Дупиксент®

Торговое наименование препарата: Дупиксент®.

Международное непатентованное наименование: дупилумаб.

Лекарственная форма: раствор для подкожного введения.

Состав                       '       ■■

• ^а)    В расчете на 2,0 мл препарата.                                    ..

• ^b)    В расчете на 1,14 мл препарата.'

• ^с)    Содержание L-гистидина и L-гистидина гидрохлорида приведено в пересчете на L-гистидин (M=I 55,16 г/моль), исходя из общей концентрации гистидина в препарате 20 мМ.

• ^d)    Содержание L-аргинина гидрохлорида приведено в пересчете на L-аргинин (M=174,20 г/моль), исходя из молярной концентрации L-аргинина в препарате 25 мМ. Номинальное содержание L-аргинина гидрохлорида (М=210,66 г/моль) в одном шприце составляет 10,5 мг.

1

СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 18 04.2023 № 7422

■ (Входящий М3 N-4232107)

• ^е)    Содержание L-аргинина гидрохлорида приведено в пересчете на L-аргинин (М=174,20 г/моль), исходя из молярной концентрации L-аргинина в препарате 50 мМ. Номинальное содержание L-аргинина гидрохлорида (М=210,66 г/моль) для дозировки 175 мг/мл составляет 9,93 мг.                           .

• ^f)    Содержание натрия ацетата тригидрата и уксусной кислоты ледяной приведено, исходя из общей концентрации ацетат иона в препарате 12,5 мМ.

• ^g)    Содержание сахарозы приведено в пересчете на миллиграммы, исходя из масса-объемной концентрации сахарозы в препарате 5 %.

• ^h)    Содержание полисорбата-80 приведено в пересчете на миллиграммы, исходя из масса-объемной концентрации полисорбата-80 в препарате 0,2 %.

Описание

Прозрачная или слегка опалесцирующая, бесцветная или желтоватого цвета жидкость.

Фармакотерапевтическая группа: ингибиторы интерлейкина.

Код ATX: D11AH05.

Фармакологические свойства

Механизм действия

Препарат Дупиксент® является рекомбинантным человеческим моноклональным антителом (IgG4), которое блокирует передачу сигналов интерлейкина-4 (ИЛ-4) и интерлейкина-13 (ИЛ-13) путем специфического связывания с 1С-4Ка-субъединицей, общей для рецепторных комплексов ИЛ-4 и ИЛ-13. Препарат Дупиксент® блокирует передачу сигналов ИЛ-4 через рецепторы I типа (IL-4Ra/yc) и общую передачу сигналов ИЛ-4 и ИЛ-13 через рецепторы II типа (IL-4Ra / IL-13Ra). ИЛ-4 и ИЛ-13 являются ключевыми цитокинами воспаления 2-го типа (в том числе продуцируемые и Th2-лимфоцитами), вовлеченными в патогенез атопических заболеваний. '

Воспаление 2-го типа играет важную роль в патогенезе многих атопических заболеваний, включая бронхиальную астму, способствует ограничению

СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 18.04.2023 № 7422 (Входящий М3 №4232107) воздушного потока и увеличивает риск обострений. ИЛ-4 и ИЛ-13 выступают в качестве основных факторов воспаления 2-го типа, активируя множественные типы клеток (например, тучные клетки, лимфоциты, эозинофилы, нейтрофилы, макрофаги) и индуцируя множественные медиаторы (например, иммуноглобулин Е, гистамин, эйкозаноиды, лейкотриены, хемокины и цитокины, включая эотаксин/CCLll, TARC/CCL17 и ИЛ-5), участвующие в воспалении 2-го типа. Блокирование пути передачи сигналов ИЛ-4/ИЛ-13 дупилумабом у пациентов снижает концентрации многих из этих маркеров воспаления 2-го типа, включая иммуноглобулин Е, периостин и множественные провоспалительные цитокины и хемокины (например, эотаксин, ТАКС), а также снижает уровень фракции оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO) - маркер воспаления в легких. Было показано, что блокирование пути передачи сигналов ИЛ-4/ИЛ-13 дупилумабом в гуманизированных моделях животных предотвращает последующие действия этих цитокинов и хемокинов, в том числе гиперплазию бокаловидных клеток, гиперреактивность гладкомышечных клеток дыхательных путей, эозинофильное воспаление в легких, другие воспалительные процессы в легких, а также предотвращает нарушение функции легких; при этом снижение выраженности эозинофильного воспаления в легких происходит независимо от нормального или повышенного уровня эозинофилов в крови. Дупилумаб производится с помощью технологии рекомбинантной ДНК в суспензионной культуре клеток яичника китайского хомячка.

Дупилумаб имеет молекулярную массу приблизительно 147 кДа.

Дупилумаб нормализует профиль экспрессии PHK по данным эзофагеальной биопсии, включая гены, связанные с воспалением 2-го типа, эозинофилами и другими биологическими сигнальными путями, задействованными в развитии эозинофильного эзофагита (например, пролиферация клеток, барьерная функция, фиброз и ремоделирование).

Фармакодинамика

Атопический дерматит

з

В клинических исследованиях лечение препаратом Дупиксент® приводило к снижению в сыворотке крови концентраций биомаркеров, связанных с цитокинами воспаления 2-го типа, таких как тимус ассоциированного регуляторного хемокина (TARC/CCL17), общего сывороточного иммуноглобулина E и аллерген-специфического иммуноглобулина Е. Также наблюдалось снижение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), биомаркера, связанного со степенью тяжести атопического дерматита и его активностью. Препарат Дупиксент® уже в начале 2-й недели лечения вызывал супрессию хемокина TARC по сравнению с плацебо, с тенденцией продолжения его снижения до максимальной и устойчивой супрессии к 12-й неделе лечения.

У пациентов, получавших препарат Дупиксент® в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели и в дозе 300 мг 1 раз в неделю, общий сывороточный иммуноглобулин E к 52-й неделе терапии снизился на -74,8 % и -73,9 % (медиана изменения по сравнению с исходным уровнем), соответственно, по сравнению с -0 % в группе плацебо. Аналогичные тенденции наблюдались в отношении антиген-специфических иммуноглобулинов Е, в том числе энтеротоксина А, специфического для золотистого стафилококка (S. aureus), аллергенов трав и деревьев.

Бронхиальная астма

В соответствии с ингибированием передачи сигналов ИЛ-4 и ИЛ-13, лечение дупилумабом заметно уменьшало уровень FeNO и концентрации эотаксина-3, общего иммуноглобулина Е, аллерген-специфического иммуноглобулина Е, TARC и периостина у пациентов с бронхиальной астмой по сравнению с плацебо. Эти снижения уровней биомаркеров воспаления были сопоставимы для режимов дозирования 200 мг 1 раз в 2 недели и 300 мг 1 раз в 2 недели и были близки к максимальному подавлению через 2 недели лечения, за исключением иммуноглобулина Е, который уменьшался медленнее. Описанные эффекты были устойчивыми во время лечения.

Хронический полипозный риносинусит

У участников исследований с хроническим полипозным риносинуситом (ХПРС) на фоне лечения дупилумабом также наблюдалось снижение в моче уровня лейкотриена 4 (LTE4), маркера, связанного с активацией тучных клеток, базофилов и эозинофилов.

Клиническая эффективность                       -

Атопический дерматит                '    ■                              .

Эффективность и безопасность препарата Дупиксент® в монотерапии или в сочетании с топическими глюкокортикостероидами (ГКС) оценивали в трех основных рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях (SOLO 1, SOLO 2 и CHRONOS) с участием 2119 пациентов в возрасте 18 лет и старше со среднетяжелым и тяжелым течением атопического дерматита.

16-недельные исследования монотерапии (SOLO 1 и SOLO 2)

Показателя общей оценки исследователя (IGA) 0 или 1 («чистая» или «почти чистая кожа») к 16-й неделе лечения в клиническом исследовании SOLO 1 достигли 37,9 % пациентов, получавших Дупиксент® в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели, и 37,2 % пациентов, получавших Дупиксент® в дозе 300 мг 1 раз в неделю, против 10,3 % пациентов в группе плацебо, а в исследовании SOLO 2 -36,1 % и 36,4 % против 8,5 %, пациентов, соответственно.

Улучшение не менее чем на 75 % от исходного значения по индексу тяжести и площади экземы (EASI-75) к 16-й неделе лечения в исследовании SOLO 1 достигли 51,3 % пациентов, получавших Дупиксент® в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели, и 52,5 % пациентов, получавших Дупиксент® в дозе 300 мг 1 раз в неделю, против 14,7 % пациентов в группе плацебо, а в исследовании SOLO 2 - 44,2 % и 48,1 % против 11,9 %, соответственно.

Не менее чем 4-бального уменьшения зуда по пиковым значениям числовой шкалы оценки выраженности зуда (NRS) к 16-й неделе лечения в ■ исследовании SOLO 1 достигли 40,8 % пациентов, получавших Дупиксент® в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели, и 40,3 % пациентов, получавших Дупиксент® в дозе 300 мг 1 раз в неделю, против 12,3 % пациентов в группе плацебо, а в

СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 18.04.2023 № 7422 (Входящий М3 №4232107) исследовании SOLO 2 - 36,0 % и 39,0 % пациентов против 9,5 %, соответственно. Значительно больший процент пациентов, получавших Дупиксент®, достигал быстрого улучшения по шкале оценки тяжести зуда NRS по сравнению с пациентами в группе плацебо (определяемого как > 4балльное улучшение уже на 2-й неделе), причем процент пациентов, у которых наблюдалось уменьшение тяжести зуда по шкале NRS, продолжал увеличиваться в течение всего периода лечения. 52-недельное клиническое исследование с одновременным применением топических ГКС (CHRONOS)

IGA 0 или 1 к 16-й неделе лечения достигли 38,7 % пациентов, получавших Дупиксент® в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели + топические ГКС, и 39,2 % пациентов, получавших Дупиксент® в дозе 300 мг 1 раз в неделю + топические ГКС, против 12,4 % пациентов в группе плацебо, а к 52-й неделе - 36,0 % и 40,0 % против 12,5 % пациентов, соответственно.               .

EASI-75 к 16-й неделе лечения достигли 68,9 % пациентов, получавших Дупиксент® в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели + топические ГКС, и 63,9 % пациентов, получавших Дупиксент® в дозе 300 мг 1 раз в неделю + топические ГКС, против 23,2 % пациентов в группе плацебо + топические ГКС, а к 52-й неделе - 65,2 % и 64,1 % против 21,6 % пациентов, соответственно.

Не менее чем 4-бального улучшения по шкале тяжести зуда NRS к 16-й неделе лечения достигли 58,8 % пациентов, получавших Дупиксент® в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели + топические ГКС, и 50,8 % пациентов, получавших препарат Дупиксент® в дозе 300 мг 1 раз в неделю + топические ГКС, против 19,7 % пациентов в группе плацебо + топические ГКС, а к 52-й неделе - 51,2 % и 39,0 % против 12,9 % пациентов, соответственно. Более значительный процент пациентов, получавших препарат Дупиксент® + топические ГКС, достигал быстрого улучшения по шкале тяжести зуда NRS по сравнению с пациентами в группе плацебо + топические ГКС (определяемого как >4-балльное улучшение уже на 2-й неделе; р <0,05), причем доля пациентов, у

СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 18.04.2023 № 7422 (Входящий М3 №4232107) которых наблюдалось уменьшение тяжести зуда по шкале NRS, продолжала увеличиваться в течение всего периода лечения.

Эффекты лечения в подгруппах (с распределением по массе тела, возрасту, полу, расе и сопутствующей терапии, в том числе с применением иммунодепрессантов) в исследованиях SOLO 1, SOLO 2 и CHRONOS в целом согласуются с результатами, полученными в общей исследуемой популяции. Клиническая эффективность у пациентов, которым не рекомендовалось лечение циклоспорином

У пациентов, которым не рекомендовалось лечение циклоспорином или оно было неэффективно, монотерапия препаратом Дупиксент® в обеих группах лечения, приводила к значительному улучшению признаков и симптомов атопического дерматита по сравнению с плацебо. Больший процент пациентов, получавших Дупиксент®, по сравнению с группой плацебо достигал IGA О или 1 и снижения по сравнению с исходным значением на > 2 балла к 16-й неделе (29,5 % против 6,8 %), EASI-75 к 16-й неделе (38 % против 11,4 %), а также снижения не менее чем на 4 балла индекса тяжести зуда от исходного значения к 16-й неделе (34,9 % по сравнению с 8 %) (р <0,001 для всех 3 конечных точек). Аналогичные результаты наблюдались у пациентов, получавших Дупиксент® одновременно с топическими ГКС. Эффективность комбинации препарата Дупиксент® + топические ГКС сохранялась до 52-й недели терапии.

Подростки (в возрасте от 12 до 17 лет)

Эффективность и безопасность применения препарата Дупиксент® в монотерапии у пациентов оценивалась в мультицентровом, рандомизированном, двойном-слепом, плацебо-контролируемом исследовании (AD-1526) с участием 251 пациента в возрасте от 12 до 17 лет с атопическим дерматитом среднетяжелого и тяжелого течения. Соответствующие пациенты, включенные в данное исследование, продемонстрировали неадекватный ответ на предварительную терапию топическими препаратами.

Пациенты получали: начальную дозу 400 мг препарата Дупиксент® (2 инъекции по 200 мг) с последующим введением 200 мг каждые 2 недели для пациентов с базовой массой тела менее 60 кг или начальную дозу препарата Дупиксент® 600 мг (2 инъекции по 300 мг) с последующим введением 3 00 мг каждые 2 недели для пациентов с базовой массой тела более 60 кг; либо начальную дозу препарата Дупиксент® 600 мг (2 инъекции по 300 мг) с последующим введением. 300 мг каждые 4 недели независимо от массы тела; либо плацебо. -                                 ,

В целом, 92,0 % пациентов имели как минимум одно коморбидное аллергическое состояние; у 65,5 % пациентов наблюдался аллергический ринит; у 53,6 % пациентов была бронхиальная астма и у 60,8% пациентов наблюдалась пищевая аллергия.

Клинический ответ

Показателя общей оценки исследователя (IGA) 0 или 1 («чистая» или «почти чистая кожа») к 16-й неделе лечения в исследовании AD-1526 достигли 24,4 % пациентов, получавших Дупиксент® в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели (> 60 кг) или 200 мг 1 раз в 2 недели (< 60 кг) против 2,4 % пациентов в группе плацебо. Улучшение не менее чем на 75% от исходного значения по индексу тяжести и площади экземы (EASI-75) к 16-й неделе достигли 41,5 % пациентов, получавших Дупиксент® против 8,2 % пациентов в группе плацебо.

Не менее чем 4-бального уменьшения зуда по пиковым значениям числовой шкалы оценки выраженности зуда (NRS) к 16-й неделе лечения в исследовании достигли 36,6 % пациентов, получавших Дупиксент®, против 4,8 % пациентов в группе плацебо. Значительно больший процент пациентов, получавших Дупиксент®, достигал быстрого улучшения по шкале оценки тяжести зуда NRS по сравнению с пациентами в группе плацебо (определяемого как > 4-балльное улучшение уже на 2-й неделе), причем процент пациентов, у которых наблюдалось уменьшение тяжести зуда по шкале NRS, продолжал увеличиваться в течение всего периода лечения. .

Значительно больший процент пациентов, рандомизированных на терапию препаратом Дупиксент® достиг быстрого улучшения по шкале оценки выраженности зуда (NRS) по сравнению с плацебо (улучшение более чем в 4 раза уже на 4-й неделе; номинальное значение р < 0,001) и доля пациентов, ответивших на терапию по шкале NRS, наблюдалась в сочетании с улучшением объективных признаков атопического дерматита.

Долгосрочные исследования эффективности терапии препаратом Дупиксент® у пациентов подросткового возраста с атопическим дерматитом среднетяжелого и. тяжелого течения, которые принимали участие в предыдущих клинических исследованиях препарата Дупиксент® были оценены в открытом продолженном исследовании (AD-1434). Данные в отношении эффективности, полученные в данном исследовании, предполагают, что клиническое преимущество, полученное на 16-й неделе терапии, является стабильным в течение 52 недель терапии.

Дети (в возрасте от 6 до И лет)                                  •

Эффективность и безопасность применения препарата Дупиксент® у пациентов детского возраста в сочетании с топическими ГКС изучалась в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (AD-1652) с участием 367 пациентов в возрасте от 6 до И лет с атопическим дерматитом, характеризующимся значениями IGA > 4 (по шкале от 0 до 4), EASI >21 (по шкале от 0 до 72), а также минимальной пораженной площади поверхности тела > 15 %. У подходящих пациентов, включенных в это исследование, ранее наблюдался недостаточный ответ на топические препараты. Пациентов стратифицировали в зависимости от массы тела на исходном уровне (< 30 кг, > 30 кг).

Пациенты в группе, получавшей препарат Дупиксент® 1 раз в 2 недели + топические FKC с исходной массой тела < 30 кг получали начальную дозу препарата 200 мг в день и затем по 100 мг 1 раз в 2 недели со 2 по 14 неделю, . а пациенты с исходной массой тела > 30 кг получали первоначальную дозу препарата Дупиксент® 400 мг в день и затем 200 мг 1 раз в 2 недели со 2 по 14

СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 18.04.2023 № 7422 (Входящий М3 N-4232107) неделю. Пациенты в группе, получавшей препарат Дупиксент® 1 раз в 4 недели + топические ГКС получали первоначальную дозу препарата 600 мг в день и затем 300 мг 1 раз в 4 недели с 4 по 12 неделю, независимо от массы тела. В целом, 91,7% пациентов имели как минимум одно коморбидное аллергическое состояние; у 64,4% наблюдалась пищевая аллергия, у 62,7% - другие виды аллергии, у 60,2% наблюдался аллергический ринит, у 46,7% пациентов наблюдалась бронхиальная астма.

Клинический ответ

Показателя общей оценки исследователя (IGA) 0 или 1 («чистая» или «почти чистая кожа») к 16-й неделе лечения в исследовании AD-1652 достигли 29,5 % пациентов с массой тела менее 30 кг, получавших Дупиксент® в дозе 300 мг 1 раз в 4 недели, против 13,1% в группе плацебо; 39,0 % пациентов с массой тела 30 и более кг, получавших Дупиксент® в дозе 200 мг 1 раз в 2 недели, против 9,7% в группе плацебо.

Улучшение не менее чем на 75% от исходного значения по индексу тяжести и площади экземы (EASI-75) к 16-й неделе лечения в исследовании AD-1652 достигли 75,4 % пациентов с массой тела менее 30 кг, получавших Дупиксент® в дозе 300 мг 1 раз в 4 недели, против 27,9 % в группе плацебо; 74,6 % пациентов с массой тела 30 и более кг, получавших Дупиксент® в дозе 200 мг 1 раз в 2 недели, против 25,8% в группе плацебо.

Не менее чем 4-бального уменьшения зуда по пиковым значениям числовой шкалы оценки выраженности зуда (NRS) к 16-й неделе лечения в исследовании AD-1652 достигли 54,1 % пациентов с массой тела менее 30 кг, получавших Дупиксент® в дозе 300 мг 1 раз в 4 недели, против 11,7 % в группе плацебо; 61,4 % пациентов с массой тела 30 и более кг, получавших Дупиксент® в дозе 200 мг 1 раз в 2 недели, против 12,9 % в группе плацебо. Значительно больший процент пациентов, получавших Дупиксент®, достигал быстрого улучшения по шкале оценки тяжести зуда NRS по сравнению с пациентами в группе плацебо (определяемого как > 4-балльное улучшение уже на 2-й неделе), причем процент пациентов, у которых наблюдалось ю

СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 18.04.2023 № 7422 (Входящий М3 №4232107) уменьшение тяжести зуда по шкале NRS, продолжал увеличиваться в течение всего периода лечения.

Значительно больший процент пациентов, рандомизированных на терапию препаратом Дупиксент® в сочетании с топическими ГКС, достиг быстрого улучшения по шкале оценки выраженности зуда (NRS) по сравнению с плацебо (улучшение >4 балла на 4-й неделе).

Долгосрочная эффективность терапии препаратом Дупиксент® в сочетании с топическими ГКС у пациентов детского возраста с атопическим дерматитом, которые принимали участие в предшествующих клинических исследованиях препарата Дупиксент® в сочетании с топическими ГКС изучалась в продолженном открытом исследовании (AD-1434). Данные по эффективности из этого исследования позволяют предположить, что клиническое улучшение, наблюдавшееся на 16 неделе, сохранялось в течение 52 недель терапии включительно.                       .

Дети (в возрасте от б месяцев до 5 лет)

Эффективность и безопасность применения препарата Дупиксент® у пациентов детского возраста в сочетании с топическими ГКС изучалась в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (AD-1539) с участием 162 пациентов в возрасте от 6 месяцев до 5 лет с атопическим дерматитом среднетяжелого и тяжелого течения, характеризующимся значениями IGA > 3 (по шкале от 0 до 4), EASI >16 (по шкале от 0 до 72), а также минимальной пораженной площади поверхности тела >10 %. У подходящих пациентов, включенных в это исследование, ранее наблюдался недостаточный ответ на топические препараты. Пациентов стратифицировали в зависимости от массы тела на исходном уровне (от > 5 до < 15 кг и от > 15 до < 30 кг). В целом у 81,4 % пациентов наблюдалось как минимум одно сопутствующее аллергическое заболевание; у 68,3 % были пищевые аллергии, у 52,8 % другие аллергии, у 44,1 % аллергический ринит и у 25,5 % астма.

Пациенты в группе, получавшей препарат Дупиксент® 1 раз в 4 недели + топические ГКС с исходной массой тела от > 5 до < 15 кг получали начальную дозу препарата 200 мг в 1 день и затем по 200 мг 1 раз в 4 недели с 4 по 12 неделю, а пациенты с исходной массой тела от > 15 до < 30 кг получали первоначальную дозу препарата Дупиксент® 300 мг в 1 день и затем 300 мг 1 раз в 4 недели с 4 по 12 неделю.

Клинический ответ

Показателя общей оценки исследователя (IGA) 0 или 1 («чистая» или «почти чистая кожа») к 16-й неделе лечения в исследовании AD-1539 достигли 27,7% пациентов, получавших Дупиксент® 1 раз в 4 недели, против 3,9% в группе плацебо. Улучшение не менее чем на 75% от исходного значения по индексу тяжести и площади экземы (EASI-75) к 16-й неделе лечения в исследовании AD-1539 достигли 53% пациентов, получавших Дупиксент® 1 раз в 4 недели, против 10,7% в группе плацебо.

Не менее чем 4-бального уменьшения зуда по пиковым значениям числовой шкалы оценки выраженности зуда (NRS) к 16-й неделе лечения в исследовании AD-1539 достигли 48,1 % пациентов, получавших Дупиксент® 1 раз в 4 недели, против 8,9% в группе плацебо.

Значительно больший процент пациентов, получавших Дупиксент® в сочетании с топическими ГКС, достигал быстрого улучшения по шкале оценки тяжести зуда NRS по сравнению с пациентами в группе плацебо (определяемого как > 4-балльное улучшение уже на 3-й неделе, номинальное значение р < 0,005), причем процент пациентов, у которых наблюдалось уменьшение тяжести зуда по шкале NRS, продолжал увеличиваться в течение всего периода лечения. ■

Долгосрочная эффективность терапии препаратом Дупиксент® в сочетании с топическими ГКС у пациентов детского возраста с атопическим дерматитом, которые принимали участие в предшествующих клинических исследованиях препарата Дупиксент® в сочетании с топическими ГКС, изучалась в продолженном открытом исследовании (AD-1434). Данные по эффективности

из этого исследования позволяют предположить, что клиническое улучшение, наблюдавшееся на 16 неделе, сохранялось в течение 52 недель терапии включительно.

Бронхиальная астма                                                .

Было проведено три рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых исследования в параллельных группах (DRI12544, QUEST и VENTURE) продолжительностью от 24 до 52 недель с участием 2888 пациентов (в возрасте 12 лет и старше). Во все три исследования пациенты были включены независимо от минимального исходного уровня эозинофилов или другого биомаркера воспаления 2-го типа (например, уровня FeNO или иммуноглобулина Е).

Обострения бронхиальной астмы                         •

В исследованиях DRI12544, QUEST и VENTURE оценивали частоту тяжелых обострений астмы независимо от минимального количества эозинофилов или любых других биомаркеров воспаления 2-го типа (например, FeNO или иммуноглобулин Е) в начале исследования. В общей популяции, независимо от содержания эозинофилов и других биомаркеров воспаления 2-го типа, у пациентов, получавших 200 или 300 мг препарата Дупиксент® один раз в две недели, произошло значительное снижение частоты тяжелых обострений астмы по сравнению с группой плацебо. В исследованиях DRI12544 и QUEST частота тяжелых обострений при применении препарата Дупиксент® в дозе 200 мг 1 раз в 2 недели снижалась на 70 % и 48 %; а при применении в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели - на 70 % и 46 %, соответственно; и на 59 % в исследовании VENTURE.         ¹

В объединенном анализе исследований DRI12544 и QUEST частота тяжелых обострений, приводящих к госпитализации и/или посещениям отделений неотложной помощи, снизилась на 25,5 % и 46,9 % при применении препарата Дупиксент® в дозах 200 мг или 300 мг 1 раз в 2 недели, соответственно.

Кумулятивное среднее число тяжелых обострений было более низкое у. пациентов, получавших препарат Дупиксент® по сравнению с плацебо в

СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 18.04.2023 № 7422 (Входящий М3 №4232107) исследованиях DRI12544, QUEST и VENTURE (в общей популяции и в популяции с исходным числом эозинофилов >150 клеток/мкл или FeNO > 25 ppb) в течение 24- или 52-недельного периода лечения в обеих группах режимов дозирования препарата.

В исследовании QUEST у пациентов, получавших ингаляционные глюкокортикостероиды (ИКС) в средней дозе, наблюдалось сходное снижение частоты тяжелых обострений астмы по сравнению с пациентами, получавшими ИКС в высокой дозе.

Функция легких

Клинически значимое увеличение пред-бронходилатационного значения объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) наблюдалось на 12-й неделе в общей популяции независимо от уровня эозинофилов или других биомаркеров воспаления 2-го типа (например, FeNO или иммуноглобулин Е). В исследованиях DRI12544, QUEST и VENTURE, по сравнению с плацебо, большее улучшение ОФВ1 наблюдалось также у пациентов с FeNO > 25 ppb. Улучшение ОФВ1 было одинаковым, независимо от того, получали ли пациенты ИКС в средней дозе, ИКС в высокой дозе или пероральные глюкокортикостероиды (OKC).

Значительные улучшения ОФВ1 наблюдались уже в течение второй недели (DRI12544, QUEST и VENTURE) после первой инъекции препарата Дупиксент® в дозе как 200 мг, так и 300 мг и сохранялись в течение 24 недель (DRI12544 и VENTURE) и 52 недель (QUEST).

Скорректированная средняя разность абсолютных значений ОФВ1 была 0,20 л и 0,14 л в группах, получавших Дупиксент® 200 мг 1 раз в 2 недели, по сравнению с плацебо; 0,16 и 0,13 л в группах, получавших 300 мг 1 раз в 2 недели по сравнению с плацебо, соответственно в исследованиях DRI12544 и QUEST. Соответствующее процентное изменение ОФВ1 составляло от 9,2 до 11,9 % для дозы 200 мг 1 раз в 2 недели и от 9,4 до 11,7 % для дозы 300 мг 1 раз в 2 недели. Скорректированная средняя разность абсолютных значений пре-бронходилатационного ОФВ1 от исходного уровня к 24-й неделе

(достаточное время для достижения максимального снижения дозы пероральных глюкокортикостероидов) в исследовании VENTURE составила 0,22 л в группе применения препарата Дупиксент® по сравнению с плацебо, что соответствовало улучшению на 15,1% по сравнению с исходным уровнем. Кроме того, у пациентов, получавших препарат Дупиксент®, значительно улучшился пост-бронходилатационный показатель ОФВ1 по сравнению с исходным уровнем на 12-й и 52-й неделях по сравнению с плацебо, что указывает на то, что препарат Дупиксент® улучшает фиксированную обструкцию дыхательных путей. В группе применения препарата Дупиксент® в течение года наблюдения не было зарегистрировано снижения функции легких с учетом значения пост-бронходилатационного значения ОФВ1. Снижение дозы пероральных глюкокортикостероидов

В исследовании VENTURE оценивалось влияние препарата Дупиксент® на снижение применения поддерживающих пероральных глюкокортикостероидов. Исходная средняя доза пероральных кортикостероидов составляла 11,75 мг в группе плацебо и 10,75 мг в группе, получавшей препарат Дупиксент®. По сравнению с плацебо, у пациентов, получавших Дупиксент®, отмечалось большее снижение ежедневной дозы пероральных глюкокортикостероидов при сохранении контроля над астмой. Среднее общее снижение ежедневной дозы пероральных глюкокортикостероидов при сохранении контроля над астмой составляло 70,1 % по сравнению с исходным уровнем у пациентов, получавших Дупиксент® и 41,9 % в группе плацебо.

Исходы, сообщаемые пациентами                           ■

Кроме того, во всех 3-х исследованиях Дупиксент® обеспечил клинически значимое улучшение показателей контроля бронхиальной астмы в общей популяции по сравнению с группой плацебо, о чем свидетельствуют показатели ACQ-5 и соответствующее улучшение качества жизни, измеренное по шкале AQLQ(S). Улучшение показателей ACQ-5 и AQLQ(S) были зарегистрированы уже через 2 недели и это улучшение сохранялось на

протяжении 24-х недель в исследовании DRI12544 и 52-х недель в исследовании QUEST. В общей популяции исследования QUEST доля пациентов, ответивших на лечение, что выражалось в достижении минимального клинически-значимого различия показателей ACQ-5 и AQLQ(S), была существенно выше к 52-й неделе в группе, получавшей обе дозы препарата Дупиксент®.

Долгосрочное продленное исследование (TRA VERSE)

Долгосрочную эффективность препарата Дупиксент® у 2282 взрослых и подростков со среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой, и у взрослых пациентов с гормонозависимой астмой, которые принимали участие в предыдущих клинических испытаниях препарата Дупиксент®, оценивали в рамках открытого продленного исследования (TRAVERSE). В данном исследовании препарата Дупиксент® улучшение клинических показателей, в том числе снижение количества обострений и улучшение функции легких, сохранялось в течение 96 недель. У пациентов с гормонозависимой астмой, несмотря на продолжающееся снижение или . отмену пероральных глюкокортикостероидов, отмечалось снижение количества обострений и устойчивое улучшение функции легких в течение 96 недель. Частота тяжелых обострений в течение 96 недель составила 0,3 и 0,27; а улучшение ОФВ1 от исходного значения - 0,33 л (21,1 %) и 0,42 л (27,3 %) у пациентов с уровнем эозинофилов в крови >150 клеток/мкл и > 300 клеток/мкл соответственно. Аналогичное сохранение эффекта наблюдалось и по параметрам ACQ-5 и AQLQ(S). Аналогичные результаты отмечались и в подгруппе пациентов, получавших высокие дозы ИКС.

Дети в возрасте от 6 до 11 лет

Эффективность и безопасность препарата Дупиксент® у детей оценивали в ходе многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования (VOYAGE) продолжительностью 52 недели с участием 408 пациентов в возрасте от 6 до 11 лет со среднетяжелой или тяжелой бронхиальной астмой, получавших либо средние или высокие дозы

ИКС и один препарат базисной терапии, либо только ИКС в высокой дозе. Пациентов рандомизировали в группы применения препарата Дупиксент® (N = 273) или соответствующего плацебо (N = 135) 1 раз/2 нед в зависимости от массы тела < 30 кг или > 30 кг соответственно. Эффективность оценивали в популяции пациентов с признаками воспаления 2 типа (уровни эозинофилов в крови > 150 клеток/мкл или FeNO > 20 ppb).

Основной первичной конечной точкой была частота тяжелых обострений в годовом исчислении в течение 52-недельного периода. В исследовании VOYAGE у пациентов с признаками воспаления 2-го типа частота тяжелых . обострений составила 0,31 в годовом исчислении при применении препарата Дупиксент® 100 мг и 200 мг каждые 2 недели, что соответствует снижению на 59,3% по сравнению с плацебо. Ключевой вторичной конечной точкой было изменение значения ОФВ1 в процентах от нормы до применения бронходилататора на 12-й неделе относительно исходного уровня. Изменение скорректированного среднего значения относительно исходного уровня составило 10,53% в группе применения препарата Дупиксент® и 5,32% в группе' применения плацебо. Изменение скорректированного среднего значения ОФВ1 до ингаляции бронходилататора на 12-й неделе относительно исходного уровня составило 0,22 л в группе применения препарата Дупиксент® и 0,12 л в группе применения плацебо. Терапевтический эффект сохранялся на протяжении 52-недельного периода лечения с разницей 0,17 л (95 % ДИ: 0,09,0,24) между скорректированными средними значениями ОФВ1 до ингаляции бронходилататора в группах применения препарата Дупиксент® и плацебо на 52-й неделе. Улучшение оценки по опросникам ACQ-7-IA и PAQLQ(S)-IA наблюдалось на 24-й неделе по сравнению с плацебо и сохранялось вплоть до 52-й недели.

Хронический полипозный риносинусит    '

Программа клинических исследований применения препарата при ХПРС включала два рандомизированных двойных слепых многоцентровых плацебо-контролируемых исследования в параллельных группах (SINUS-24 и SINUS-

• 52) с участием 724 пациентов в возрасте 18 лет и старше, получающих базисную терапию интраназальными кортикостероидами (ИНКС). Эти исследования включали пациентов с тяжелым течением ХПРС, несмотря на ранее проведенное хирургическое вмешательство на придаточных пазухах носа или лечение системными кортикостероидами на протяжении последних 2 лет. В ходе исследования было разрешено лечение системными кортикостероидами или хирургическое вмешательство по решению исследователя. В исследовании SINUS-24 в общей сложности 276 пациентов были рандомизированы либо в группу Дупиксент® 300 мг (N= 143), либо в группу плацебо (N=I 33), инъекции осуществляли 1 раз в 2 недели на протяжении 24 недель. В исследовании SINUS-52 в общей сложности 448 пациентов были рандомизированы либо в группу препарата Дупиксент® 300 мг 1 раз в 2 недели на протяжении 52 недель (N=I 50), либо в группу препарата Дупиксент® 300 мг 1 раз в 2 недели на протяжении 24 недель, а затем 300 мг 1 раз в 4 недели до недели 52 (N=145), либо в группу плацебо (N=I 53).

Комбинированными первичными конечными точками было изменение балла выраженности полипоза при эндоскопической риноскопии (по шкале NPS от 0 до 8 баллов) относительно исходного уровня . к 24-й неделе (централизованная маскированная оценка результатов), а также изменение балла заложенности носа/назальной обструкции относительно исходного уровня к 24-й неделе (усредненный балл за 28 дней, шкала NC от 0 до 3 баллов), определяемое самим пациентом на основании ежедневных записей в дневнике. В обоих исследованиях вторичные конечные точки на 24 неделе включали изменения по сравнению с исходным уровнем таких показателей, как: балл по шкале Лунда-Маккея (ШЛМ), оцененный при компьютерной томографии придаточных пазух носа (КТ ППН), количественная оценка выраженности симптомов (TSS), тест на идентификацию запахов Пенсильванского университета (UPSIT), ежедневная оценка снижения обоняния и опросник для оценки исхода болезней носа и околоносовых пазух из 22 вопросов (SNOT-22). Была выполнена обобщающая результаты двух

исследований оценка уменьшения доли пациентов, которым не требовалось неотложное применение курсов системных кортикостероидов и/или хирургических вмешательств на придаточных пазухах носа, а также улучшения показателя ОФВ1 в подгруппе пациентов с бронхиальной астмой. Статистически и клинически значимая эффективность наблюдалась в отношении улучшения выраженности полипоза носа по шкале NPS на 24 неделе в SINUS-24 (скорректированная средняя разность -2,06 по сравнению с группой плацебо) и в SINUS-52 на 24 и 52 неделе с дальнейшим прогрессивным улучшением (скорректированная средняя разность -1,8 и -2,4 по сравнению с группой плацебо при терапии препаратом Дупиксент® 300 мг 1 раз в 2 недели, соответственно на 24 и 52 неделях). У пациентов, получавших препарат Дупиксент®, отмечалось значимое снижение заложенности носа/назальной обструкции по сравнению с плацебо на 24 неделе в SINUS-24 (скорректированная средняя разность -0,89 по сравнению с группой плацебо) и на 24 и 52 неделе в SINUS-52 (скорректированная средняя разность -0,87 и -0,98 по сравнению с группой плацебо при терапии препаратом Дупиксент® 300 мг 1 раз в 2 недели, соответственно на 24 и 52 неделях). В обоих исследованиях значимое улучшение в отношении заложенности носа/назальной обструкции относительно исходного уровня по шкале NC и ежедневной оценки снижения обоняния отмечалось уже при первой оценке на 4 неделе. Значимое снижение . балла по ШЛМ, оцененного при KT ППН, наблюдалось на 24 неделе в SINUS-24 (скорректированная средняя разность -7,44 по сравнению с группой плацебо) й в SINUS-52 на 24 неделе с дальнейшим улучшением к 52 неделе (скорректированная средняя разность -5,13 и -6,94 по сравнению с группой плацебо при терапии препаратом Дупиксент® 300 мг 1 раз в 2 недели, соответственно на 24 и 52 неделях). Обобщающая результаты двух исследований оценка продемонстрировала снижение доли пациентов, которым требовалось неотложное применение курсов системных кортикостероидов, на 74%, хирургических вмешательств на придаточных пазухах носа - на 83%, при применении препарата Дупиксент® по сравнению

с плацебо. В подгруппе пациентов с сопутствующей бронхиальной астмой отмечалось значимое улучшение показателей пред-бронходилатационного ОФВ1 на 24 неделе терапии препаратом Дупиксент® вне зависимости от исходного уровня эозинофилов: скорректированная средняя разность от исходного уровня ОФВ1 на 24 неделе для дозы препарата Дупиксент® 300 мг 1 раз в 2 недели составила ОД 4 л против -0,07 л в группе плацебо, разность 0,21 л. Эффективность в отношении первичных конечных точек - изменения балла выраженности полипоза по шкале NPS и изменение балла заложенности носа/назальной обструкции по шкале NC относительно исходного уровня к 24й неделе - и ключевой вторичной конечной точки (балл по ШЛМ, оцененный при KT ППН) в подгруппах пациентов с сопутствующей бронхиальной астмой или аспирин-индуцированным . респираторным заболеванием (АИРЗ, аспириновой астмой) была схожей с общей популяцией пациентов с . хроническим полипозным риносинуситом.

Эозинофильный эзофагит              .

Программа исследований эозинофильного эзофагита (ЭоЭ) включала протокол из 3 частей (TREET), состоящих из двух отдельных рандомизированных двойных слепых мнОгоцентровых плацебо-контролируемых исследований в параллельных группах с продолжительностью лечения 24 недели (TREET, часть А, и TREET, часть В) у взрослых пациентов и детей в возрасте 12-17 лет. В исследования не включали пациентов с массой тела <. 40 кг. В обеих частях исследования у пациентов должно было быть >15 интраэпителиальных эозинофилов в поле зрения при большом увеличении (эоз/пбу) после курса ингибитора протонной помпы (ИПП) в высокой дозе продолжительностью не менее 8 недель либо до, либо во время периода скрининга, а также балл по опроснику для оценки симптомов дисфагии (DSQ) > 10 по шкале от 0 до 84. Пациентов стратифицировали на основании возраста на визите скринингового обследования (12-17 лет или 18 лет и старше) и применения ИПП при

(Входящий М3 N-4232W7) рандомизации. Исследование TREET, часть А, проводили первым. Исследование TREET, часть В, было начато после завершения набора участников исследования TREET, часть А. Пациенты, завершившие 24 недели лечения в двойном слепом режиме в частях А и В, могли принять участие в 28недельном периоде активного лечения в дополнительном исследовании (TREET, часть С).                     .                                    .

В части А 81 пациент, среди которых был 61 взрослый пациент и 20 детей в возрасте 12-17 лет, были рандомизированы для получения дупилумаба в дозе 300 мг один раз в неделю (N = 42) или плацебо (N = 39). В части В 240 пациентов, среди которых был 161 взрослый и 79 детей в возрасте 12-17 лет, были рандомизированы для получения дупилумаба в дозе 300 мг один раз в неделю (N = 80), дупилумаба в дозе 300 мг один раз в две недели (N = 81) или плацебо (N = 79). В части C все пациенты, ранее участвовавшие в части А, получали дупилумаб в дозе 300 мг один раз в неделю (N = 77). Среди пациентов, ранее участвовавших в части В, пациенты, получавшие дупилумаб в части В, продолжали лечение по той же схеме в части С, а пациенты, получавшие плацебо, были рандомизированы для лечения по одной из двух схем терапии в течение дополнительных 28 недель.

Составными первичными конечными точками эффективности в обоих исследованиях были доли пациентов, достигших гистологической ремиссии, определяемой как максимальное число интраэпителиальных эозинофилов пищевода < 6 эоз/пбу на 24-й неделе, и абсолютное изменение сообщаемой пациентами оценки DSQ на 24-й неделе относительно исходного уровня.

В исследованиях TREET, части А и В, доля пациентов, достигших гистологической ремиссии (максимальное число интраэпителиальных эозинофилов пищевода < 6 эоз/пбу) в группах пациентов, получавших дупилумаб 300 мг 1 раз в неделю, составила 59,5 % и 58,8 %, соответственно (скорректированная средняя разность с плацебо в части А и части В составила 55,3 и 53,5 % соответственно).

Абсолютное изменение DSQ относительно исходного уровня (скорректированное среднее значение) в группах пациентов, получавших дупилумаб 300 мг 1 раз в неделю, составило -21,92 и -23,78 в части А и части В соответственно (скорректированная средняя разность с плацебо составила -12,32 в части А и -9,92 в части В). Лечение дупилумабом также обеспечивало статистически значимое улучшение скорректированного среднего значения оценки DSQ по сравнению с плацебо уже на 4-й неделе, которое сохранялось до 24-й недели (TREET, часть В).

Улучшение, наблюдаемое через 24 недели при применении дупилумаба в дозе 300 мг 1 р/нед в части А, сохранялось до 52-й недели (TREET, части А и С). Доля пациентов с гистологической ремиссией, наблюдаемой через 24 недели в части А, сохранялась до 52-й недели в части С. Аналогичным образом другие гистологические и эндоскопические улучшения сохранялись до 52-й недели.

Узловатая почесуха

Программа исследований узловатой почесухи (УП) включала два рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых исследования в параллельных группах продолжительностью 24 недели (PRIME и PRIME2) у 311 пациентов в возрасте 18 лет и старше с узловатой почесухой с сильно выраженным зудом (наихудший зуд за последние 24 часа по шкале от 0 до 10 (WI-NRS) > 7) и количеством узлов 20 и более, у которых отмечался недостаточный ответ на терапию топическими лекарственными препаратами или такие препараты не были рекомендованы к применению.

В этих двух исследованиях пациенты получали дупилумаб в дозе 600 мг подкожно (две инъекции по 300 мг) в 1-й день, с последующим применением в дозе 300 мг один раз в две недели (1 р/2 нед) в течение 24 недель, либо соответствующее плацебо. Основной конечной точкой эффективности была доля пациентов с улучшением (снижением) оценки по WI-NRS на > 4 балла на 12 неделе в исследовании PRIME2 и на 24 неделе в исследовании PRIME.

(Входящий M3 N-42 3212 / ? ' Ключевыми дополнительными конечными точками были доля участников с IGA PN-S (шкала оценки приблизительного количества узлов, от 0 до 4) 0 или 1 (эквивалент поражения кожи в 0-5 узлов) и доля пациентов, достигших ответа как по WI-NRS, так и по IGA PN-S.

В исследованиях PRIME и PRIME2 в группах пациентов, получавших дупилумаб в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели, доля пациентов с улучшением (снижением) оценки WI-NRS на > 4 балла на 24-й неделе относительно исходного уровня составила 60,0 % и 57,7 % соответственно (скорректированная средняя разность с плацебо составила 42,7 % и 42,6 % соответственно в PRIME и PRIME2). Доля пациентов с улучшением (снижением) оценки WI-NRS на > 4 балла на 12-й неделе относительно исходного уровня в группах пациентов, получавших дупилумаб в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели, составила 44 % и 37,2 % (скорректированная средняя разность с плацебо составила 29,2 % и 16,8 % соответственно в исследованиях PRIME и PRIME2). Доля пациентов с IGA PN-S 0 или 1 на 24-й неделе в этих группах составила 48 % и 44,9 % (скорректированная средняя разность с плацебо составила 28,3 % и 30,8 % соответственно в PRIME и PRIME2). Доля пациентов, достигших ответа как по WI-NRS, так и по IGA PN-S, на 24-й неделе в группах пациентов, получавших дупилумаб в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели, составила 38,7 % и 32,1 % (скорректированная средняя разность с плацебо составила 29,6 % и 25,5 % соответственно в исследованиях PRIME и PRIME2). Значимое изменение оценки WI-NRS относительно исходного уровня, которое определяли как временную точку, в которой различие с плацебо было и оставалось статистически значимым (номинальное значение р < 0,05) для еженедельной средней суточной оценки WI-NRS, наблюдалось уже на 3-й неделе в исследовании PRIME и на 4-й неделе в исследовании PRIME2. Влияние лечения на выраженность зуда и очагов поражения в подгруппах (с распределением по массе тела, возрасту, полу, расе, атопии в анамнезе, предшествующему применению иммунодепрессантов и нейромодуляторов,

СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 18.04.2023 № 7422 (Входящий М3 №4232107)

сопутствующему применению TKC) согласуется • с результатами, полученными в общей исследуемой популяции на 24-й неделе.

Фармакокинетика

Фармакокинетика дупилумаба аналогична у пациентов с атопическим дерматитом, бронхиальной астмой, хроническим полипозным риносинуситом, эозинофильным эзофагитом и узловатой почесухой. .

Абсорбция

После однократного подкожного введения 75-600 мг дупилумаба, медиана времени достижения максимальной концентрации в сыворотке крови (T_max) составляла 3-7 дней. Абсолютная биодоступность дупилумаба после введения подкожной дозы сходна между пациентами с атопическим дерматитом, бронхиальной астмой, ' хроническим полипозным риносинуситом, эозинофильным эзофагитом и узловатой почесухой и составляет 61-64 % (установлена при популяционном фармакокинетическом анализе).

Введение однократной нагрузочной дозы в первый день приводит к быстрому достижению клинически эффективных концентраций в течение 2-х недель.

При схеме лечения 200 мг или 300 мг 1 раз в 2 недели, начиная с нагрузочной дозы 400 мг или 600 мг, равновесные концентрации дупилумаба обычно достигаются в среднем к 16-й неделе лечения. В состоянии достижения равновесных концентраций средняя остаточная концентрация перед введением следующей дозы составляла 29-37 мг/л при применении 200 мг 1 раз в 2 недели, 60-80 мг/л при применении 300 мг 1 раз в 2 недели и 172-195 мг/мл при применении 300 мг 1 раз в неделю.               ■

Линейность дозы

Из-за нелинейности клиренса системная. экспозиция дупилумаба, определяемая по площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC), увеличивается быстрее, непропорционально увеличению дозы после однократного подкожного введения препарата в дозах от 75 мг до 600 мг.                                                         .

Распределение                            .

СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 18.04.2023 № 7422 (Входящий М3 №4232137)

Объем распределения дупилумаба составляет приблизительно 4,6 л, что указывает на его распределение главным образом в сосудистой системе.

Метаболизм

Поскольку дупилумаб является белком, специальных исследований его метаболизма не проводилось. Предполагается, что дупилумаб расщепляется до низкомолекулярных пептидов и отдельных аминокислот.

Выведение

Выведение дупилумаба осуществляется параллельно линейными и нелинейными путями. При более высоких концентрациях выведение дупилумаба осуществляется главным образом через ненасыщаемый протеолитический путь, в то время как при более низких концентрациях выведение препарата преимущественно осуществляется через нелинейное насыщаемое связывание с мишенью IL-4Ra.

После введения последней дозы дупилумаба 300 мг 1 раз в неделю, 300 мг 1 раз в 2 недели, 200 мг 1 раз в 2 недели, 300 мг 1 раз в 4 недели или 200 мг 1 раз в 4 недели в состоянии равновесной концентрации медиана времени до неопределяемых концентраций дупилумаба, составляет 9-13 недель для взрослых пациентов и подростков и была приблизительно в 1,5 раза и 2,5 раза дольше у детей в возрасте 6-11 лет и детей в возрасте младше 6 лет соответственно..

Особые группы пациентов

Пол

Пол пациента не влиял на фармакокинетические показатели препарата. Дупиксент®.

Возраст

Установлено, что возраст не связан с каким-либо клинически значимым влиянием на системное воздействие дупилумаба, определенное на основании ФК анализа популяции у взрослых пациентов и детей в возрасте 6-17 лет. У детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет клиренс увеличивался с возрастом, однако это учтено в рекомендуемом режиме дозирования

СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 18.04.2023 № 7422

■                                         (Входящий М3 №4232107)

Пациенты пожилого возраста

По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей возраст пациентов не влиял на эффективность и безопасность препарата Дупиксент®.                                      ■

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность препарата Дупиксент® были установлены у пациентов в возрасте 6 лет и старше со среднетяжелым и тяжелым атопическим дерматитом. Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 6 месяцев до 11 лет, подростков и взрослых были сопоставимы. Безопасность -и эффективность у детей в возрасте младше 6 месяцев с атопическим дерматитом не изучена.                                                   ■

Бронхиальная астма

Подростки (в возрасте от 12 до 17 лет)

Долгосрочную безопасность и эффективность препарата Дупиксент® оценивали у 89 пациентов подросткового возраста со среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой, которые были включены в открытое продленное исследование (TRAVERSE). В исследовании наблюдение продолжалось в течение 96 недель, что составило 99 пациенто-лет кумулятивного воздействия препарата Дупиксент®. Профиль безопасности препарата Дупиксент® в исследовании TRAVERSE соответствовал профилю безопасности, зарегистрированному в базовых исследованиях по лечению астмы в течение 52 недель терапии. Дополнительных нежелательных реакций выявлено не было. В этом исследовании клиническая польза препарата Дупиксент®, включая уменьшение количества обострений и улучшение функции легких, наблюдаемое в базовых исследованиях лечения пациентов с астмой, сохранялась до 96-й недели.

Дети в возрасте от б до 11 лет

В общей сложности 408 детей в возрасте от 6 до И лет со среднетяжелой или . тяжелой бронхиальной астмой были включены в исследование VOYAGE, в ходе которого оценивали дозы 100 мг 1 раз в 2 недели и 200 мг 1 раз в 2 недели.

Эффективность препарата Дупиксент® в дозе 300 мг 1 р/4 нед у детей в возрасте от б до 11 лет была установлена путем экстраполяции данных по эффективности доз 100 мг и 200 мг 1 раз в 2 недели в исследовании VOYAGE и 200 мг и 300 мг 1 раз в 2 недели у взрослых и подростков (QUEST). Пациенты, завершившие период лечения в исследовании VOYAGE, могли участвовать в открытом дополнительном исследовании (EXCURSION). В ходе данного исследования 14 пациентов (с массой тела от > 15 до < 30 кг) из 365 получали дозу 300 мг 1 раз в 4 недели, и профиль безопасности у этих пациентов был сопоставим с таковым, наблюдавшимся в исследовании VOYAGE.

Безопасность и эффективность препарата у детей (младше 6 лет) с бронхиальной астмой не изучалась. Профиль нежелательных явлений у подростков сопоставим с таковым у взрослых (см. раздел «Побочные действия»).            ■             •

Хронический полипозный риносинусит

Обычно хронический полипозный риносинусит не встречается у детей. Фармакокинетика дупилумаба не изучаласьу детей (пациентов младше 18 лет) с хроническим полипозным риносинуситом.

Эозинофильный эзофагит

В исследование TREET, части А и В, были включены 35 подростков в возрасте от 12 до 17 лет с массой тела > 40 кг. Пациенты получали дозу 300 мг 1 раз в неделю. Равновесная концентрация дупилумаба составила 227 ± 95,3 мкг/мл (среднее значение ± стандартное отклонение).

Узловатая почесуха

Узловатая почесуха редко встречается у детей. Фармакокинетику дупилумаба у детей (в возрасте <18 лет) не изучали.                               .

Расовая принадлежность

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа расовая принадлежность не влияла на фармакокинетические показатели препарата Дупиксент®.

Печеночная недостаточность

Дупилумаб представляет собой моноклональное антитело, поэтому не ожидается, что он подвергается значительной печеночной элиминации. Клинические исследования для оценки влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику дупилумаба не проводились.

Почечная недостаточность

Дупилумаб представляет собой моноклональное антитело, поэтому не ожидается, что он подвергается значительной почечной элиминации. Клинические исследования для оценки влияния почечной недостаточности на фармакокинетику дупилумаба не проводились. Результаты популяционных фармакокинетических анализов показали, что нарушение функции почек легкой и средней степени тяжести существенным образом не влияет на системную экспозицию дупилумаба. Нет данных о применении дупилумаба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Масса тела

Не требуется коррекции режима дозирования в зависимости от массы тела для пациентов с бронхиальной астмой от 12 лет и старше и взрослых пациентов с атопическим дерматитом. ■ ■

Для пациентов 6-17 лет с атопическим дерматитом рекомендованная доза 300 мг каждые четыре недели (с массой тела 15 - <30 кг), 200 мг каждые две недели (с массой тела 30 - < 60 кг) и 300 мг каждые две недели (с массой тела 60 кг и более).

Для пациентов в возрасте от 6 месяцев до 5 лет с атопическим дерматитом рекомендованная доза составляет 200 мг каждые 4 недели (с массой тела от 5 кг до < 15 кг) и 300 мг каждые 4 недели (с массой тела от 15 кг до < 30 кг).

Для пациентов 6-11 лет с бронхиальной астмой рекомендованная доза составляет 300 мг каждые четыре недели (с массой тела 15 кг - < 30 кг), 200 мг каждые две недели или 300 мг каждые четыре недели (с массой тела 30 - < 60 кг) и 200 мг каждые две недели (с массой тела 60 кг и более).

Показания к применению

• •    Атопический дерматит среднетяжелого и тяжелого течения у пациентов от 6 месяцев и старше при недостаточном ответе на терапию топическими лекарственными препаратами или в случае, когда такие препараты не рекомендованы к применению.

Препарат Дупиксент® может применяться в монотерапии или одновременно с топическими лекарственными препаратами.

• •    В качестве дополнительной поддерживающей терапии бронхиальной астмы среднетяжелого и тяжелого течения у пациентов в возрасте от 6 лет и старше с эозинофильным фенотипом или у пациентов с гормональнозависимой бронхиальной астмой, получающих пероральные глюкокортикостероиды.

• •    В качестве дополнительной поддерживающей терапии взрослых пациентов с плохо контролируемым тяжелым хроническим полипозным риносинуситом.

• •    Для лечения эозинофильного эзофагита у пациентов в возрасте от 12 лет и старше.

• •    Для лечения узловатой почесухи у взрослых пациентов при недостаточном ответе на терапию топическими лекарственными препаратами или в случае, когда такие препараты не рекомендованы к применению. Препарат Дупиксент® может применяться в монотерапии или одновременно с топическими глюкокортикостероидами.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к дупилумабу или любому из вспомогательных веществ препарата (см. раздел «Особые указания).

C осторожностью

При беременности (только если ожидаемая польза превышает потенциальный риск для плода).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Имеются лишь ограниченные данные по применению дупилумаба у беременных женщин. В исследованиях, проведенных на животных, прямых и косвенных неблагоприятных эффектов в отношении репродуктивной токсичности не обнаружено. Препарат Дупиксент® можно применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, экскретируется ли дупилумаб в грудное молоко человека. Следует, с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и преимущества дальнейшего применения препарата для матери, принять решение о прекращении кормления грудью или отмене препарата Дупиксент® в течение периода грудного вскармливания.

Способ применения и дозы

Общие рекомендации

Препарат Дупиксент® вводится подкожно.

Атопический дерматит

Рекомендуемая доза препарата Дупиксент® у взрослых пациентов:

• •    начальная доза - 600 мг (2 инъекции по 300 мг), далее - по 300 мг каждые

• 2    недели. В зависимости от индивидуального терапевтического ответа доза может быть увеличена до 300 мг еженедельно.

Рекомендуемая доза препарата Дупиксент® у пациентов в возрасте 6 - 17 лет:

• •    для пациентов с массой тела от 15 до < 30 кг: начальная доза - 600 мг (2 инъекции по 300 мг), далее по 300 мг каждые 4 недели;

• •    для пациентов с массой тела от 30 до < 60 кг: начальная доза - 400 мг (2 инъекции по 200 мг), далее по 200 мг каждые 2 недели.

• •    для пациентов с массой тела 60 кг и более: начальная доза - 600 мг (2 инъекции по 300 мг), далее по 300 мг каждые 2 недели.

Рекомендуемая доза препарата Дупиксент® у детей в возрасте от 6 месяцев до

• 5 лет:

СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 18.04.2023 № 7422 (Входящий М3 №4232107)

• •    для пациентов с массой тела от 5 до <15 кг: начальная доза - 200 мг (1 инъекция 200 мг), далее по 200 мг каждые 4 недели;

• •    для пациентов с массой тела от 15 до < 30 кг: начальная доза - 300 мг (1 инъекция 300 мг), далее по 300 мг каждые 4 недели.

Бронхиальная астма

Взрослые и подростки

Рекомендуемая доза препарата Дупиксент® у взрослых пациентов и подростков (12 лет и старше):

• •    начальная доза - 400 мг (2 инъекции по 200 мг), далее - по 200 мг каждые

• 2 недели;

или

• • начальная доза - 600 мг (2 инъекции по 300 мг), далее - по 300 мг каждые

• 2    недели для пациентов с глюкокортикостероидозависимой бронхиальной астмой или с сопутствующим среднетяжелым или тяжелым атопическим дерматитом или пациентам с сопутствующим тяжелым хроническим полипозным риносинуситом, при которых показано применение препарата Дупиксент®.

Дети (от 6 до И лет)                              '

Рекомендуемая доза препарата Дупиксент® у детей в возрасте от 6 до 11 лет:

• •    для пациентов с массой тела от 15 до < 30 кг: начальная и последующие дозы - 300 мг каждые 4 недели;

• •    для пациентов с массой тела от 30 до < 60 кг: начальная и последующие дозы - 200 мг каждые 2 недели или 300 мг каждые 4 недели;

• •    для пациентов с массой тела 60 кг и более: начальная и последующие дозы - 200 мг каждые 2 недели.

Рекомендуемая доза препарата Дупиксент® у детей в возрасте 6-11 лет с бронхиальной астмой и сопутствующим среднетяжелым или тяжелым атопическим дерматитом:             .

• •    для пациентов с массой тела от 15 до < 30 кг: начальная доза - 600 мг (2 инъекции по 300 мг), далее по 300 мг каждые 4 недели;

СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 18.04.2023 № 7422 (Входящий М3 №4232107)

• •    для пациентов с массой тела от 30 до < 60 кг: начальная доза - 400 мг (2 инъекции по 200 мг), далее по 200 мг каждые 2 недели;

• •    для пациентов с массой тела 60 кг и более: начальная доза - 600 мг (2 инъекции по 300 мг), далее по 300 мг каждые 2 недели.

Хронический полипозный риносинусит            .

• •    начальная рекомендуемая доза для взрослых пациентов - 300 мг, далее 300 мг каждые 2 недели.         .

Эозинофильный эзофагит

Рекомендуемая доза препарата Дупиксент® у пациентов в возрасте от 12 лет и старше составляет 300 мг 1 раз в неделю. ■

Применение препарата Дупиксент® в дозе 300 мг у пациентов с эозинофильным эзофагитом с массой тела менее 40 кг не изучалось.

Узловатая почесуха

Рекомендуемая доза препарата Дупиксент® у взрослых пациентов:

• •    начальная доза - 600 мг (2 инъекции по 300 мг), далее по 300 мг каждые

• 2 недели.

Пропуск дозы

В случае пропуска дозы, принимаемой 1 раз в неделю, следует ввести пропущенную дозу как можно скорее. Введение препарата по новому графику следует продолжить, начиная с этой даты.

В случае пропуска дозы, принимаемой 1 раз каждые 2 недели, следует ввести инъекцию в течение 7 дней с даты пропуска дозы, а затем возобновить применение по исходному графику. Если пропущенная доза не была введена в течение 7 дней, следует продолжить лечение в соответствии с назначенным исходным режимом введения препарата.

В случае пропуска дозы, принимаемой 1 раз каждые 4 недели, следует ввести инъекцию в течение 7 дней с даты пропуска дозы, а затем возобновить применение по исходному графику. Если пропущенная доза не была введена в течение 7 дней, следует ввести эту дозу и продолжить введение препарата по новому графику, начиная с этой даты.

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность препарата Дупиксент® у детей до 6 месяцев с атопическим дерматитом, у детей до 6 лет с бронхиальной астмой, у детей до 12 лет с эозинофильным эзофагитом и у пациентов младше 18 лет с хроническим полипозным риносинуситом и узловатой почесухой не установлена.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). -Печеночная недостаточность            ■

Отсутствуют данные по применению препарата у пациентов с печеночной недостаточностью (см. раздел «Фармакокинетика»).

Почечная недостаточность

У пациентов с легкой или средней степенью тяжести почечной недостаточности коррекции дозы не требуется. Отсутствуют данные по применению препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Фармакокинетика»).

Масса тела

Не требуется коррекции режима дозирования в зависимости от массы тела для пациентов с бронхиальной астмой и эозинофильным эзофагитом в возрасте от 12 лет и старше и взрослых пациентов с атопическим дерматитом, хроническим полипозным риносинуситом ■ или узловатой почесухой (см. разделы «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы»). .

Для пациентов в возрасте от 6 месяцев до 5 лет с атопическим дерматитом рекомендуемая доза составляет 200 мг 1 раз каждые 4 недели (с массой тела от 5 кг до < 15 кг) и 300 мг 1 раз каждые 4 недели (с массой тела от 15 кг до < 30 кг)                           .

Для пациентов 6—17 лет с атопическим дерматитом рекомендованная доза 300 мг каждые четыре недели (с массой тела 15 - <30 кг), 200 мг каждые две

СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 18.04.2023 № 7422 .                                     (Входящий М3 №4232107)

недели (с массой тела 30 - < 60 кг) и 300 мг каждые две недели (с массой тела 60 кг и более).'

Для пациентов 6-11 лет с бронхиальной астмой рекомендованная доза составляет 300 мг каждые четыре недели (с массой тела 15 кг - < 3 0 кг), 200 мг каждые две недели или 300 мг каждые четыре недели (с массой тела 30 - < 60 кг) и 200 мг каждые две недели (с массой тела 60 кг и более).

Способ применения                                     '

Перед введением препарата следует осмотреть его на предмет наличия в растворе твердых частиц или появления нехарактерной окраски раствора. Если в препарате содержатся твердые частицы или у раствора появилась нехарактерная окраска, вводить препарат нельзя.

Раствор в предварительно заполненном шприце с системой защиты или предварительно заполненном шприце перед проведением инъекции препарата Дупиксент® должен, нагреться до комнатной температуры. Для этого рекомендуется выдержать его при комнатной температуре в течение 45 мин (для дозировки 3 00 мг) или 3 0 мин (для дозировки 200 мг).

В случае необходимости предварительно заполненный шприц можно хранить при комнатной температуре (до 25 ⁰C) в течение максимум 14 дней. Препарат нельзя хранить при температуре выше 25 ⁰C. После извлечения из холодильника Дупиксент® должен быть использован в течение 14 дней или утилизирован.

Шприцы следует защищать от нагревания и воздействия прямого солнечного света.

Если начальная доза составляет 600 мг, следует сделать две инъекции по 300 мг в разные места для инъекций.

Если начальная доза составляет 400 мг, следует сделать две инъекции по 200 мг в разные места для инъекций.

Лечение препаратом Дупиксент® следует проводить под медицинским наблюдением. Инъекцию препарата может делать себе либо сам пациент, либо лицо, ухаживающее за ним.

Необходимо до начала применения препарата Дупиксент® обучить пациентов и/или ухаживающих за ними лиц подготовке и проведению инъекции препарата Дупиксент®, согласно указаниям в «Инструкции по подготовке и проведению инъекции препарата Дупиксент®, 300 мг в предварительно заполненном одноразовом шприце с системой защиты», «Инструкции по подготовке и проведению инъекции препарата Дупиксент®, 300 мг в предварительно заполненном одноразовом шприце» и «Инструкции по подготовке и проведению инъекции препарата Дупиксент®, 200 мг в предварительно заполненном одноразовом шприце с системой защиты». ■ Препарат Дупиксент® может вводиться самим пациентом подкожно с помощью предварительно заполненного одноразового шприца в область бедра или живота, за исключением области диаметром 5 см непосредственно вокруг пупка. Если инъекцию проводит другой человек, препарат также можно вводить в верхнюю часть плеча.                           ■

Рекомендуется менять места инъекций при каждом введении препарата. Инъекцию препарата Дупиксент® не следует проводить в участки с болезненной и поврежденной кожей, в места с кровоподтеками или рубцами. Все остатки неиспользованного препарата и расходные материалы должны утилизироваться в соответствии с требованиями местного законодательства. Побочное действие             '                            •

Наиболее распространенными нежелательными явлениями в контролируемых клинических исследованиях применения дупилумаба для лечения атопического дерматита, астмы и XHPC были реакции в месте инъекции (включая покраснение, отек, зуд, боль и отечность), конъюнктивит, артралгия, герпес полости рта и эозинофилия. Дополнительная нежелательная реакция (кровоподтек в месте инъекции) была отмечена при эозинофильном эзофагите. Также отмечены редкие случаи сывороточной болезни, реакции, подобной сывороточной болезни, анафилактических реакций и язвенного кератита.

В исследованиях монотерапии для лечения атопического дерматита у взрослых пациентов доля пациентов, прекративших лечение из-за

-          СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ

от 18.04.2023 № 7422 (Входящий М3 №4232107) нежелательных реакций, составила 1,9 % в группе плацебо, 1,9 % в группе пациентов, получавших дупилумаб в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели, и 1,5 % в группе пациентов, получавших дупилумаб в дозе 300 мг 1 раз в неделю. В исследовании применения в комбинации с топическими кортикостероидами (TKC) у взрослых пациентов с атопическим дерматитом доля пациентов, прекративших лечение из-за нежелательных явлений, составила 7,6 % в группе плацебо + TKC, 1,8 % в группе пациентов, получавших дупилумаб в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели + TKC, и 2,9 % в группе пациентов, получавших дупилумаб в дозе 300 мг 1 раз в неделю + TKC.

В исследованиях лечения бронхиальной астмы DRI12544 и QUEST доля пациентов, прекративших лечение из-за нежелательных реакций, составила 4,3 % в группе плацебо, 3,2 % в группе пациентов, получавших дупилумаб в дозе 200 мг 1 раз в 2 недели, и 6,1 % в группе пациентов, получавших дупилумаб в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели.

В исследованиях лечения ХПРС SINUS-24 и SINUS-52 доля пациентов, прекративших лечение из-за нежелательных явлений, составила 2,0 % в группе пациентов, получавших дупилумаб 300 мг 1 раз в 2 недели, и 4,6 % в группе плацебо.

В объединенной выборке для оценки безопасности в исследовании лечения эозинофильного эзофагита (TREET, части А и В) доля пациентов, прекративших лечение из-за нежелательных реакций, составила 1,7 % в группе плацебо и 2,5 % в группе пациентов, получавших дупилумаб в дозе 300 мг 1 раз в неделю.                   .

В исследованиях лечения узловатой почесухи PRIME и PRIME2 доля пациентов, прекративших лечение из-за нежелательных реакций, составила 0 % в группе пациентов, получавших дупилумаб в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели, и 2,5 % в группе плацебо.

В таблице 1 перечислены нежелательные реакции, наблюдаемые у пациентов с атопическим дерматитом, бронхиальной астмой или хроническим полипозным риносинуситом, наблюдаемые во время клинических и

СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 18.04.2023 № 7422 (Входящий М3 №4232107) постмаркетинговых исследований. Для описания частоты встречаемости нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто > 10 %; часто > 1 % и < 10 %; нечасто > 0,1 % и < 1 %; редко > 0,01 % и < 0,1 %; очень редко < 0,01 %; частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным частоту встречаемости нежелательной реакции).

В ходе многоцентрового открытого продолженного исследования III фазы (AD-1225) оценивали долгосрочную безопасность при многократном применении препарата Дупиксент® у взрослых с АД среднетяжелого и тяжелого течения, ранее принимавших участие в контролируемых исследованиях препарата Дупиксент® или прошли скрининг для участия в исследовании III фазы (SOLOl или S0L02). Данные по безопасности, полученные в ходе исследования AD-1225, отражают воздействие препарата Дупиксент® у 2677 взрослых пациентов с атопическим дерматитом, в том числе 2254, которые завершили не менее 52 недель, 1192, которые завершили не менее IOO недель, и 357, которые завершили не менее 148 недель исследования. Большинство пациентов в исследовании AD-1225 (99,7 %) получали препарат Дупиксент® в дозе 300 мг еженедельно (1 р/нед). Долгосрочный профиль безопасности, наблюдаемый в данном исследовании на протяжении периода до 3 лет, в целом соответствовал профилю безопасности препарата Дупиксент®, наблюдаемому в контролируемых исследованиях.

Долгосрочную безопасность препарата Дупиксент® оценивали в открытом продленном исследовании с участием 2282 пациентов в возрасте от 12 лет и старше со среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой (TRAVERSE). В этом исследовании наблюдение продолжалось в течение 96 недель, что составило 3169 пациенто-лет кумулятивного воздействия препарата Дупиксент®. Профиль безопасности препарата Дупиксент® в исследовании TRAVERSE соответствовал профилю безопасности, зарегистрированному в

СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ' от 18.04.2023 № 7422

. (Входящий М3 №4232107) базовых исследованиях по лечению астмы в течение 52 недель. Не было выявлено дополнительных нежелательных реакций.

Долгосрочную безопасность препарата Дупиксент® оценивали в течение 52 недель у пациентов с эозинофильным эзофагитом в исследовании TREET, часть А, в дальнейшем включенных в часть С. Исследуемый профиль безопасности препарата Дупиксент® в целом соответствовал профилю безопасности, наблюдаемому на 24-й неделе.

Подростки (в возрасте от 12 до 17 лет)

Безопасность применения Дупиксента® была оценена в исследовании с 250 пациентами в возрасте от 12 до 17 лет с атопическим дерматитом среднетяжелого и тяжелого течения (AD-1526). Профиль безопасности в течение 16 недель был сопоставим с профилем безопасности взрослых пациентов, принимавших участие в исследованиях.

Безопасность при длительном применении Дупиксента® была оценена в долгосрочном открытом продолженном исследовании с участием пациентов 12-17 лет с атопическим дерматитом среднетяжелого и тяжелого течения (AD-1434). Профиль безопасности в течение 52 недель был сравним с профилем безопасности пациентов, принимавших участие в 16-ти недельном исследовании (AD-1526). Профиль безопасности при длительном применении Дупиксента® подростками соответствовал таковому у взрослых пациентов. Профиль безопасности комбинированного лечения препаратом Дупиксент® в сочетании с топическими EKC в течение 52 недель соответствует профилю его безопасности, наблюдавшемуся к 16-й неделе.

Дети (в возрасте от б до 11 лет)

Безопасность препарата Дупиксент® изучали в исследовании при участии 367 пациентов в возрасте от 6 до 11 лет с тяжелым атопическим дерматитом (AD-1652). Профиль безопасности препарата Дупиксент® в сочетании с топическими EKC у этих пациентов, наблюдение за которыми вели до 16 недели включительно, оказался сопоставимым с профилем безопасности

■                            СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ

от 18.04.2023 № 7422 .                                 (Входящий М3 №4232107)

препарата в исследованиях с участием взрослых пациентов с атопическим дерматитом.                         -

Долгосрочная безопасность препарата Дупиксент® в сочетании с топическими ГКС оценивали в открытом продолженном исследовании у 368 пациентов в возрасте от 6 до И лет с атопическим дерматитом (AD-1434). На момент включения в исследование AD-1434 у ПО (29,9 %) пациентов был среднетяжелый атопический дерматит, а у 72 (19,6 %) пациентов был тяжелый атопический дерматит, Профиль безопасности препарата Дупиксент® в сочетании с топическими ГКС у пациентов, наблюдение за которыми вели в течение 52 недель, был схожим с профилем безопасности, установленным на 16 неделе в исследовании AD-1652. Долгосрочный профиль безопасности препарата Дупиксент® в сочетании с топическими ГКС у детей был сопоставим с таковым у взрослых пациентов и подростков с атопическим дерматитом.

Безопасность препарата Дупиксент® оценивали у 405 пациентов в возрасте 6-11 лет со среднетяжелой или тяжелой бронхиальной астмой (VOYAGE). Профиль безопасности препарата Дупиксент® у этих пациентов до 52-й недели был аналогичен таковому, наблюдавшемуся в исследованиях у взрослых и подростков со среднетяжелой или тяжелой бронхиальной астмой, при этом дополнительно были выявлены такие нежелательные реакции, как энтеробиоз и эозинофилия. Энтеробиоз был зарегистрирован у 1,8 % (5 человек) пациентов в группах применения препарата Дупиксент® и ни у одного из пациентов в группе применения плацебо. Во всех случаях энтеробиоз был легкой или средней степени тяжести, и выздоровления удавалось достичь посредством противогельминтной терапии без прекращения применения препарата Дупиксент®. Эозинофилия (при содержании эозинофилов в крови > 3000 клеток/мкл • или классифицированная исследователем как «нежелательная реакция»), была зарегистрирована у 6,6 % пациентов в группе применения препарата Дупиксент® и у 0,7 % пациентов в группе применения плацебо.

Дети (в возрасте от б месяцев до 5 лет)

Безопасность препарата Дупиксент* + TKC оценивали в исследовании у 161 пациента в возрасте от 6 месяцев до 5 лет с атопическим дерматитом среднетяжелого и тяжелого течения (AD-1539). Профиль безопасности Дупиксент® + TKC этих пациентов при последующем наблюдении в течение 16 недель был аналогичен профилю безопасности в исследованиях у взрослых пациентов и детей в возрасте 6-17 лет с атопическим дерматитом. .

Долгосрочный профиль безопасность препарата Дупиксент® + TKC оценивали в открытом продолженном исследовании у 180 пациентов в возрасте от 6 месяцев до 5 лет с атопическим дерматитом (AD-1434). Профиль безопасности препарата Дупиксент® + TKC при последующем наблюдении в течение 52 недель был аналогичен наблюдаемому в течение 16 недель в исследовании AD-1539. Профиль долгосрочной безопасности препарата Дупиксент® + TKC у детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет соответствовал наблюдаемому у взрослых пациентов и детей в возрасте 6-17 лет с атопическим дерматитом. Описание отдельных нежелательных реакций '   .                  . '

Явления, связанные с конъюнктивитом и кератитом                   •

Конъюнктивит и кератит чаще всего наблюдались у пациентов с атопическим дерматитом, получавших препарат Дупиксент® в плацебо-контролируемых клинических исследованиях. У большинства пациентов конъюнктивит или кератит разрешался полностью или частично в течение периода лечения. Частота развития конъюнктивита и кератита не возрастала на протяжении 3 лет терапии дупилумабом в рамках долгосрочного открытого продолженного исследования (AD-1225). Среди пациентов с астмой частота конъюнктивита и кератита была низкой и сходной между группами, получавшими препарат Дупиксент® и плацебо. У пациентов с ХПРС и узловатой почесухой частота конъюнктивита была низкой, хотя частота в группе, получавших препарат Дупиксент®, была выше, чем в группе плацебо.

В программе клинических исследований у пациентов с ХПРС и узловатой почесухой не было зарегистрировано ни одного случая кератита (см. раздел

СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ . от 18.04.2023 № 7422 (Входящий М3 №4232107) «Особые указания»). У пациентов с эозинофильным эзофагитом частота развития конъюнктивита была низкой и схожей в группах применения дупилумаба и плацебо. Случаи развития кератита в клинических исследованиях у пациентов с эозинофильным эзофагитом отсутствовали. Герпетическая экзема и Herpes zoster                                   .

В клинических исследованиях у пациентов с атопическим дерматитом частота герпетической экземы была схожей в группе пациентов, получающих препарат Дупиксент®, по сравнению с группой плацебо. По данным 16недельных исследований монотерапии, Herpes zoster был зарегистрирован в <0,1 % случаев в группе, получающей Дупиксент® (<1 на 100 пациенто-лет), и <1 % в группе плацебо (1 на 100 пациенто-лет). В 52-недельном клиническом исследовании с одновременным применением топических ГКС (CHRONOS) Herpes zoster был зарегистрирован в 1 % случаев в группе, получающей Дупиксент® + топические ГКС (1 на 100 пациенто-лет) и, в 2 % в группе . плацебо (2 на 100 пациенто-лет). В клинических исследованиях у пациентов с бронхиальной астмой частота Herpes zoster была схожей в группах, получающих препарат Дупиксент® или плацебо.

Гиперчувствителъностъ

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая анафилаксию и сывороточную болезнь или реакциях, подобных сывороточной болезни (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).               '         ■

Эозинофилы                 .

У пациентов, получавших препарат Дупиксент®, наблюдалось более высокое -среднее начальное увеличение от исходного уровня эозинофилов по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, при лечении АД, бронхиальной астмы и ХПРС. Количество эозинофилов снижалось почти до базовых уровней во время исследования. В рамках открытого продленного исследования (TRAVERSE) у пациентов с бронхиальной астмой количество эозинофилов продолжало снижаться ниже исходного уровня. Среднее значение и медиана числа эозинофилов в крови снижались почти до исходного

СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 18.04.2023 № 7422 (Входящий М3 №4232107) значения у пациентов с эозинофильным эзофагитом (TREET, части А и В) на фоне исследуемого лечения. По сравнению с плацебо у пациентов с узловатой почесухой (PRIME и PRIME2) не наблюдалось повышение числа эозинофилов в крови.

При атопическом дерматите, астме и ХПРС частота эозинофилии, возникшей в ходе лечения (> 500 клеток/мкл), была сходной в группе пациентов, получавших препарат Дупиксент®, и группе пациентов, получавших плацебо. При эозинофильном эзофагите частота эозинофилии, возникшей в ходе лечения (> 500 клеток/мкл), была ниже в группе пациентов, получавших препарат Дупиксент®, по сравнению с группой плацебо. При узловатой почесухе частота эозинофилии, возникшей в ходе лечения (> 500 клеток/мкл), была ниже в группе пациентов, получавших препарат Дупиксент®, по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо. Эозинофилия, возникшая в ходе лечения (> 5000 клеток/мкл), наблюдалась у < 3 % пациентов, получавших препарат Дупиксент®, и < 0,5 % пациентов, получавших плацебо (исследования SOLOl, S0L02, AD-1021; DRI12544, QUEST и VOYAGE; SINUS-24 и SINUS-52; TREET, части А и В; PRIME и PRIME2).

Эозинофилия, возникшая в ходе лечения (> 5000 клеток/мкл) наблюдалась у 8,4 % пациентов, получавших препарат Дупиксент®, и 0 % пациентов, получавших плацебо, в исследовании AD-1539, со снижением медианы числа эозинофилов ниже исходного значения в конце периода лечения.

Инфекции

Количество серьезных инфекций у пациентов с атопическим дерматитом, бронхиальной астмой, хроническим полипозным риносинуситом, эозинофильным эзофагитом и узловатой почесухой было сопоставимо у пациентов, получавших Дупиксент® и плацебо.

В первичных исследованиях безопасности клинических исследованиях пациентов с атопическим дераматитом не наблюдалось увеличения общей частоты инфекций или серьезных инфекций во время лечения препаратом

исследованиях безопасности, в которых проводилась монотерапия препаратом Дупиксент®, были зарегистрированы серьезные инфекции у 0,5 % пациентов, получавших дупилумаб и у 1,0% пациентов, получавших плацебо. В 52недельном исследовании CHRONOS серьезные инфекции были зарегистрированы у 0,2 % пациентов, получавших препарат Дупиксент® и у 0,6 % пациентов, получавших плацебо. Частота развития серьезных инфекций не изменялась в течение 3 лет терапии дупилумабом в рамках долгосрочного открытого продолженного исследования (AD-1225).

В клинических исследованиях у пациентов с бронхиальной астмой не наблюдалось увеличения общей частоты инфекций или серьезных инфекций во время лечения препаратом Дупиксент® по сравнению с плацебо. В 24недельном клиническом исследовании были зарегистрированы серьезные инфекции у 1,0% пациентов, получавших дупилумаб, и у 1,1% пациентов, получавших плацебо. В 52-недельном исследовании QUEST серьезные инфекции были зарегистрированы у 1,3% пациентов, получавших дупилумаб, и у 1,4% пациентов, получавших плацебо.

В клинических исследованиях у пациентов с хроническим полипозным риносинуситом не наблюдалось увеличения общей частоты инфекций. В 24недельном клиническом исследовании серьезные инфекции были зарегистрированы у 0,7 % пациентов, получавших Дупиксент® и у 1,1 % пациентов, получавших плацебо. В ходе исследования SINUS-52 продолжительностью 52 недели серьезные инфекции были зарегистрированы у 1,3 % пациентов, получавших дупилумаб, и у 1,3 % пациентов, получавших плацебо.

Общая частота развития инфекций была численно выше в группе пациентов, получавших Дупиксент® (32,0 %), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (24,8 %), в объединенной популяции пациентов с эозинофильным эзофагитом для оценки безопасности в исследовании TREET (части А и В). В объединенной выборке для оценки безопасности за 24 недели лечения

(Входящий М3 N-4232107)

серьезные инфекции наблюдались у

Дупиксент®, и отсутствовали у пациентов, получавших плацебо.

Повышение общей частоты развития инфекций при применении препарата Дупиксент® по сравнению с плацебо в объединенной выборке для оценки безопасности в клинических исследованиях узловатой почесухи отсутствовало. В объединенной выборке для оценки безопасности серьезные инфекции были отмечены у 1,3 % пациентов, получавших Дупиксент®, и у 1,3 % пациентов, получавших плацебо.

Сердечно-сосудистые события

В 1-летнем плацебо контролируемом исследовании у' пациентов с бронхиальной астмой (QUEST) сердечно-сосудистые тромбоэмболические события (сердечно-сосудистые смерти, нефатальные инфаркты миокарда и нефатальные инсульты) были зарегистрированы в 1 случае (0,2 %) в группе пациентов, получавших Дупиксент® 200 мг 1 раз в 2 недели; в 4 случаях (0,6 %) в группе пациентов, получавших Дупиксент® 300 мг 1 раз в 2 недели, и в 2 случаях (0,3 %) в группе плацебо. В 1-летнем плацебо контролируемом исследовании у пациентов с атопическим дерматитом (CHRONOS) сердечнососудистые тромбоэмболические события (сердечно-сосудистые смерти, нефатальные инфаркты миокарда и нефатальные инсульты) были зарегистрированы в 1 случае (0,9 %) в группе пациентов, получавших Дупиксент® 300 мг 1 раз в 2 недели + топические ГКС; в 0 случаев (0,0 %) в группе пациентов, получавших Дупиксент® 300 мг 1 раз в неделю + топические ГКС, и в 1 случае (0,3 %) в группе плацебо + топические ГКС.

Иммуногенность

Как и все белковые лекарственные препараты, препарат Дупиксент® обладает

потенциалом иммуногенности.

Примерно у 5 % пациентов с атопическим дерматитом, бронхиальной астмой или хроническим полипозным риносинуситом, которые получали препарат Дупиксент® в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели в течение 52 недель, отмечалось образование антител против дупилумаба (АТ); приблизительно у 2 %

СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 18.04.2023 № 7422 (Входящий М3 N-4232107) пациентов AT стойко сохранялись и приблизительно 2 % имели нейтрализующие антитела. Аналогичные результаты наблюдались у взрослых пациентов с узловатой почесухой, получавших препарат Дупиксент® в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели в течении 24 недель, у пациентов детского возраста (от . 6 месяцев до 11 лет) с атопическим дерматитом, которые получали препарат Дупиксент® в дозе 200 мг 1 раз в 2 недели или 300 мг 1 раз в 4 недели в течение 1 б недель, и у детей (в возрасте от 6 до 11 лет) с бронхиальной астмой, которые получали препарат Дупиксент® в дозе 100 мг 1 раз в 2 недели или 200 мг 1 раз в 2 недели в течение 52 недель.

Приблизительно у 16 % подростков с атопическим дерматитом, получавших препарат Дупиксент® в дозе 300 мг или 200 мг 1 раз в 2 недели в течение 16 недель, отмечалось образование антител к дупилумабу; приблизительно у 3 % AT устойчиво сохранялись и приблизительно у 5 % пациентов были выявлены нейтрализующие антитела.

Примерно у 9 % пациентов с бронхиальной астмой, которые получали препарат Дупиксент® в дозе 200 мг 1 раз в 2 недели в течение 52 недель, отмечалось образование антител к дупилумабу; приблизительно у 4 % AT устойчиво сохранялись и приблизительно 4 % имели нейтрализующие антитела.

Приблизительно у 1 % пациентов с эозинофильным эзофагитом, получавших препарат Дупиксент® в дозе 300 мг 1 раз в неделю или 300 мг 1 раз в 2 недели в течение 24 недель, образовались антитела к дупилумабу.

Независимо от возраста и популяции примерно у 2-4 % пациентов в группах плацебо в 52-недельных исследованиях имелись антитела к дупилумабу; приблизительно у 2% антитела устойчиво сохранялись и приблизительно 1% имел нейтрализующие антитела.

Реакция образования антител обычно не влияла на системную экспозицию, безопасность или эффективность препарата Дупиксент®. Менее чем у 1% пациентов, получавших препарат Дупиксент® в зарегистрированной дозе, были выявлены высокие титры антител к препарату, ассоциирующиеся со

(Входящий М3 №4232107) снижением его системной экспозиции и эффективности. Кроме того, у одного пациента была обнаружена сывороточная болезнь, а у другого реакция, подобная сывороточной болезни (0,1%), ассоциировавшиеся с высокими титрами антител, (см. раздел «Особые указания»)

Наблюдаемая частота стойкого сохранения антител и нейтрализующей активности в значительной степени зависят от чувствительности и специфичности используемого аналитического метода. Кроме того, наблюдаемая частота АТ-положительного статуса в анализе может зависеть от нескольких факторов, в том числе методики анализа, способа обработки проб, времени сбора проб, сопутствующих препаратов, а также статуса основного заболевания в каждом отдельном случае. По этим причинам сравнение частоты образования антител к дупилумабу с частотой выработки антител к другим препаратам может ввести в заблуждение.

Передозировка

_ В клинических исследованиях не было выявлено проблем, связанных с безопасностью, при однократном внутривенном введении доз до 12 мг/кг.

Специфического антидота при передозировке препаратом Дупиксент® не существует. В случае передозировки необходимо контролировать состояние пациента для своевременного выявления признаков и симптомов нежелательных явлений и незамедлительно назначать соответствующее симптоматическое лечение.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Живые вакцины

Применение препарата Дупиксент® с живыми вакцинами не изучалось.

Во время лечения препаратом Дупиксент® не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.

Неживые (инактивированные) вакцины

Иммунные реакции на вакцинацию изучались в исследовании, в котором пациенты с атопическим дерматитом получали еженедельно препарат Дупиксент® в дозе 300 мг в течение 16 недель. После 12 недель терапии

СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 18.04.2023 № 7422 (Входящий М3 N-4232107) дупилумабом пациентов вакцинировали вакциной Tdap (Т-клеточно-зависимая, Adacel®) и менингококковой полисахаридной вакциной (Т-клеточно-независимая, Menomune®) и оценивали иммунные реакции по истечении 4 недель. У пациентов, получавших как дупилумаб, так и плацебо, реакции с образованием антител к противостолбнячной и менингококковой полисахаридной вакцинам были сходными. В этом исследовании не было обнаружено нежелательных взаимодействий между любой из этих неживых вакцин и дупилумабом.

Взаимодействие с субстратами изоферментов CYP450

В клиническом исследовании, проведенном у пациентов с атопическим дерматитом, оценивались эффекты дупилумаба на фармакокинетику субстратов изоферментов СУР. Данные, полученные в этом исследовании, не указывают на клинически значимое влияние дупилумаба на активность изоферментов CYP1A2, CYP3A, CYP2C19, CYP2D6 или CYP2C9.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами для лечения бронхиальной астмы

Влияние дупилумаба на фармакокинетику одновременно назначаемых препаратов не ожидается. Данные, полученные на основании популяционного анализа, не указывают на влияние одновременно назначаемых препаратов на фармакокинетику дупилумаба у пациентов со среднетяжелым или тяжелым течением бронхиальной астмы.

Особые указания

Гиперчувствительность

При возникновении системной реакции гиперчувствительности лечение препаратом Дупиксент® должно быть немедленно прекращено, и начата соответствующая терапия. Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая анафилаксию, сывороточной болезни или реакциях, подобных сывороточной болезни, и ангиоотеке. Анафилактические реакции и ангиоотек развивались в период от нескольких минут до семи дней после введения дупилумаба (см. раздел «Побочное действие»).

Конъюнктивит и явления, связанные с кератитом, чаще встречались у пациентов с атопическим дерматитом, получавших препарат Дупиксент®. У некоторых пациентов наблюдалось нарушение зрения (например, затуманенное зрение), связанное с конъюнктивитом или кератитом (см. раздел «Побочное действие»). Пациенты должны сообщать о первом появлении или ухудшении симптомов со стороны глаз своему лечащему врачу. Пациенты, получающие лечение препаратом Дупиксент®, у которых развивался конъюнктивит, не проходящий после стандартного лечения, или признаки и симптомы кератита, должны пройти соответствующее офтальмологическое обследование («Побочное действие»).

Эозинофильные состояния

У пациентов с бронхиальной астмой может развиться серьезная системная эозинофилия, иногда в виде клинических признаков эозинофильной пневмонии или васкулита, соответствующих эозинофильному гранулематозу с полиангиитом, которые часто лечатся системными кортикостероидами. Эти события, как правило, но не всегда, могут быть связаны с сокращением приема пероральных кортикостероидов. Врачи должны быть внимательны к васкулитной сыпи, ухудшающимся легочным симптомам, сердечным осложнениям и/или нейропатии, возникающим у их пациентов с эозинофилией. Сообщалось о случаях эозинофильной пневмонии и васкулита, соответствующих эозинофильному гранулематозу с полиангиитом, при применении препарата Дупиксент® у взрослых пациентов, которые участвовали в клиническом исследовании препарата при бронхиальной астме, а также у взрослых пациентов с сопутствующей бронхиальной астмой, принимавших участие в клиническом исследовании препарата при хроническом полипозном риносинусите. Связь между применением препарата Дупиксент® и этими состояниями не была установлена.

Симптомы обострения бронхиальной астмы или ухудшающееся состояние

Препарат Дупиксент® не следует назначать для лечения симптомов остро возникшего ухудшения или обострений астмы. Препарат Дупиксент® не применяется для лечения острого бронхоспазма или астматического статуса. Снижение дозы глюкокортикостероидов

Не следует резко прерывать применение системных, местных или ингаляционных глюкокортикостероидов после начала терапии препаратом Дупиксент®. Сокращение дозы глюкокортикостероидов, при необходимости, должно быть постепенным и должно выполняться под непосредственным наблюдением врача. Уменьшение дозы глюкокортикостероидов может сопровождаться системными симптомами отмены и/или манифестацией состояний, которые ранее не проявлялись из-за системной терапии глюкокортикостероидами.

Гельминтозы (глистные инвазии)

Пациенты с обнаруженным гельминтозом не включались в клинические исследования. Возможно, дупилумаб оказывает влияние на иммунный ответ при гельминтозах посредством ингибирования передачи сингалов ИЛ-4/ИЛ-13. Необходимо провести лечение пациентов с имеющимся гельминтозом перед тем, как начинать лечение препаратом Дупиксент®. Если во время лечения препаратом Дупиксент® пациент заражается гельминтозом, а антигельминтные препараты оказываются неэффективными, следует прекратить лечение препаратом Дупиксент® до излечения паразитарного заболевания.

Сообщалось о случаях развития энтеробиоза у детей в возрасте от б до 11 лет, которые принимали участие в программе клинических исследований бронхиальной астмы у детей (см. раздел «Побочное действие»). Сопутствующие атопические заболевания

Пациентам с атопическим дерматитом или тяжелым ХПРС и с сопутствующей бронхиальной астмой следует рекомендовать не изменять и не прекращать своего лечения, не проконсультировавшись с лечащим врачом. Прекращая

СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 18.04.2023 № 7422

(Входящий М3 №4232107)

лечение препаратом Дупиксент®, следует принимать во внимание возможные эффекты на течение других атопических заболеваний.

Вакцинация

Живые и живые ослабленные вакцины не следует вводить одновременно с применением препарата Дупиксент®, поскольку клиническая безопасность и эффективность не установлены. Оценка иммунного ответа на введение АКДС-вакцины и менингококковой полисахаридной вакцины приведена в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами». Пациентам следует проводить иммунизацию живыми и живыми ослабленными вакцинами в соответствии с текущими указаниями по иммунизации до начала лечения препаратом Дупиксент®.

Содержание натрия

Дупиксент® содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозы 300 мг или 200 мг, т. е. по существу не содержит натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Препарат Дупиксент® не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Форма выпуска

Раствор для подкожного введения, 150 мг/мл, 175 мг/мл.

Для дозировки 150 мг/мл:

По 2,00 мл в одноразовый шприц/шприц с системой защиты из прозрачного стекла (тип I), снабженный несъемной иглой из нержавеющей стали, защищенной колпачком из мягкого эластомера с/без твердой крышкой(-и).

По 1 или 2 шприца/шприца с системой защиты с инструкцией по применению в картонную пачку с заклеенными клапанами.

Или

По 2 шприца/шприца с системой защиты в промежуточную картонную упаковку, по 3 промежуточных картонных упаковки с инструкцией по применению в картонную пачку с заклеенными клапанами.

На каждую картонную пачку нанесен антиконтрафактный стикер.

Или

По 2 шприца с системой защиты в промежуточную картонную упаковку, по 3 промежуточных картонных упаковки с инструкцией по применению в картонную пачку с заклеенными клапанами.

На каждую картонную пачку нанесен антиконтрафактный стикер.

Для дозировки 175 мг/мл:

По 1,14 мл в одноразовый шприц с системой защиты из прозрачного стекла

(тип I), снабженный несъемной иглой из нержавеющей стали, защищенной колпачком из мягкого эластомера с/без твердой крышкой(-и).

По 1 или 2 шприца с системой защиты с инструкцией по применению в

картонную пачку с заклеенными клапанами.

Или

По 2 шприца с системой защиты в промежуточную картонную упаковку, по 3 промежуточных картонных упаковки с инструкцией по применению в картонную пачку с заклеенными клапанами.

На каждую картонную пачку нанесен антиконтрафактный стикер.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 до 8 ^oC в оригинальной упаковке для защиты от

света. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

Для дозировки 150 мг/мл - 36 мес.

Для дозировки 175 мг/мл - 36 мес.

Не использовать после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.