Эналаприл Н

Регистрационный номер

Торговое наименование

Эналаприл H

Международное непатентованное или группировочное наименование

Гидрохлоротиазид+Эналанрил

Лекарственная форма

Таблетки

Состав

1    таблетка содержит:

Действующие вещества:

гидрохлоротиазид                              - 12,5 мг   - 12,5 мг   - 25 мг

эналаприла малеат                         -10 мг    -20 мг    -10 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал картофельный, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон (полипласдон XL-10), повидон КЗО, натрия гидрокарбонат, карбоксиметилкрахмал натрия (натрия крахмала гликолят), тальк, магния стеарат.

Описание

Дозировка 12,5 мг + 10 мг: таблетки белого или почти белого цвета, двояковыпуклые, продолговатой формы со скругленными концами, с риской на одной стороне таблетки.

Дозировка 12,5 мг + 20 мг: круглые двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета.

Дозировка 25 мг + 10 мг: круглые двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтичсская группа

Антигипертензивное средство комбинированное (диуретик i ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) ингибитор).

Код ATX: С09ВА02

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Комбинированный препарат, действие которого обусловлено свойствами компонентов, входящих в его состав. Оказывает антигипертензивное действие.

Эналаприл

Эналаприла малеат представляет собой соль эналаприла, производного L-аланина и L-пролина. АПФ (пептидил-дипептидаза А) катализирует превращение ангиотензина I в прессорный пептид ангиотензин IL Эналаприл является пролекарством: в результате его гидролиза образуется эналаприлат, который ингибирует АПФ. Механизм его действия связан с уменьшением образования ангиотензина II из ангиотензина I, что приводит к увеличению активности ренина плазмы крови (вследствие устранения отрицательной обратной связи в ответ на высвобождение ренина) и уменьшению выделения альдостерона. АПФ идентичен ферменту кининаза II, поэтому эналаприл также может блокировать разрушение брадикинина - пептида, обладающего выраженным вазодилатирующим действием. Клиническое значение данного эффекта не установлено.

Несмотря на то, что основным механизмом антигипертензивного действия эналаприла считается подавление активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (PAAC), играющей важную роль в регулировании артериального давления (АД), эналаприл проявляет антигипертензивное действие также и у пациентов со сниженной активностью ренина плазмы крови.

Применение эналаприла у пациентов с артериальной гипертензией приводит к снижению АД как в положении «стоя», так и в положении «лежа» без значимого увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС).

Симптоматическая постуральная гипотензия развивается нечасто. У некоторых пациентов достижение оптимального снижения АД может потребовать нескольких недель терапии. Прерывание терапии эналаприлом не вызывает резкого подъема АД.

Эффективное ингибирование активности АПФ обычно наблюдается через 2-4 ч после приема внутрь однократной дозы эналаприла. Антигипертензивное действие развивается в течение 1 ч, максимальное снижение АД наблюдается через 4-6 ч после приема препарата. Продолжительность действия зависит от величины принятой дозы. При применении рекомендованных доз эналаприла антигипертензивное действие й гемодинамические эффекты сохраняются в течение 24 ч.

В клинических исследованиях гемодинамики у пациентов с эссенциальной гипертензией снижение АД сопровождалось снижением общего периферического сосудистого

сопротивления, увеличением сердечного выброса и отсутствием изменений или незначительными изменениями ЧСС. После приема эналаприла наблюдалось усиление почечного кровотока. При этом скорость клубочковой фильтрации не менялась. Признаков задержки натрия или жидкости при приеме эналаприла не наблюдалось. Однако у пациентов с исходно сниженной клубочковой фильтрацией ее скорость обычно увеличивалась.

В краткосрочных клинических исследованиях у пациентов с почечной недостаточностью и сахарным диабетом или без него наблюдалось уменьшение альбуминурии, протеинурии и экскреции иммуноглобулина G (IgG) почками после приема эналаприла.

При одновременном применении эналаприла и тиазидных диуретиков наблюдается более выраженное антигипертензивное действие. Эналаприл предупреждает или уменьшает развитие гипокалиемии, вызванной применением тиазидных диуретиков.

Fudpoxnopom иазид

Гидрохлоротиазид относится к диуретикам тиазидного ряда и оказывает диуретическое действие за счет подавления реабсорбции натрия в дистальных извитых почечных канальцах коркового слоя почек.

Усиливает экскрецию ионов натрия и хлора и, в меньшей степени, калия и магния, увеличивая объем мочи и способствуя снижению артериального давления.

Диуретический эффект наступает через 2 ч после приема гидрохлоротиазида внутрь, достигает максимума через 4 ч и продолжается от б до 12 ч.

В случае невозможности достижения оптимальных цифр артериального давления увеличение лозы гидрохлоротиазида выше рекомендованной не дает дополнительного терапевтического эффекта и сопровождается повышением риска развития побочных эффектов.

Фармакокинетика

Эналаприл

Всасывание

После приема внутрь эналаприл быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Степень всасывания эналаприла при приеме внутрь составляет приблизительно 60%.

Одновременный прием пищи не оказывает влияния на всасывание эналаприла. Время достижения максимальной концентрации эналаприла в Плазме крови (TCmax) 1 ч после приема внутрь.

После всасывания эналаприл быстро гидролизуется с образованием активного метаболита эналаприлата - мощного ингибитора АПФ. TCmax эналаприлата составляет 4 ч после

приема внутрь. У здоровых добровольцев с нормальной функцией почек равновесная концентрация эналаприла в плазме крови достигается к 4-му дню приема эналаприла. Распределение

В диапазоне терапевтических доз связывание эналаприлата с белками плазмы крови не превышает 60%.

Метаболизм

Her данных о других значимых путях метаболизма эналаприла, кроме гидролиза до эналаприлата.

Выведение

Выведение эналаприлата осуществляется преимущественно через почки. Основными метаболитами, определяемыми в моче, являются эналаприлат, составляющий приблизительно 40% дозы, и неизмененный эналаприл (приблизительно 20%).

Период полувыведения (Tl/2) эналаприлата при курсовом применении эналаприла внутрь составляет 11ч.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Экспозиция эналаприла и эналаприлата увеличивается у пациентов с почечной недостаточностью. У пациентов с легкой и умеренной степенью тяжести почечной недостаточности (клиренс креатинина (KK) 40-60 мл/мин) после приема эналаприла внутрь в дозе 5 мг 1 раз в сутки значение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) в равновесном состоянии было приблизительно в 2 раза выше, чем у пациентов с неизмененной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (KK менее 30 мл/мин) значение AUC увеличивалось приблизительно в 8 раз. Эффективный T1/2 эналаприлата после многократного применения эналаприла у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести увеличивался, и наступление равновесного состояния концентрации эналаприлата задерживалось. Эналаприлат может быть выведен из общего кровотока с помощью гемодиализа.

Грудное вскармливание

В течение 4-6 ч после приема внутрь эналаприла в дозе 20 мг пятью женщинами в послеродовом периоде пик концентрации эналаприла в молоке матери в среднем составлял 1,7 мкг/л (диапазон пиков от 0,54 до 5,9 мкг/л). Среднее значение пиков концентраций эналаприлата составляло 1,7 мкг/л (от 1,2 до 2,3 мкт/л); пики концентраций наблюдались в разное время в течение 24-х ч после приема. Согласно данным по пиковой концентрации в грудном молоке, считается, что младенец, который питается только молоком матери,

получает не более 0,16% эналаприла от дозы, принятой матерью и подобранной в расчете на кг массы. У женщины, принимавшей по 10 мг эналаприла в сутки в течение 11 месяцев, пик концентрации, составляющий 2 мкг/л, наблюдался спустя, приблизительно 4 ч после приема препарата, а пик концентрации эналаприлата, составляющий 0,75 мкг/л — спустя приблизительно 9 ч после приема. При этом общее суточное содержание эналаприлата в молоке матери составило 0,63 мкг/л, а общее суточной содержание эналаприла - 1,44 мкг/л. Спустя 4 ч после приема разовой дозы эналаприла, равной 5 мг, одной пациенткой и разовой дозы эналаприла, равной 10 мг, двумя пациентками, уровень содержания эналаприлата в молоке находился ниже предела обнаружения (< 0,2 мкг/л); содержание эналаприла установлено не было.

Гидрохлоротиазид

После приема внутрь гидрохлоротиазид достаточно быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Степень всасывания при приеме внутрь составляет приблизительно 80%. Одновременный прием пищи оказывает незначительное влияние на степень всасывания. Время достижения максимальной концентрации (TC_ujax) в плазме крови после приема внутрь - 2-5 ч. Связь с белками плазмы крови (преимущественно альбумином) около 50-60%> основная часть гидрохлоротиазида накапливается в эритроцитах. Гидрохлоротиазид не подвергается метаболизму и почти полностью (более 95%) выводится почками в неизмененном виде. Т]/2 составляет 5-15 ч.

Особые группы пациентов

Имеющиеся ограниченные данные свидетельствуют, что у пациентов старше 65 лет (как здоровых, так и с артериальной гипертензией) системный клиренс гидрохлоротиазида был снижен по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.

У пациентов с нарушением функции почек отмечается увеличение Г]/2 гидрохлоротиазида. Наличие печеночной недостаточности не оказывает значимого влияния на фармакокинетику гидрохлоротиазида.

Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер, но не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Показания к применению

Артериальная гипертензия (пациенты, которым показана комбинированная терапия).

Противопоказания

Повышенная чувствительность (в т.ч. к отдельным компонентам препарата или производным сульфонамида); анурия, тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин); ангионевротический отек в анамнезе, связанный с применением

5

других ингибиторов АПФ и производных сульфонамида, а также наследственный или идиопатический ангионевротический отек; одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела); тяжелые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II у пациентов с диабетической нефропатией; непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкизсн алактозная мальабсорбция; беременность; период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

C осторожностью

реноваскулярная гипертензия, двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки;

аортальный стеноз, митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; кардиогенный шок;

ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярные заболевания;

печеночная недостаточность (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);

нарушение функции почек (KK 30-80 мл/мин):

угнетение костномозгового кроветворения;

системные заболевания соединительной ткани (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия);

иммуносупрессивная терапия, одновременное применение аллопуринола и прокаинамида или комбинация указанных осложняющих факторов;

сахарный диабет;

гиперкалиемия, одновременное применение с калийсберегаюшими диуретиками (например, спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), препаратами калия, калийсодержащими заменителями пищевой соли;

-    одновременное применение с препаратами лития;

-    ангионевротический отек в анамнезе;

состояния, сопровождающиеся снижением объема циркулирующей крови (ОЦК) (в результате терапии диуретиками, при ограничении потребления поваренной соли, проведении гемодиализа, диарее и/или рвоте);

одновременное проведение десенсибилизации аллергеном из яда перепончатокрылых;

при хирургических вмешательствах, при проведении анестезии с применением препаратов, способствующих развитию артериальной гипотензии;

одновременное проведение диализа с использованием полиакрилонитрильных мембран с высокой пропускной способностью (напр., AN69®);

6

одновременное проведение плазмафереза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП-аферез) с использованием декстран сульфата;

-    пожилой возраст;

-    применение у пациентов негроидной расы.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Применение препарата Эналаприл H во время беременности не рекомендуется. При диагностировании беременности прием препарата Эналаприл H должен быть немедленно прекращен, если только прием препарата не считается жизненно необходимым для матери. В опубликованных результатах ретроспективного эпидемиологического исследования новорожденных, матери которых принимали ингибиторы АПФ в течение первого триместра беременности, отмечали повышенный риск развития серьезных врожденных пороков развития по сравнению с новорожденными, чьи матери не принимали ингибиторы АПФ в течение первого триместра беременности. Количество случаев врожденных дефектов было низким, и результаты данного исследования не были повторно подтверждены.

Ингибиторы АПФ могут вызывать заболевание или гибель плода или новорожденного при применении их беременными во время второго и третьего триместров беременности. Применение ингибиторов АПФ в данные периоды сопровождалось отрицательным воздействием на плод и новорожденного, которое проявлялось в виде артериальной гипотензии, почечной недостаточности, гиперкалиемии и/или гипоплазии костей черепа у новорожденного. Также сообщалось о недоношенности, задержке внутриутробного развития плода и незаращении артериального (Боталлова) протока, однако неясно, были ли эти случаи связаны с действием ингибиторов АПФ.

Возможно, развитие олигогидрамниона происходит вследствие снижения функции почек плода. Это осложнение может приводить к контрактуре конечностей, деформации костей черепа, включая его лицевую часть, гипоплазии легких плода.

Данные нежелательные эффекты на эмбрион и плод, по-видимому, не являются результатом внутриутробного действия ингибиторов АПФ во время первого триместра беременности.

Рутинное применение диуретиков во время беременности у здоровых женщин не рекомендуется, поскольку подвергает мать и плод ненужной опасности, а именно развитию эмбриональной желтухи и желтухи новорожденных, тромбоцитопении и других возможных нежелательных реакций, которые наблюдались у взрослых пациентов.

При назначении препарата во время беременности необходимо информировать пациентку относительно потенциального риска для плода. В тех редких случаях, когда применение препарата во время беременности считается необходимым, следует проводить периодические ультразвуковые обследования для оценки индекса амниотической жидкости. В случае выявления в ходе ультразвукового обследования олигогидрамниона необходимо прекратить прием препарата, если только прием препарата не считается жизненно необходимым для матери. Тем не менее, и пациентка, и врач должны знать, что олигогидрамнион развивается при необратимом повреждении плода.

Если ингибиторы АПФ применяются во время беременности и наблюдается развитие олигогидрамниона, то в зависимости от недели беременности для оценки функционального состояния плода может быть необходимо проведение стрессового теста, нестрессового теста или определение биофизического профиля плода.

Новорожденные, чьи матери принимали препарат Эналаприл H во время беременности, должны быть тщательно обследованы в отношении выявления артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. Эналаприл проникает через плацентарный барьер. Он может быть частично удален из кровообращения новорожденного с помощью перитонеального диализа. Теоретически он также может быть удален посредством обменного переливания крови. Нет данных о возможности удаления из крови новорожденного гидрохлоротиазида, который также проникает через плацентарный барьер.

Существует ограниченный опыт применения гидрохлоротиазида во время беременности, особенно в первом триместре. Гидрохлоротиазид проникает через плаценту. На основе фармакологического механизма действия гидрохлоротиазида можно сделать вывод> что его применение во время второго и третьего триместров может привести к нарушению фетоплацентарной перфузии и вызвать такие эффекты на плод и новорожденного, как желтуха, нарушение водно-электролитного баланса и тромбоцитопения.

Гидрохлоротиазид не должен применяться для лечения гестационного отека, гестационной артериальной гипертензии или преэклампсии, поскольку это может привести к снижению объема циркулирующей крови и плацентарной перфузии без положительного эффекта на течение заболевания.

Гидрохлоротиазид не должен применяться для лечения артериальной гипертензии у беременных за исключением редких случаев, когда невозможно применение другой терапии.

Эналаприл и тиазидные диуретики выделяются с грудным молоком матери в следовых количествах. В случае необходимости применения препарата в период грудного вскармливания пациентка должна прекратить кормление грудью.

8

Способ применения и дозы

Внутрь, во время или после еды, не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости. Первоначально должны быть определены адекватные дозы отдельных компонентов. Дозировка всегда должна подбираться индивидуально для каждого пациента. Рекомендуемая доза - 1 таблетка в сутки. У пациентов должно войти в привычку принимать препарат регулярно, в одно и то же время, предпочтительно утром.

В начале терапии препаратом Эналаприл H может развиться симптоматическая артериальная гипотензия, которая чаще возникает у пациентов с нарушениями водно-электролитного баланса (в т.ч., вследствие предшествующей терапии диуретиками, при диарее и/или рвоте), у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, тяжелой артериальной гипертензией, реноваскулярной гипертензией. За вышеуказанными пациентами необходимо осуществлять наблюдение в течение 8 часов после приема первой дозы препарата. Прием диуретиков следует прекратить за 2-3 дня до начала терапии препаратом Эналаприл Н.

Перед началом лечения должна быть исследована функция почек. Длительность лечения устанавливается врачом.

В случае пропуска приема очередной дозы препарата, ее необходимо принять как можно скорее, если до приема следующей дозы осталось достаточно большое количество времени. Если до приема последующей дозы осталось несколько часов, следует подождать и принять только эту дозу. Никогда не следует удваивать дозу.

Доза при нарушенной функции почек. N пациентов с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 30-80 мл/мин препарат должен применяться только после предварительной титрации доз эналаприла и гидрохлоро!ИаЗйда в отдельности, соответственно дозам в комбинированном препарате Эналаприл Н. При почечной недостаточности (KK более 30 мл/мин, но менее 80 мл/мин) рекомендуемая начальная доза эналаприла при применении его в монотерапии составляет от 5 до 10 мг.

Применение у пожилых пациентов

Клинические исследования эффективности и безопасности одновременного применения эналаприла и гидрохлоротиазида были сходными у пожилых (старше 65 лет) и более молодых пациентов с артериальной гипертензией. У пациентов пожилого возраста доза препарата подбирается в зависимости от состояния функции почек.

Длительность лечения не ограничена.

9

Побочное действие

Классификация частоты развития побочных эффектов Всемирной организации здравоохранения: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), He^tIacTO (>1/1000 и ^1/100), редко (>1/10000 и <1/1000), очень редко (< 1 /10000), частота неизвестна.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы^-, нечасто - анемия (в т.ч. апластическая и гемолитическая); редко - нейтропения, снижение гемоглобина, снижение гематокрита, тромбоцитопения, агранулоцитоз, угнетение функции костного мозга, панцитопения, лейкопения, лимфаденопатия, аутоиммунные заболевания.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания^- часто - гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия; нечасто - гипогликемия, гипомагниемия, обострение течения подагры; редко - гипергликемия; очень редко - гиперкальциемия.

Нарушения со стороны эндокринной системы^-, частота неизвестна - синдром нарушенной секреции антидиуретического гормона.

Нарушения со стороны центральной нервной системы и нарушения психики^-, часто -головная боль, депрессия, обморок; нечасто - спутанность сознания, сонливость, бессонница, нервозность, парестезия, головокружение; редко - нарушения сна, парез (из-за гипокалиемии).

Нарушения со стороны органа зрения^-, очень часто - нарушения зрения.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы^-, часто - выраженное снижение артериального давления (в т.ч. ортостатическая гипотензия), боль в груди, нарушения ритма, тахикардия, стенокардия; нечасто - инфаркт миокарда или инсульт, ощущение сердцебиения: редко - синдром Рейно.

Нарушения со стороны дыхательной системы; очень часто - кашель; часто - одышка; нечасто - ринорея, боль в горле, охриплость, бронхоспазм; редко - легочные инфильтраты, ринит, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония, респираторный дистресс синдром (включая пневмонит и отек легких).

Нарушения со стороны пищеварительной системы; очень часто - тошнота; часто -диарея, боль в животе, нарушения вкуса; нечасто - кишечная непроходимость, панкреатит, рвота, диспепсия, запор, анорексия, раздражение желудка, сухость слизистой оболочки полости рта, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки; редко -стоматит, афтозные язвы, глоссит; редко - печеночная недостаточность, гепатит (гепатоцеллюлярный или гемолитический), холестаз, фульминантный некроз Печени; очень редко - интестинальный ангионевротический отек.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки; часто - кожная сыпь, ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели, гортани; нечасто 10

- повышенное потоотделение, кожный зуд, крапивница, алопеция; редко: мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, эритродермия, обострение системной красной волчанки.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата; часто - мышечные судороги; нечасто - артралгия.

Нарушения со стороны мочевыводягцей системы; нечасто - нарушение функции почек, острая почечная недостаточность, протеинурия; редко - олигурия, интерстициальный нефрит.

Нарушения со стороны репродуктивной системы; нечасто - эректильная дисфункция; редко - гинекомастия.

Прочие; очень часто - астения; часто - повышенная утомляемость; нечасто - мышечные судороги, шум в ушах, общее недомогание; частота неизвестна (для гидрохлоротиазила) -лихорадка, слабость.

Лабораторные исследования; часто - гиперкалиемия, гиперкреатининемия; нечасто -гиперурикемия, гипонатриемия; редко - повышение активности «печеночных» трансаминаз, гипербилирубинемия.

При применении ингибиторов АПФ описан симптомокомплекс включающий лихорадку, серозит, васкулит, миалгию, миозит, артралгию, артрит, положительный тест па антинуклеарные антитела, повышение СОЭ, эозинофилию, лейкоцитоз, экзантему, реакции фоточувствительности или другие дерматологические нарушения.

При одновременном приеме ингибиторов АПФ и внутривенном введении натрия ауротиомалата описан симптомокомплекс, включающий гиперемию кожи лица, тошноту, рвоту и артериальную гипотензию.

Передозировка

Симптомы

Эналаприл

Наиболее характерные симптомы передозировки: выраженное снижение АД, сопровождающееся ступором и начинающееся приблизительно через 6 часов после приема препарата одновременно с блокадой PAAC. Передозировка ингибиторами АПФ может сопровождаться развитием следующих симптомов: шок, нарушение водноэлектролитного баланса, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, ощущение сердцебиения, брадикардия, головокружение, беспокойство и кашель.

Концентрации эналаприла в плазме крови, превышающие в 100 и 200 раз концентрации, наблюдающиеся при применении терапевтических доз, возникали после приема соответственно 300 и 440 мг эналаприла.

Гидрохлоротиазид

Наиболее часто наблюдались симптомы и признаки, вызванные потерей электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратацией вследствие чрезмерного диуреза. Если ранее применялись сердечные гликозиды, возможно усугубление течения аритмий вследствие гипокалиемии.

Лечение

Данных по специфической терапии передозировки препаратом Эналаприл H не имеется. Лечение симптоматическое и поддерживающее. Пациент должен находиться под тщательным врачебным наблюдением, терапия препаратом должна быть немедленно прекращена. В случае относительно недавнего приема препарата показаны: провокация рвоты, промывание желудка, применение адсорбентов и прием внутрь раствора натрия сульфата, а также лечение дегидратации, нарушений водно-электролитного баланса и артериальной гипотензии с помощью стандартных мероприятий.

При выраженном снижении АД пациента переводят в горизонтальное положение с низким изголовьем и проводят мероприятия направленные па стабилизацию АД: внутривенное введение 0,9% раствора натрия хлорида. При необходимости следует рассмотреть возможность внутривенного введения катехоламинов. Эналаприлат может быть удален из системного кровообращения с помощью гемодиализа (следует избегать использования полиакрилонитрильных мембран с высокой пропускной способностью, напр., AN69®).

При неэффективности терапии (при брадикардии) следует рассмотреть вопрос о постановке искусственного водителя ритма.

В случае передозировки пациент должен находиться под тщательным наблюдением врача, показан мониторинг функций жизненно важных органов и систем, контроль содержания электролитов и креатинина в плазме крови.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Эналаприл/Гидрохлоротиазид

При одновременном применении с другими гипотензивными средствами антигипертензивный эффект может потенцироваться.

Требуется осторожность при одновременном применении с нитроглицерином и/или другими нитратами, другими вазодилататорами.

Одновременное применение ингибиторов АПФ и препаратов лития не рекомендуется из-за риска развития литиевой интоксикации. Одновременное применение тиазидных диуретиков с препаратами лития может повышать вероятность развития литиевой интоксикации и усиливать уже существующий риск на фоне применения АПФ. В случае применения данной комбинации необходим регулярный контроль концентрации лития в 12 112412

Jll 1-001285-201218

плазме крови.

Длительное применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) может приводить к снижению антигипертензивного эффекта ингибиторов АПФ. в том числе, эналаприла; снижению диуретического, натрийуретического и антигипертензивного эффектов диуретиков. При одновременном применении ингибиторов АПФ и НПВП, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ингибиторы ЦОГ-2) возможно повышение содержания калия в плазме крови, что может приводить к нарушению функции почек. Как правило, данные изменения носят обратимый характер. В редких случаях у некоторых пациентов (например-, у пожилых или пациентов с обезвоживанием, в т.ч., вследствие приема диуретиков), принимающих НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II или ингибиторов АПФ может привести к развитию острой почечной недостаточности. В случае одновременного применения необходимо осуществлять регулярный контроль функции почек (как на начальном этапе терапии, так и периодически во время лечения). Пациенты должны получать достаточное количество жидкости.

Данные клинических исследований показывают, что двойная блокада PAAC при одновременном применении ингибиторов АПФ. антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена, ассоциирована с более высокой частотой возникновения таких побочных эффектов, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (в т.ч., развитие острой почечной недостаточности), чем при применении только одного препарата, воздействующего на PAAC.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Эналаприл

При одновременном применении ингибиторов АПФ и диуретиков, гипокалиемия, вызванная приемом последних, как правило, уменьшается.

Одновременое применение ингибиторов АПФ и калийсодержащих пищевых добавок, калийсодержащих заменителей пищевой соли и/или применение калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), а также гепарина 13

112*12

может приводить к значительному повышению содержания калия в плазме крови. При необходимости одновременного применения перечисленных препаратов следует соблюдать осторожность и регулярно контролировать содержание калия в плазме крови. Предшествующая терапия высокими дозами диуретиков (тиазидными или «петлевыми») может привести к гиповолемии и риску развития артериальной гипотензии в начале применения эналаприла. Чрезмерно выраженное антигипертензивное действие эналаприла в этих случаях может быть уменьшено либо с помощью отмены диуретика, либо за счет увеличения потребления жидкости или поваренной соли, а также при условии применения эналаприла в начале лечения в низких дозах.

Одновременное применение некоторых анестезирующих лекарственных средств, трициклических антидепрессантов, антипсихотических и наркотических препаратов может привести к выраженному снижению АД (см. раздел «Особые указания»). Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ. Эпидемиологические исследования показали, что одновременное применение ингибиторов АПФ и гипогликемических средств (инсулин, гипогликемические средства для приема внутрь) может дополнительно способствовать снижению концентрации глюкозы крови, приводя к развитию гипогликемии. Этот феномен наиболее часто отмечается в течение первых недель одновременного применения вышеуказанных препаратов, а также у пациентов с почечной недостаточностью. У пациентов с сахарным диабетом, принимающих гипогликемические средства для приема внутрь и/или инсулин, необходим регулярный контроль концентрации глюкозы крови, особенно тщательный - в течение первого месяца одновременного применения с ингибиторами АПФ.

Этанол усиливает антигипертензивное действие Ингибиторов АПФ.

Эналаприл можно применять одновременно с ацетилсалициловой кислотой (в качестве антиагрегантного средства), тромболитиками и бета-адреноблокаторами.

В редких случаях при одновременном применении ингибиторов АПФ и внутривенном введении препаратов золота (натрия ауротиомалат) были описаны случаи развития «нитратоподобных» реакций (симптомы вазодилатации, включая «приливы» крови к лицу, тошноту, головокружение и артериальную гипотензию).

C препаратами, содержащими ко-тримоксазол (триметоприм + сульфаметоксазол) -повышенный риск развития гиперкалиемии.

У пациентов, принимающих одновременно ингибиторы АПФ и ингибиторы mTOR (mammalian Target of Rapamycin - мишень рапамицина в клетках млекопитающих (например, темсиролимус, сиролимус, эверолимус)), наблюдалось увеличение риска развития ангионевротического отека.

C ингибиторами дипептидилпептидазы IV типа (ДПП-IV) (глиптинами), например, ситаглиптином, саксаглиптином, вилдаглиптином, линаглиптином - увеличение риска развития ангионевротического отека,

C рацекадотрилом (ингибитор энкефалиназы, применяемый для лечения острой диареи) -увеличение риска развития ангионевротического отека.

C экстрамустином - увеличение риска развития ангионевротического отека. Гидрохлоротиазид

Может наблюдаться взаимодействие при одновременном применении со следующими лекарственными средствами:

Миорелаксанты недеполяризующего типа действия (например тубокурарин) - возможно усиление эффекта миорелаксантов.

Этанол, барбитураты и наркотические анальгетики - могут потенцировать риск развития ортостатической гипотензии.

Гипогликемические средства для приема внутрь и инсулин - может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств.

Метформин должен применяться с осторожностью из-за риска развития лактацидоза, который может возникнуть в результате функциональной почечной недостаточности, которая иногда возникает при применении гидрохлоротиазида.

Колестирамин и колестипол - в присутствии анионных обменных смол всасывание гидрохлоротиазида нарушается. Колестирамин и колестипол в разовой дозе связывают гидрохлоротиазид и уменьшают его всасывание в желудочно-кишечном тракте на 85% и 43%, соответственно.

Препараты, удлиняющие интервал QT (например, хинидин, прокаинаиид, амиодарон, соталол) - повышение риска развития полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Сердечные гликозиды - гипокалиемия может усиливать ответ сердца на токсическое воздействие сердечных гликозидов (например, увеличение желудочковой возбудимости). Гчюкокортикостероиды, адренокортикотропный гормон (АКТГ), амфотерицин В (внутривенно) - выраженное снижение содержания электролитов в плазме крови (в особенности, развитие гипокалиемии).

передозировка «петлевыми» диуретиками (например, фуросемид), карбеноксолоном, слабительными средствами - гидрохлоротиазид может вызвать увеличение потери калия и/или магния.

Прессорные амины (например, эпинефрин) - возможно снижение выраженности ответа на введение прессорных аминов, но не исключающее возможность их одновременного 15

применения.

Соли кальция - возможно повышение содержания кальция в плазме крови, в связи со снижением его выведения при одновременном применении с тиазидными диуретиками. Цитостатики (например, циклофосфамид, флюороурацил, метотрексат) - тиазиды могут снижать экскрецию почками цитотоксических препаратов и усиливать их миелосупрессивные эффекты.

Противоподагрические препараты (например, аллопуринол, бензбромарон) - может возникнуть необходимость в коррекции дозы гипоурикемического препарата, поскольку гидрохлоротиазид может повышать концентрацию мочевой кислоты в плазме крови. Лабораторные показатели

Гидрохлоротиазид может оказывать влияние на результаты пробы с бентиромидом. Тиазидные диуретики могут снижать содержание йода, связанного с белками плазмы крови, при отсутствии других симптомов поражения щитовидной железы.

Особые указания

Эналапри-з/гидрохлоротиазид

Артериальная гипотензия и нарушение водно-электролитного баланса

Симптоматическая артериальная гипотензия редко наблюдается у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией. У пациентов с артериальной гипертензией, принимающих препарат Эналаприл Н, артериальная гипотензия развивается чаще на фоне обезвоживания, возникающего, например, в результате предшествующей терапии диуретиками, ограничения потребления поваренной соли, а также у пациентов с диареей и/или рвотой.

Следует соблюдать осторожность у пациентов с ишемической болезнью сердца или с цереброваскулярными заболеваниями, у которых чрезмерное снижение АД может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Симптоматическая артериальная гипотензия наблюдалась у пациентов с сердечной недостаточностью при наличии почечной недостаточности и без.

При развитии артериальной гипотензии пациента следует уложить в горизонтальное положение и, в случае необходимости, ввести внутривенно 0,9% раствор натрия хлорида. Транзиторная артериальная гипотензия при применении препарата Эналаприл И не является противопоказанием к дальнейшему применению препарата, которое может быть продолжено после восполнения ОЦК и нормализации АД, Нарушение функции почек

У пациентов с KK более 30 мл/мин, но менее 80 мл/мин препарат Эналаприл H должен применяться только после предварительною подбора доз каждого из действующих

16

1 1 2412

веществ. У некоторых пациентов без признаков патологии со стороны почек было отмечено повышение концентраций мочевины и креатинина в плазме крови, особенно при одновременном применении ингибиторов АПФ и диуретиков. В данном случае применение препарата Эналаприл H должно быть отменено. Необходимо исключить наличие стеноза почечных артерий.

Гиперкалиемия

Одновременное применение эналаприла и низких доз диуретиков не исключает риска развития гиперкалиемии.

Препарат Эналаприл H содержит лактозу, поэтому его применение у пациентов с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы и синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы противопоказано.

Препараты лития

Одновременное применение препарата Эналаприл H с препаратами лития не рекомендуется.

Эналаприл

Аортальный или митральный стеноз/гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия Как и другие вазодилататоры, ингибиторы АПФ следует назначать с осторожностью пациентам с гипертрофией левого желудочка и клапанной обструкцией, и воздерживаться от их применения в случаях кардиогенного шока и гемодинамически значимой обструкции.

Нарушение функции почек

Сообщалось о развитии почечной недостаточности при применении ингибиторов АПФ, главным образом, у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или заболеваниями почек, включая стеноз почечной артерии. При своевременной постановке диагноза и соответствующем лечении почечная недостаточность при терапии эналаприлом носит, как правило, обратимый характер.

Реноваскулярная гипертензия

Существует повышенный риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности при применении ингибиторов АПФ у пациентов с реноваскулярной гипертензией, двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки. Почечная недостаточность может сопровождаться лишь незначительными изменениями концентрации креатинина в плазме крови. Терапию препаратом Эналаприл H у пациентов этой группы следует начинать с низких доз под тщательным медицинским наблюдением.

Трансплантация почки

Опыт применения препарата Эналаприл H у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, отсутствует. Применение препарата Эналаприл H у пациентов этой категории не рекомендуется.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе

Применение препарата Эналаприл H не рекомендуется у пациентов с почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе с использованием мембран высокой пропускной способности

У пациентов, находящихся на диализе с использованием мембран высокой пропускной способности (например, AN69"⁵) на фоне применения ингибиторов АПФ наблюдались анафилактоидные реакции. Поэтому у данной категории пациентов рекомендуется либо использование диализных мембран другого типа, либо применение гипотензивных препаратов из других фармакотерапевтических групп.

Заболевания печени

В редких случаях применение ингибиторов АПФ было связано с развитием синдрома, начинающегося с холестатической желтухи или гепатита и прогрессирующего до фульмитантного некроза печени) иногда с летальным исходом. Механизм данного синдрома не изучен. При появлении желтухи или значительном повышении активности «печеночных» трансаминаз на фоне применения ингибиторов АПФ следует прекратить применение препарата и назначить соответствующую вспомогательную терапию, при этом пациент должен находиться под соответствующим наблюдением.

Не йтропения/агранулоцитоз

Нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия могут развиться на фоне терапии ингибиторами АПФ. При нормальной функции почек и отсутствии других осложнений нейтропения возникает редко. Эналаприл следует применять с особой осторожностью у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани (например, системной красной волчанкой, склеродермией), находящихся на иммуносупрессивной терапии, принимающих аллопуринол или прокаинамид или имеющих комбинацию указанных осложняющих факторов, особенно при наличии нарушения функции почек. У некоторых пациентов из этой категории развились серьезные инфекционные заболевания, которые в ряде случаев не отвечали на интенсивную терапию антибиотиками. В случае применения препарата Эналаприл H у таких пациентов рекомендуется регулярный контроль числа лейкоцитов в крови, а во время лечения все пациенты должны быть предупреждены о необходимости сообщать врачу о любых признаках развития возможной инфекции.

18

112412

Гиперкалиемия

У некоторых пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, в т.ч. эналаприл, наблюдалось повышение содержания калия в плазме крови. К факторам риска развития гиперкалиемии относятся: почечная недостаточность и нарушение функции почек, возраст старше 70 лет, сахарный диабет, интеркуррентные заболевания и состояния, в том числе, дегидратация, острая декомпенсация сердечной деятельности, метаболический ацидоз и одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид) или калийсодержащих заменителей пищевой соли или других лекарственных средств, повышающих содержание калия в плазме крови (например, гепарин). Применение калийсодержащих пищевых добавок, калийсберегающих диуретиков или калийсодержащих заменителей пищевой соли, особенно у пациентов с нарушением функции почек, может привести к значительному повышению содержания калия в сыворотке крови. Гиперкалиемия может приводить к серьезным, иногда смертельным, аритмиям. При необходимости одновременного применения перечисленных выше лекарственных средств следует соблюдать осторожность и регулярно контролировать содержание калия в плазме крови.

Двойная блокада PAAC

Одновременное применение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Сахарный диабет

У пациентов с сахарным диабетом, принимающих гипогликемические средства для приема внутрь й/йЛи инсулин, необходимо регулярно контролировать концентрацию глюкозы плазмы крови, особенно в течение первого месяца лечения эналаприлом.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Повышенная чувствительностъ/Ангионевротический отек

Зарегистрированы сообщения об ангионевротическом отеке (отек Квинке) лица, конечностей, губ, языка, голосовых связок и/или гортани у пациентов, получавших ингибиторы АПФ, в том числе, эналаприл, в разные периоды лечения. В таких случаях лечение препаратом Эналаприл H следует немедленно прекратить, должно осуществляться надлежащее врачебное наблюдение до полного исчезновения соответствующих симптомов. Даже в тех случаях, когда возникает только затруднение 19

глотания без затруднения дыхания, пациенты должны длительное время находиться под медицинским наблюдением, поскольку терапия антигистаминными препаратами и кортикостероидами может оказаться недостаточной. R очень редких случаях ангионевротический отек гортани или языка приводил к летальному исходу. Отек языка, голосовых складок или гортани может привести к обструкции дыхательных путей (особенно у пациентов, перенесших операции на дыхательных путях), соответствующая терапия, включающая подкожное введение 0,1% раствора адреналина (0,3-0,5 мл) и/или меры для обеспечения проводимости дыхательных путей, должна быть проведена в самые короткие сроки.

У пациентов негроидной расы частота развития ангионевротического отека при применении ингибиторов АПФ выше, чем у представителей других рас.

Пациенты, имеющие в анамнезе ангионевротический отек, не связанный с применением ингибиторов АПФ, имеют повышенный риск его возникновения при применении ингибиторов АПФ.

Анафилактические реакции при проведении десенсибилизации аллергеном из яда перепончатокрылых

Имеются сообщения о развитии угрожающих жизни анафилактических реакций у пациентов, получающих ингибиторы АПФ при проведении процедуры десенсибилизации ядом перепончатокрылых (геминоптера). Подобных реакций можно избежать, если до начала десенсибилизации временно прекратить применение ингибитора АПФ.

Анафилактические реакции при проведении ЛПНП-афереза

В редких случаях у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время афереза ЛПНП с декстран сульфатом, наблюдались угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Если применяется ЛПНП-аферез, следует временно прекратить применение ингибитора АПФ. Кашель

Сообщается о возникновении кашля при лечении ингибиторами АПФ. Обычно кашель носит непродуктивный постоянный характер и прекращается после отмены препарата. Развитие сухого кашля вследствие терапии ингибиторами АПФ должно учитываться при дифференциальной диагностике кашля.

Хирургические вмешателъства/Общая анестезия

У пациентов, подвергающихся хирургическому вмешательству и/или общей анестезии с применением препаратов снижающих АД, эналаприл может блокировать образование ангиотензина II, вызываемое компенсаторным высвобождением ренина. Если предполагается, что артериальная гипотензия развивается по этому механизму, она может быть скорректирована увеличением ОЦК. Перед хирургическими вмешательствами 20

(включая стоматологические процедуры) необходимо предупредить хирурга/анестезиолога о применении препарата Эналаприл Н. Этнические ^пазличия

Подобно другим ингибиторам АПФ, эналаприл может быть менее эффективным в снижении АД у представителей негроидной расы по сравнению с представителями других рас, возможно, из-за низкой активности ренина у пациентов с артериальной гипертензией в данной популяции.

В период лечения не рекомендуется употреблять алкогольные напитки, т.к. этанол усиливает антигипертензивное действие препарата.

Гидрохл орот иазид

Нарушение функции почек

Тиазидные диуретики могут быть недостаточно эффективны у пациентов с нарушением функции почек и неэффективны при KK 30 мл/мин и ниже (т.е., при почечной недостаточности тяжелой степени тяжести).

Заболевания печени

Тиазидные диуретики следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции печени или прогрессирующими заболеваниями печени, поскольку даже небольшие изменения водно-электролитного баланса могут привести к развитию «печеночной» комы.

Метаболические и эндокринные эффекты

Применение тиазидов может нарушать толерантность к глюкозе, что может потребовать коррекции дозы гипогликемических средств, включая инсулин.

Повышение концентрации холестерина и триглицеридов в крови также может быть связано с терапией тиазидными диуретиками.

У некоторых пациентов терапия тиазидными диуретиками может привести к развитию гиперурикемии и/или обострению течения подагры. Данный эффект является дозозависимым. Эналаприл может увеличивать выведение мочевой кислоты почками, и тем самым, ослаблять гиперурикемический эффект гидрохлоротиазида.

Тиазиды могут снижать выведение кальция почками и вызывать кратковременное и незначительное повышение содержания кальция в сыворотке крови. Выраженная гиперкальциемия может быть признаком скрытого гиперпаратиреоза. В связи с влиянием тиазидов на метаболизм кальция их прием может искажать результаты исследования функции паращитовидных желез. Тиазидный диуретик должен быть отменен перед исследованием функции паращитовидных желез.

Тиазиды увеличивают выведение почками магния, что может приводить к

21

гипомагниемии.

Водно-электролитный баланс

Каждому пациенту при приеме диуретиков необходим систематический контроль содержания электролитов в плазме крови.

Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, могут явиться причиной нарушения водноэлектролитного баланса (гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз). Симптомами-предвестниками являются: сухость слизистой оболочки полости рта, жажда, слабость, ступор, сонливость, беспокойство, мышечная боль или судороги, мышечная слабость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия, тошнота или рвота.

При применении тиазидных диуретиков возможно появление признаков дефицита ионов калия в плазме крови, но одновременное применение эналаприла способствует уменьшению гипокалиемии, вызванной диуретиками. Самая высокая степень риска развития гипокалиемии отмечается у пациентов с циррозом печени, повышенным диурезом, а также при ограничении потребления поваренной соли, одновременном применении глюкокортикостероидов или адренокортикотропного гормона (АКТГ).

В жаркую погоду у пациентов с отеками может возникать дилюционная гипонатриемия. Дефицит хлоридов обычно бывает невыраженным и лечения не требует.

Антидопинговый тест

Применение гидрохлоротиазида может приводить к ложноположительным результатам при проведении антидопингового теста.

Реакции гиперчувствительности

У пациентов, принимающих тиазидные диуретики, реакции гиперчувствительности могут возникать даже при отсутствии в анамнезе аллергических реакции или бронхиальной астмы. Сообщалось о рецидивах или усугублении течения системной красной волчанки у пациентов на фоне применения тиазидных диуретиков.

Острая закрытоугольная глаукома

Гидрохлоротиазид,   являясь   производным   сульфонамида, может вызвать

идиосинкразическую  реакцию  в виде острой  транзиторной  миопии  и острой

закрытоугольной глаукомы. Симптомами этих нарушений являются внезапное снижение остроты зрения или боль в глазах, которые в типичных случаях возникают во временный промежуток от нескольких часов до нескольких недель после начала применения препарата. Если не проводится лечение, острая закрытоугольная глаукома может привести к потере зрения. Основное лечение состоит в как можно более быстрой отмене гидрохлоротиазида. Необходимо иметь в виду, что если внутриглазное давление остается неконтролируемым, может потребоваться неотложное консервативное или хирургическое 22

лечение. К факторам риска развития острой закрытоугольной глаукомы можно отнести наличие аллергии к сульфонамидам и пенициллину в анамнезе.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и обслуживанию движущихся механизмов

В начале лечения препаратом Эналаприл H могут возникать выраженное снижение артериального давления, головокружение и сонливость, что может снижать способность к управлению транспортными средствами и занятию другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Поэтому в начале лечения не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

Таблетки 12,5 мг + 10 мг, 12,5 мг + 20 мг, 25 мг + 10 мг.

По 10, 15, 20, или 30 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 1, 2, 3, 4, 5 или 6 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Срок годности

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 ⁰C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.