоваться приостановка терапии и/или снижение дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Тромбоцитопения 3-й и 4-й степени тяжести отмечалась чаще у пациентов на поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с группой плацебо в КИ, в которых оценивалась поддерживающая терапия леналидомидом у пациентов с ВДММ после TFCK (37,5% по сравнению с 30,3% [17,9% по сравнению с 4,1% после начала поддерживающей терапии] в КИ CALGB 100104 и 13,0% по сравнению с 2,9% в КИ IFM 2005-02 соответственно). Пациентам и врачам рекомендуется отслеживать признаки и симптомы кровотечения, включая петехии и носовые кровотечения, особенно в случаях, когда одновременно применяемые лекарственные препараты способны повышать склонность к кровотечениям (см. раздел «Побочное действие», подраздел «Геморрагические осложнения»).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном

Частота развития нейтропении 4-й степени тяжести была ниже у пациентов, получавших лечение леналидомидом в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном (RVd), по сравнению с группой лечения Rd (2,7% по сравнению с 5,9%) в КИ SWOG S0777. Частота развития фебрильной нейтропении 4-й степени тяжести в группах лечения RVd и Rd была одинаковой (0% по сравнению с 0,4%). Пациентов следует проинформировать о необходимости своевременно сообщать о фебрильных эпизодах, может потребоваться приостановка терапии и/или снижение дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Частота развития тромбоцитопении 3-й или 4-й степени тяжести была выше в группе

лечения RVd по сравнению с группой Rd (17

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона Нейтропению 4-й степени реже наблюдали у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, чем у пациентов в группе сравнения (8,5% в группах Rd [непрерывное лечение] и RdlS [лечение в течение 18 4-недельных циклов] по сравнению с 15% в группе пациентов, принимавших комбинацию мелфалан/преднизолон/талидомид (MPT) (см. раздел «Побочное действие»). Эпизоды фебрильной нейтропении 4-й степени тяжести встречались с одинаковой частотой в группе леналидомид/дексаметазон (0,6% в группах пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон Rd и RdlS, по сравнению с 0,7% в группе MPT) (см. раздел «Побочное действие»).

Тромбоцитопения 3-й или 4-й степени тяжести наблюдалась в меньшей степени в группах Rd и RdlS, чем в группе сравнения (8,1% по сравнению с 11,1% соответственно).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получающие леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном Применение леналидомида с мелфаланом и преднизолоном в КИ у пациентов с ВДММ сопровождалось более высокой частотой нейтропении 4-й степени тяжести (34,1% для группы терапии мелфаланом, преднизолоном и леналидомидом и затем леналидомидом [MPR+R] и мелфаланом, преднизолоном и леналидомидом и затем плацебо [MPR+p] по сравнению с 7,8% в группе MPR+p) (см. раздел «Побочное действие»). Эпизоды фебрильной нейтропении 4-й степени тяжести наблюдались нечасто (1,7% в группе MPR+R/MPR+p по сравнению с 0% в группе МРр+р) (см. раздел «Побочное действие»). Применение леналидомида с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с MM сопровождалось более высокой частотой тромбоцитопении 3-й и 4-й степени тяжести (40,4% в группе MPR+R/MPR+p по сравнению с 13,7% в группе МРр+р) (см. раздел «Побочное действие»).

Множественная миелома: пациенты, получившие как минимум одну линию терапии

Риск развития нейтропении 4-й степени тяжести у пациентов с ММ, получивших как минимум одну линию терапии, при одновременном назначении леналидомида и дексаметазона очень высок (5,1% в группе пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон, относительно 0,6% в группе пациентов, получавших плацебо/дексаметазон). Эпизоды фебрильной нейтропении 4-й степени тяжести регистрируются нечасто (0,6% в группе пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон, относительно 0% в группе пациентов, получавших плацебо/дексаметазон) (см. раздел «Побочное действие»). Высокая частота развития

СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 26.10 2023 №21545

ести отмечается у пациентов с MM при

одновременном назначении леналидомида и дексаметазона (9,9 и 1,4% соответственно в группе пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон, относительно 2,3 и 0% в группе пациентов, получавших плацебо/дексаметазон) (см. раздел «Побочное действие»), Миелодиспластические синдромы

У пациентов с МДС лечение леналидомидом чаще вызывало развитие нейтропении и тромбоцитопении 3-й и 4-й степени тяжести по сравнению с плацебо (см. раздел «Побочное действие»).

Лимфома из клеток мантийной зоны

У пациентов с МКЛ нейтропения 3-й и 4-й степени тяжести развивалась чаще на фоне лечения леналидомидом, чем у пациентов контрольной группы (см. раздел «Побочное действие»).

Фолликулярная лимфома или лимфома из клеток маргинальной зоны

Применение леналидомида в комбинации с ритуксимабом у пациентов с ФЛ и ЛМЗ связано с более высокой частотой развития нейтропении 3-й или 4-й степени тяжести по сравнению с пациентами, получающими плацебо/ритуксимаб. Невысокая частота развития фебрильной нейтропении и тромбоцитопении 3-й или 4-й степени тяжести наблюдалась как в группе леналидомид/ритуксимаб, так и в группе плацебо (см. раздел «Побочное действие»).

Заболевания щитовидной железы

Имеются сообщения о случаях гипотиреоза и гипертиреоза. Перед началом лечения следует оценить сопутствующие заболевания, способные оказывать влияние на функцию щитовидной железы. Рекомендуется проводить оценку функции щитовидной железы перед началом лечения и ее регулярный контроль на фоне применения препарата.

Периферическая нейропатия

Молекула леналидомида структурно схожа с молекулой талидомида, который известен своей способностью вызывать тяжелую периферическую нейропатию. Тем не менее, не отмечено повышенной частоты развития периферической нейропатии при лечении ВДММ на фоне лечения леналидомидом в комбинации с дексаметазоном или мелфаланом и

преднизолоном, или при назначении монотерапии леналидомидом, или при длительном применении леналидомида.

Применение леналидомида в комбинации с внутривенным введением бортезомиба и дексаметазоном у пациентов с MM связано с более высокой частотой развития периферической нейропатии. Частота развития периферической нейропатии была ниже при подкожном пути введения бортезомиба. Более подробная информация указана в разделе

«Побочное действие» и инструкции по препарата для бортезомиба.

Синдром «вспышки» опухоли и синдром лизиса опухоли

В связи с выраженной антинеопластической активностью леналидомида возможно развитие TLS. На фоне лечения леналидомидом TLS и TFR наблюдались часто у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом и нечасто у пациентов с лимфомой. Были зарегистрированы и летальные исходы TLS во время применения леналидомида. Высокому риску развития TLS и TFR особенно подвержены пациенты, имеющие большую опухолевую массу до начала терапии. У таких пациентов нужно очень осторожно начинать терапию леналидомидом. За этими пациентами должно быть организовано постоянное наблюдение, особенно в течение первого цикла терапии или в процессе повышения дозы препарата; также необходимо применение общепринятых профилактических мер. На фоне лечения леналидомидом пациентов с MM в редких случаях сообщалось о развитии TLS, у пациентов с МДС развитие TLS не зарегистрировано.

Лимфома из клеток мантийной зоны

Рекомендуется постоянное наблюдение и контроль за симптомами TFR. Пациенты с установленным в ходе диагностики высоким международным прогностическим индексом (MIPI) или исходно генерализованной лимфаденопатией (наличие как минимум одного очага диаметром >7 см) могут иметь риск развития TFR. Синдром транзиторного усугубления клинических проявлений опухоли может маскировать прогрессирование заболевания. Пациентам, у которых был диагностирован TFR 1-й и 2-й степени, были назначены глюкокортикостероиды, НПВП и/или наркотические анальгетики для купирования симптомов TFR. Решение о лечении TFR должно базироваться на индивидуальном подходе к оценке результатов клинического обследования пациента (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»). Фолликулярная лимфома или лимфома из клеток маргинальной зоны

Рекомендуется постоянное наблюдение и контроль за симптомами TFR. Синдром транзиторного усугубления клинических проявлений опухоли может маскировать прогрессирование заболевания. Пациентам, у которых был диагностирован TFR 1-й и 2-й степени, были назначены глюкокортикостероиды, НПВП и/или наркотические анальгетики для купирования симптомов TFR. Решение о лечении TFR должно базироваться на индивидуальном подходе к оценке результатов клинического обследования пациента (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»).

Рекомендуется тщательный контроль и оценка TLS. Необходимо поддержание уровня жидкости в организме пациентов, профилактическое лечение TLS, а также проведение

еженедельного развернутого биохимическо

дольше в соответствии с клиническими показаниями (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»).

Опухолевая масса

Лимфома из клеток мантийной зоны

Леналидомид не рекомендуется применять у пациентов с большой массой опухоли при наличии альтернативных методов лечения.

Ранняя смертность

В КИ MCL-002 выявлено заметное увеличение ранней (в течение 20 недель) смертности. Пациенты с исходно большой массой опухоли относятся к группе высокого риска ранней смерти: в группе леналидомида ранняя смерть была зарегистрирована у 16 (20%) из 81 пациента, а в контрольной группе - у 2 (7%) из 28 пациентов. В течение 52 недель лечения эти показатели составили соответственно 40% (умерло 32 пациента из 81) и 21% (умерло 6 пациентов из 28).

Нежелательные лекарственные реакции

В КИ MCL-002 терапия леналидомидом была отменена у 11 (14%) из 81 пациента с большой массой опухоли во время 1-го цикла лечения, а в контрольной группе - у 1 (4%) пациента из 28. Основной причиной отмены лечения у пациентов с большой массой опухоли в группе леналидомида во время 1 -го цикла было развитие HJIP у 7 (64%) пациентов из 11.

Таким образом, пациенты с большой массой опухоли должны находиться под постоянным наблюдением для контроля за HJIP (см. раздел «Побочное действие»), включая симптомы TFR. Рекомендации по изменению дозы препарата при развитии TFR приведены в разделе «Способ применения и дозы». Большая масса опухоли определяется при наличии у пациента по меньшей мере одного очага размером >5 см в диаметре либо 3 очагов >3 см.

Аллергические реакции и тяжелые кожные реакции

Имеются сообщения о случаях аллергических реакций, включая ангионевротический отек, анафилактическую реакцию, и тяжелых кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и DRESS-синдром, у пациентов, принимающих леналидомид (см. раздел «Побочное действие»). Лечащий врач должен проинформировать пациента о симптомах этих реакций и порекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью в случае их развития. При появлении ангионевротического отека, анафилактической реакции, эксфолиативных или буллезных высыпаний на коже или подозрении на развитие синдрома Стивенса-Джонсона, или токсического эпидермального некролиза, или DRESS-синдрома следует немедленно прекратить применение леналидомида, лечение которым не следует возобновлять и после

от 26.10 2023 №215 4 5

димостьП перерыва- в- лечении-или' отмены

леналидомида следует рассмотреть в случае появления других видов кожных реакций в зависимости от их выраженности. В связи с тем, что имеются научные публикации о

возможных перекрестных реакциях между леналидомидом и талидомидом, следует с особой тщательностью контролировать состояние пациентов, у которых в анамнезе есть указания на аллергические реакции в период лечения талидомидом. Леналидомид нельзя

назначать пациентам, у которых в анамнезе имеются указания на тяжелые кожные реакции на фоне применения талидомида.

Непереносимость лактозы

В состав препарата ЛЕНАЛИДОМИД-ТЛ входит лактоза. Пациентам с редкими заболеваниями - непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции - не рекомендуется применение препарата.

Развитие первичных злокачественных опухолей другой локализации

В КИ отмечена более высокая частота возникновения первичных злокачественных опухолей другой локализации (ПОДЛ) у пациентов, ранее получавших лечение леналидомидом и дексаметазоном (3,98 на 100 человеко-лет), по сравнению с контрольной группой (1,38 на 100 человеко-лет). Неинвазивные ПОДЛ включали базальноклеточную карциному и плоскоклеточный рак кожи. Большая часть инвазивных ПОДЛ относилась к солидным опухолям.

В КИ у пациентов с ВДММ, которым не была показана ТГСК, получавших леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном до прогрессирования, наблюдалось увеличение заболеваемости гематологическими ПОДЛ (ОМЛ, МДС) в 4,9 раза (1,75 на 100 человеко-лет) по сравнению с пациентами, получавшими мелфалан в комбинации с преднизолоном (0,36 на 100 человеко-лет). Увеличение заболеваемости солидными ПОДЛ в 2,12 раза отмечалось у пациентов, получавших леналидомид (9 циклов) в комбинации с мелфаланом и преднизолоном (1,57 на 100 человеко-лет), по сравнению с мелфаланом в комбинации с преднизолоном (0,74 на 100 человеко-лет).

У пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев, заболеваемость гематологическими ПОДЛ не увеличивалась (0,16 на 100 человеко-лет) по сравнению с приемом MPT (0,79 на 100 человеко-лет).

Увеличение заболеваемости солидными ПОДЛ в 1,3 раза зарегистрировано у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев (1,58 на 100 человеко-лет), по сравнению с приемом MPT (1,19 на 100 человеко-лет).

У пациентов с ВДММ, получающих лен дексаметазоном, частота развития гематологических ПОДЛ составляла 0,00-0,16 на 100 человеко-лет, а частота развития солидных ПОДЛ - 0,21-1,04 на 100 человеко-лет.

Повышенный риск развития гематологических ПОДЛ на фоне приема леналидомида актуален также и для пациентов с ВДММ после трансплантации стволовых клеток. Хотя этот риск еще не полностью охарактеризован, его нужно иметь в виду, принимая решение о назначении препарата ЛЕНАЛИДОМИД-ТЛ данной группе пациентов.

Частота гематологических ПОДЛ, главным образом ОМЛ, МДС и В-клеточных лимфом (включая лимфому Ходжкина), составляла 1,31 на 100 человеко-лет для группы леналидомида и 0,58 на 100 человеко-лет для группы плацебо (1,02 на 100 человеко-лет для группы леналидомида после TECK и 0,60 на 100 человеко-лет для пациентов, которые не получали леналидомид после ТЕСК). Частота развития солидных ПОДЛ составляла 1,36 на 100 человеко-лет для группы леналидомида после TECK и 0,60 на 100 человеко-лет для пациентов, которые не получали леналидомид после ТЕСК.

Риск развития гематологических ПОДЛ следует учитывать перед назначением леналидомида как в комбинации с мелфаланом, так и после применения ВДМ/ТГСК. Врачи должны внимательно обследовать пациентов с использованием стандартных диагностических методов для выявления ПОДЛ как перед началом терапии, так и в течение всего периода лечения. Лечение следует проводить согласно общепринятым рекомендациям.

Прогрессирование до острого миелоидного лейкоза при миелодиспластических синдромах с низким и промежуточным-1 риском

Кариотип

Исходные переменные, включая совокупность цитогенетических нарушений, предопределяют прогрессирование до ОМЛ у пациентов, зависимых от гемотрансфузий и демонстрирующих делецию 5q. В ходе комбинированного анализа 2 КП леналидомида у пациентов с МДС низкого и промежуточного-1 риска было отмечено, что пациенты со сложными цитогенетическими нарушениями демонстрировали самый высокий 2-летний кумулятивный риск прогрессирования до ОМЛ (38,6%). Прогнозируемая частота прогрессирования до ОМЛ в течение 2 лет у пациентов с изолированной делецией 5q составила 13,8% по сравнению с 17,3% у пациентов с делецией 5q и одним дополнительным цитогенетическим нарушением.

Соответственно, соотношение польза/риск терапии леналидомидом пациентов с MДC5q в сочетании с комплексом цитогенетических нарушений неизвестно.

Опухолевый протеин Р53 (ТР53)

высоким риском прогрессирования до ОМЛ. При ретроспективном анализе КИ леналидомида при МДC низкого и промежуточного-1 риска (MDS-004) прогнозируемая

частота прогрессирования до ОМЛ в течение 2 лет составляет 27,5% у пациентов с положительным результатом ИГХ-р53 (1% уровень отсечки сильного ядерного окрашивания с использованием иммуногистохимической оценки белка р53 в качестве заменителя мутационного статуса ТР53) и 3,6% у пациентов с отрицательным результатом ИГХ-р53 (р=0,0038) (см. раздел «Побочное действие»).

Прогрессирование до других злокачественных опухолей при лимфоме из клеток мантийной зоны

У пациентов с МКЛ ОМЛ, В-клеточные опухоли и немеланомный рак кожи являются идентифицированным риском.

Развитие первичных злокачественных опухолей другой локализации при фолликулярной лимфоме или лимфомы из клеток маргинальной зоны

В исследовании с участием пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ФЛ и ЛМЗ не отмечалось повышения риска развития ПОДЛ в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с группой плацебо/ритуксимаб. Гематологические ПОДЛ ОМЛ возникли в 0,25 случая на 100 человеко-лет в группе леналидомид/ритуксимаб и в 0,48 случая на 100 человеко-лет в группе пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб. Частота возникновения гематологических и солидных ПОДЛ (за исключением немеланомного рака кожи) составила 0,74 случая на 100 человеко-лет в группе леналидомид/ритуксимаб и 1,97 случая на 100 человеко-лет в группе пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб, при медиане длительности периода наблюдений 29,8 месяца (диапазон - от 0,5 до 51,3 месяца). Немеланомный рак кожи является идентифицированным риском и включает плоскоклеточный и базальноклеточный рак кожи.

Врачам следует проводить мониторинг развития ПОДЛ у пациентов. При рассмотрении

вопроса о терапии леналидомидом следует учитывать как потенциальные преимущества леналидомида, так и риск возникновения ПОДЛ.

Нарушения со стороны печени

Печеночная недостаточность, включая случаи со смертельным исходом, была зарегистрирована у пациентов, получавших леналидомид в рамках комбинированной терапии: острая печеночная недостаточность, токсический гепатит, цитолитический гепатит, холестатический гепатит и смешанный цитолитический/холестатический гепатит. Механизмы тяжелой лекарственной гепатотоксичности остаются неизвестными, хотя в некоторых случаях предыдущее вирусное заболевание печени, исходное повышение

активности ферментов печени и, возможно, риска.

Часто регистрировались функциональные отклонения печени, но обычно они были бессимптомными и обратимыми после прекращения терапии. После восстановления показателей до исходного уровня терапию можно возобновить в более низкой дозе. Леналидомид выводится почками. Важно скорректировать дозу препарата у пациентов с почечной недостаточностью, чтобы избежать достижения в плазме крови концентраций, которые могут повысить риск развития гематологических НЛР или гепатотоксичности. Рекомендуется контролировать функцию печени, особенно при наличии сопутствующего вирусного заболевания печени или указания на него в анамнезе, или при применении леналидомида в комбинации с препаратами, вызывающими нарушение функции печени.

Инфекция с нейтропенией или без таковой

Пациенты с MM подвержены развитию инфекций, включая пневмонию. Более высокий уровень инфицирования наблюдался у пациентов с ВДММ, которым не показана трансплантация, на фоне лечения леналидомидом в комбинации с дексаметазоном, чем на фоне лечения MPT, и у пациентов с ВДММ после TFCK, которым проводили поддерживающую терапию леналидомидом в сравнении с плацебо. Инфекции >3-й степени тяжести развивались в условиях нейтропении менее чем у одной трети пациентов. За пациентами с известными факторами риска инфицирования необходимо тщательно наблюдать. Всем пациентам рекомендуется незамедлительно обратиться к врачу при первых признаках инфекции (например, кашель, лихорадка и т.д.), что позволяет при раннем лечении снизить степень тяжести.

Реактивация вирусной инфекции

Сообщалось о случаях вирусной реактивации у пациентов на фоне терапии леналидомидом, включая серьезные случаи реактивации вируса опоясывающего лишая {Herpes zoster) или гепатита В (HBV).

В некоторых случаях реактивации вирусной инфекции наблюдался летальный исход.

В ряде случаев реактивация вируса опоясывающего лишая приводила к его диссеминации и развитию вирусного менингита или вирусного поражения глаз, которые требовали временной приостановки терапии леналидомидом или полного ее прекращения и назначения соответствующей противовирусной терапии.

О реактивации HBV у пациентов, получавших терапию леналидомидом и перенесших ранее гепатит В, сообщалось редко. У некоторых из этих пациентов реактивация вируса привела к развитию острой печеночной недостаточности, прекращению терапии леналидомидом и назначению противовирусных препаратов. До начала лечения

TⁱSt ¹ н J накичйе [ ИвкСЙри Iio-TyQe¹HHH

положительного результата рекомендуется консультация гепатолога. Следует соблюдать осторожность при лечении леналидомидом пациентов с HBV в анамнезе, включая и тех, у которых результаты теста на антитела к ядерному антигену HBV (HBc) положительные при отрицательном результате на HBsAg. Эти пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для своевременного выявления симптомов активации инфекции HBV на протяжении всего курса лечения.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Сообщалось о случаях развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (НМЛ) у пациентов, принимавших леналидомид, включая случаи с летальным исходом. Согласно сообщениям, НМЛ развивалась в период от нескольких месяцев до нескольких лет после начала лечения леналидомидом. В основном сообщалось о случаях у пациентов, получавших сопутствующее лечение дексаметазоном или ранее прошедших химиотерапию другим иммунодепрессивным препаратом. Врачам следует регулярно проводить медицинский осмотр пациентов. При составлении дифференциального диагноза у пациентов с новыми или прогрессирующими неврологическими симптомами, признаками когнитивных и поведенческих нарушений необходимо учитывать возможность развития ПМЛ. Пациентов следует предупредить о том, что им стоит сообщить своим близким и лицам, ухаживающим за ними, о лечении, поскольку они могут заметить симптомы, о которых пациент не знает.

Диагностика ПМЛ должна включать неврологическое обследование, проведение магнитнорезонансной томографии головного мозга и анализ спинномозговой жидкости на наличие ДНК вируса Джона Каннингема (вируса JC) с помощью метода полимеразной цепной реакции (ПЦР). В качестве альтернативы ПЦР-исследованию может быть проведена биопсия головного мозга для определения вируса JC. Отрицательный результат ПЦР-исследования на вирус JC не исключает развитие ПМЛ. Необходимо обеспечить дополнительное наблюдение за пациентом и провести дополнительные исследования, если альтернативный диагноз не может быть установлен.

При наличии подозрения на развитие ПМЛ дальнейший прием леналидомида должен быть приостановлен до тех пор, пока диагноз ПМЛ не будет исключен. В случае подтверждения диагноза ПМЛ прием леналидомида должен быть окончательно прекращен.

Пациенты с впервые диагностированной множественной миеломой

Более высокий уровень непереносимости комбинированной терапии леналидомидом (НЛР 3-й или 4-й степени тяжести, серьезные НЛР, прекращение лечения) отмечался у пациентов старше 75 лет, с III стадией согласно международной системе стадирования (ISS), с суммой

комбинации с другими препаратами нужно тщательно оценить возможную переносимость этой терапии у пациентов с учетом их возраста, III стадии по ISS, ECOG >2 или KK <60 мл/мин (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»).

Катаракта

C более высокой частотой катаракта отмечалась у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, особенно при длительной терапии. Рекомендуется регулярный контроль зрения.

Специальные меры предосторожности при утилизации и обращении с препаратом

Не следует открывать или раздавливать капсулы. Если порошок леналидомида попадает на кожу, следует немедленно тщательно промыть кожу водой с мылом. Если леналидомид попадает на слизистые оболочки, их необходимо тщательно промыть водой.

Медицинские работники и лица, осуществляющие уход за пациентом, должны носить одноразовые перчатки при обращении с блистером или капсулой. Затем перчатки следует осторожно снять, чтобы не допустить контакта с кожей, поместить в герметичный полиэтиленовый пакет и утилизировать в соответствии с местными требованиями. После этого руки следует тщательно вымыть водой с мылом. Беременным женщинам или женщинам, которые подозревают, что они могут быть беременны, не следует прикасаться к блистеру или капсуле.

Неиспользованный препарат рекомендуется возвратить в медицинское учреждение по окончании лечения для безопасного уничтожения в соответствии с местными требованиями.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами Леналидомид оказывает незначительное или умеренное воздействие на способность управлять транспортными средствами и работать с потенциально опасными механизмами. Во время лечения леналидомидом отмечались слабость, головокружение, сонливость, вертиго и нечеткость зрения. В связи с этим следует проявлять особую осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

Форма выпуска

Капсулы 5 мг, 10 мг, 15 мг, 25 мг.

По 21 капсуле в банку полимерную (из полиэтилена высокой плотности) для лекарственных средств, укупоренную навинчиваемой крышкой полимерной (из полипропилена) с влагопоглотителем и контролем первого вскрытия.

На банку наклеивают этикетку из бумаги

этикетку.

Каждую банку вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона коробочного.

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.