Дементис

Регистрационный номер: ЛП-003743Торговое наименование: Атрипла'8

Группировочное наименование: Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз

Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой

СОСТАВ

• 1    таблетка содержит:

действующие вещества; тенофовира дизопроксил фумарат 300 мг (что соответствует 245 мг тенофовира дизопроксила), эмтрицитабин 200 мг и эфавиренз 600 мг;

вспомогательные вещества;

кроскармеллоза натрия, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат (Е572), целлюлоза микрокристаллическая (Е460), натрия лаурилсульфат,

оболочка таблетки:

Опадрай II розовый 85F94172, содержащий краситель железа оксид черный, краситель железа оксид красный, макрогол 3350, поливиниловый спирт, тальк, титана диоксид (Е171).

ОПИСАНИЕ

Капсулообразные таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой “123” на одной из сторон.

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА: противовирусное (ВИЧ) средство

Код ATX: J05AR06

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика

Механизм действия

Атрипла® - это комбинированный препарат с фиксированной дозой эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата.

Эфавиренз представляет собой ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека-1 (ВИЧ-1). Эфавиренз является неконкурентным ингибитором обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ-1 и не оказывает значимого ингибирующего действия на ОТ вируса иммунодефицита человека-2 (ВИЧ-2) и ДНК-полимеразы (а, Р, у и 5) клеток человека. Эмтрицитабин является нуклеозидным аналогом цитидина и относится к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ). Тенофовира дизопроксил фумарат - относится к НИОТ, который in vivo превращается в тенофовир, аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата.

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются под действием внутриклеточных ферментов с образованием эмтирицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата, соответственно. В исследованиях in vitro было показано, что и эмтрицитабин, и тенофовир при их одновременном присутствии в клетках могут быть полностью фосфорилированы. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1 по конкурентному механизму, приводя к терминации синтеза цепи вирусной ДНК.

Эмтрицитабина трифосфат, так же как и тенофовира дифосфат, являются слабыми ингибиторами ДНК-полимераз млекопитающих, признаков их токсичности по отношению к митохондриям in vitro и in vivo не наблюдалось.

Электрофизиология сердца

Влияние эфавиренза на интервал QTc оценивалось в открытом перекрестном исследовании интервала QT с положительным контролем и плацебо-контролем, с фиксированной последовательностью в трех периодах с тремя схемами лечения и с участием 58 пациентов с полиморфизмом гена CYP2B6. Средняя Стах эфавиренза у пациентов с генотипом CYP2B6

Противовирусная активность in vitro

Эфавиренз проявляет противовирусную эффективность в отношении большинства лабораторных изолятов, относящихся к подтипу не-В (А, AE, AG, С, D, F, G, J и N), однако, установлена сниженная противовирусная активность относительно вирусов группы О. Эмтрицитабин проявляет противовирусную активность в отношении подтипов А, В, С, D, Е, F и G ВИЧ-1. Тенофовир проявляет противовирусную активность в отношении подтипов А, В, С, D, Е, F, G и О ВИЧ-Е Как эмтрицитабин, так и тенофовир проявляют специфическую активность в отношении штаммов ВИЧ-2 и антивирусную активность против вируса гепатита В. В исследованиях in vitro комбинации эфавиренза и эмтрицитабина, эфавиренза и тенофовира, и эмтрицитабина и тенофовира наблюдался аддитивный или синергический противовирусный эффект.

Резистентность

Резистентность к эфавирензу может быть выявлена in vitro и приводить к единичной или множественным заменам аминокислот в гене ОТ ВИЧ-1, включая LlOOI, Vl 081, V179D и Y181C. K103N - наиболее часто встречающаяся замена в гене ОТ в вирусных изолятах у пациентов с возобновлением активной репликации ВИЧ в клинических исследованиях эфавиренза. Встречались замены в гене ОТ в позициях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 или 225, но с меньшей частотой, при этом часто - только в комбинации с K103N. При изучении перекрестной резистентности к эфавирензу, невирапину и делавирдину in vitro показано, что замена K103N приводит к потере восприимчивости ко всем трем ННИОТ. Возникновение перекрестной резистентности между эфавирензем и препаратами ПИОТ маловероятно, поскольку они имеют разные участки связывания с мишенью и отличаются по механизму действия. Вероятность перекрестной резистентности между эфавирензем и ингибиторами протеазы (ИП) ВИЧ также низка вследствие того, что в качестве мишеней участвуют

ламивудином, эмтрицитабином и тенофовиром. Применения тенофовира дизопроксил фумарата следует избегать у пациентов со штаммами ВИЧ-1, имеющими мутацию K65R. При наличии мутаций K65R и M184V/I полностью сохраняется чувствительность к эфавирензу. Кроме того, замена К70Е в гене обратной транскриптазы ВИЧ-1, обусловленная тенофовиром, селектируется тенофовиром и приводит к незначительному снижению чувствительности к абакавиру, эмтрицитабину, ламивудинуитенофовиру.

При экспрессии вирусом ВИЧ-1 трех и более мутаций, индуцированных аналогами тимидина, включающих замену M41L или L210W в гене ОТ, было отмечено снижение чувствительности к тенофовира дизопроксил фумарату.

Резистентность in vivo (у пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию, APT)

У пациентов, ранее не получавших APT, и в случаях, когда эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил фумарат применяли как отдельные лекарственные препараты (или эфавиренз и комбинированный препарат, содержащий эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил фумарат), у всех пациентов с подтвержденной ВИЧ PHK более 400 копий/мл а также у пациентов, которые прекратили терапию, при генотипировании изолятов ВИЧ-1, было установлено, что:

• •    мутации M184V/1 обнаруживались в 10,5% случаев при изучении изолятов от пациентов, получавших терапию, включающую эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил фумарат, и в 34,5% случаев при изучении изолятов от пациентов, которые получали эфавиренз и комбинацию ламивудина и зидовудина (р<0,05);

• •    в проанализированных образцах не были обнаружены мутации K65R или К70Е;

• •    генотипическая резистентность к эфавирензу, проявляющаяся мутацией K103N, была

снижению ДНК BFB (снижение на 3 Iogw или снижение от 4 до 5 Iogw, соответственно) (см. раздел «Особые указания»).

Фармакокинетика

Биоэквивалентность одной таблетки препарата Атрипла®, покрытой пленочной оболочкой, и комбинации одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой эфавиренза 600 мг, одной твердой капсулы эмтрицитабина 200 мг, и одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой, тенофовира дизопроксила 245 мг (эквивалентно 300 мг тенофовира дизопроксил фумарата), при их одновременном применении, подтверждена при оценке однократного применения натощак у здоровых добровольцев.

Всасывание

У ВИЧ-инфицированных пациентов, максимальные концентрации эфавиренза в плазме крови отмечаются через 5 часов, а равновесные концентрации в плазме крови достигаются через 6 -7 дней. При применении эфавиренза 1 раз в сутки в дозе 600 мг, максимальная концентрация (C_max) составляет 12,9±3,7 ммоль (%CV 29%) (в равновесном состоянии минимальная концентрация (C_mjn) составляет 5,6±3,2 ммоль (57%), а площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) - 184±73 ммоль*ч (40%)).

Эмтрицитабин быстро всасывается, при этом его максимальная концентрация в крови достигается через 1-2 часа после приема. При многократном применении эмтрицитабина, равновесная концентрация в плазме крови C_max составляет 1,8±0,7 мкг/мл (39%), равновесная концентрация в плазме крови C_min - 0,09±0,07 мкг/мл (80%) и AUC - 10,0±3,1 мкг*ч/мл (31%) в интервале более 24 часов между введением доз.

После приема внутрь натощак тенофовира дизопроксил фумарата в дозе 300 мг инфицированными ВИЧ-1 пациентами максимальная концентрация в крови достигается в

концентрациями при его приеме натощак. Прием комбинации тенофовира дизопроксил фумарата и эмтрицитабина после приема пищи с высоким и низким содержанием жиров, по сравнению с применением натощак, сопровождается повышением AUC тенофовира на 43,6% и 40,5%, и C_max - на 16% и 13,5%, соответственно, и не оказывает влияния на содержание эмтрицитабинав крови.

Препарат Атрипла® рекомендуется применять натощак, поскольку прием пищи может повышать концентрацию эфавиренза в крови и увеличивать частоту нежелательных лекарственных реакций (см. разделы «Побочное действие» и «Особые указания»). Предполагается, что при применении препарата Атрипла® натощак концентрация тенофовира в плазме крови будет на 30% ниже, как и при сравнении с приемом тенофовира дизопроксил фумарата после еды в комбинации с моно-препаратами.

Распределение

Связь эфавиренза с белками плазмы крови высокая (>99%), преимущественно с альбумином. При изучении in vitro показано, что связь эмтрицитабина с белками плазмы крови человека составляет менее 4% и не зависит от величины дозы в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл. После приема внутрь эмтрицитабин свободно распределяется в организме. Среднее соотношение концентрации в плазме крови и цельной крови составляет около 1,0, а соотношение концентраций в семенной жидкости и плазме крови - около 4,0. При применении тенофовира в диапазоне доз от 0,01 до 25 мкг/мл, концентрация его в крови и связь с белками плазмы или сыворотки крови in vitro выше, и составляет менее 0,7% и 7,2%, соответственно. После приема внутрь тенофовир свободно распределяется в организме.

Метаболизм

Изучение метаболизма у человека и в исследованиях in vitro на микросомах печени человека

Экспозиция эфавиренза в плазме крови может увеличиваться у пациентов, гомозиготных по полиформизму гена G516T изофермента CYP2B6. Клиническое значение такой связи неизвестно, однако, нельзя исключить возможный риск повышения частоты и степени тяжести связанных с эфаверензом нежелательных явлений.

Установлено, что эфавиренз индуцирует изоферменты CYP3A4 и CYP2B6, что приводит к усилению его собственного метаболизма. Также показано, что эфавиренз индуцирует уридиндифосфат-глукуронилтрансферазу (УДФ-ГТ1А1). При одновременном приеме с эфавирензем, в крови снижается концентрация ралтегравира (являющегося субстратом УДФ-ГТ1А1) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Несмотря на то, что данные исследований in vitro показывают, что эфавиренз подавляет CYP2C9 и CYP2C19, имеются противоречивые данные как о повышении, так и снижении экспозиции субстратов этих ферментов при одновременном введении с эфавирензом in vivo. Результирующий эффект совместного применения неясен.

Данные о метаболизме эмтрицитабина ограничены. Известно, что эмтрицитабин подвергается окислению тиоловой части с образованием 3’-сульфоксидных диастереоизомеров (около 9% дозы) и конъюгатов с глюкуроновой кислотой в форме 2’-О-глюкуронида (около 4% дозы). В исследованиях in vitro установлено, что ни тенофовира дизопроксил фумарат, ни тенофовир, не являются субстратами ферментов системы цитохрома. В свою очередь, ни эмтрицитабин, ни тенофовир, не ингибируют метаболизм лекарственных средств, происходящий с участием основных изоферментов CYP. Эмтрицитабин не ингибировал уридин 5’-дифосфоглюкуронил трансферазу (УДФ), фермент, отвечающий за взаимосвязь с глюкуроновой кислотой.

Выведение

Эфавиренз имеет относительно длительный период полувыведения - не менее 52 часов при

После приема внутрь период полувыведения тенофовира составляет приблизительно 12-18 часов. Выведение тенофовира главным образом происходит через почки посредством фильтрации и активного канальцевого транспорта. Ожидаемая общая скорость выведения тенофовира составляет в среднем 307 мл/мин. Почечный клиренс составляет приблизительно 210 мл/мин, при повышенной скорости гломерулярной фильтрации. Это указывает на то, что активная канальцевая секреция играет значимую роль в выведении тенофовира.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Дети

Фармакокинетику препарата Атрипла® у новорожденных и детей в возрасте до 18 лет не изучали.

Пожилые пациенты

Фармакокинетику препарата Атрипла®, так же, как и отдельных лекарственных форм эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира, у пожилых пациентов (в возрасте 65 лет и старше) не изучали.

Пол

Существенных различий в фармакокинетике эмтрицитабина и тенофовира у мужчин и женщин не обнаружено. Ограниченные данные позволяют предполагать, что у женщин концентрация эфавиренза в плазме крови может быть выше, однако, случаи резистентности к эфавирензу у женщин наблюдались не реже, чем у мужчин.

Этническая принадлежность

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что жители Азии и тихоокеанских островов

Фармакокинетические параметры определяли при однократном введении 200 мг эмтрицитабина или 245 мгтенофовира дизопроксил пациентам с нарушениями функции почек различной степени тяжести, при отсутствии инфицирования ВИЧ. Степень тяжести нарушений функции почек определяли по величине клиренса креатинина (KK) (функция почек не нарушена, если КК>80 мл/мин, нарушение легкой степени - если KK составляет 50-79 мл/мин, нарушение средней степени - при KK 30-49 мл/мин и тяжелое нарушение - при клиренсе креатинина 10-29 мл/мин).

Средние значения (%CV) экспозиции эмтрицитабина повышаются от 12 мкг*ч/мл (25%) у пациентов при отсутствии нарушений функции почек и до 20 мкг*ч/мл (6%), 25 мкг*ч/мл (23%) и 34 мкг*ч/мл (6%) у пациентов с нарушениями функции почек легкой, средней и тяжелой степени, соответственно.

Средние значения (%CV) экспозиции тенофовира повышаются от 2185 нг*ч/мл (12%) у пациентов при отсутствии функцией почек и до 3064 нг*ч/мл (30%), 6009 нг*ч/мл (42%) и 15985 нг*ч/мл (45%) у пациентов с нарушениями функции почек легкой, средней и тяжелой степени, соответственно.

У пациентов с терминальной почечной недостаточностью, между процедурами гемодиализа концентрация эмтрицитабина в крови постепенно повышается в период более 72 часов до 53 мкг*ч/мл (19%), а концентрация тенофовира, в период более 48 часов, повышается до 42857 нг*ч/мл (29%).

Фармакокинетику эфавиренза не изучали у пациентов с почечной недостаточностью. Тем не менее, менее 1% принятой дозы эфавиренза выводится почками в неизмененном виде, таким образом, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния на выведение эфавиренза.

Препарат Атрипла® противопоказан пациентам со средним или тяжелым нарушением функции

степени применение препарата Атрипла® рекомендуется с осторожностью (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Препарат Атрипла® запрещается применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени и не рекомендуется применять у пациентов с нарушениями функции печени средней степени (см. раздел «Противопоказания»), При однократном введении эфавиренза, у единственного пациента с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс C по шкале Чайлд-Пью-Туркотт), отмечено двукратное увеличение периода полувыведения, что указывает на возможную более значимую степень кумуляции. При многократном приеме препарата не было выявлено значимого влияния поражения печени на фармакокинетику эфавиренза у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по шкале Чайлд-Пью-Туркотт) по сравнению с пациентами контрольной группы. В настоящее время нет достаточных данных, чтобы сделать вывод о том, влияют ли средняя и тяжелая степень печеночной недостаточности (класс В и C по шкале Чайлд-Пью-Туркотт) на фармакокинетику эфавиренза.

Фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась у пациентов, имеющих другие разновидности гепатита, за исключением вирусного гепатита В, но имеющих различную степень печеночной недостаточности. В целом, фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов с вирусным гепатитом В не отличалась от соответствующих показателей фармакокинетики у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Однократный прием 300 мг тенофовира дизопроксил фумарата оценивали у пациентов с различной степенью печеночной недостаточности (по шкале Чайлд-Пью-Теркотт), не имеющих ВИЧ-инфекции. У пациентов с печеночной недостаточностью не наблюдалось существенных изменений фармакокинетики тенофовира, следовательно, можно предположить, что не требуется коррекции дозы тенофовира дизопроксил фумарата у таких

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

• 1.    Повышенная чувствительность к тенофовира дизопроксил фумарату, эмтрицитабину, эфавирензу или любому другому компоненту препарата.

• 2.    Тяжелое нарушение функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью-Туркотт) (см. раздел «Фармакокинетика»),

• 3.    Детский возраст до 18 лет.

• 4.    Одновременный прием терфенадина, астемизола, цизаприда, мидазолама, триазолама, пимозида, бепридила, алкалоидов спорыньи (например, эрготамина, дигидроэрготамина, эргоновина, метилэргоновина). Конкуренция эфавиренза за цитохром Р450 (CYP) ЗА4 может приводить к ингибированию метаболизма и созданию потенциальной возможности для серьезных и/или угрожающих жизни побочных реакций (например, сердечной аритмии, затянувшегося седативного состояния или угнетения дыхания) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»),

• 5.    Одновременный прием с гразопревиром/элбасвиром из-за ожидаемого значительного снижения концентрации в плазме гразопревира и элбасвира. Этот эффект возникает вследствие того, что эфавиренз индуцирует цитохром Р450 (CYP) ЗА4 или гликопротеин P (P-gp) и ведет к потере терапевтического эффекта гразопревира/элбасвира (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»),

• 6.    Одновременный прием вориконазола (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»),

• 7.    Одновременный прием с препаратами растительного происхождения, на основе Зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»),

• 8.    Назначение препарата пациентам:

• •    при наличии в семейном анамнензе случаев внезапной смерти или наследственного синдрома удлинения интервала QTc на ЭКГ или других клинических состояний, сопровождающихся удлинением интервала QTc;

• •    с клиническими проявлениями аритмии сердца или клинически значимой брадикардией или застойной сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса левого желудочка в анамнезе;

• •    с тяжелыми нарушениями электролитного баланса, например, гипокалиемией или гипомагниемией;

• •    с нарушением функции почек средней и тяжелой степени (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) (для данной лекарственной формы) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»),

• 9.    Совместное назначение с лекарственными препаратами, провоцирующими удлинение интервала QTc (препараты с аритмогенным эффектом):

• •    антиаритмические препараты классов IA и III;

• •    нейролептики и антидепрессанты;

• •    определенные антибиотики, включая препараты, относящиеся к следующим классам: макролиды, фторхинолоны, противогрибковые препараты производные имидазола и триазола;

• •    некоторые неседативные антигистаминные препараты (терфенадин, астемизол);

• •    цизаприд;

• •    флекаинид;

• •    некоторые противомалярийные препараты;

• •    метадон (см. разделы «Фармакодинамика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»),

C ОСТОРОЖНОСТЬЮ

• -    у пациентов с сахарным диабетом;

• -    у пожилых пациентов (в возрасте старше 65 лет);

• -    у пациентов с почечной недостаточностью (см. раздел «Особые указания»);

• -    у пациентов, имеющих психические заболевания в анамнезе (см. раздел «Особые указания»);

• -    у пациентов с указаниями на судороги в анамнезе (приступы или судорожный синдром) (см. раздел «Особые указания»);

• -    у пациентов с указанием на заболевание печени в анамнезе, в том числе - хронический активный гепатит В или C (см. раздел «Особые указания»);

• -    препарат Атрипла¹⁵ не рекомендуется к применению у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью-Туркотт);

• -    препарат Атрипла¹' следует применять с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по шкале Чайльд-Пью-Туркотт);

• -    у пациентов, принимающих другие лекарственные препараты:

C осторожностью

о у пациентов, принимающих другие лекарственные препараты, если требуется коррекция дозы препарата Атрипла* или других препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), включая:

о другие препараты для лечения ВИЧ-инфекции, в том числе ингибиторы протеазы ВИЧ: дарунавир, индинавир и маравирок;

о гиполипидемические лекарственные средства: аторвастатин, правастатин, симвастатин;

о противосудорожные лекарственные препараты (антиконвульсанты): карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал;

о средства для лечения бактериальных инфекций, включая туберкулез и СПИД, ассоциированные с активацией комплекса микобактерий avium: кларитромицин, рифабутин, рифампицин;

о противогрибковые препараты: итраконазол;

о средства для лечения малярии: артеметер/лумефантрин;

о гормональные контрацептивные препараты (пероральные, парентеральные лекарственные формы и импланты);

о Сертралин для лечения депрессии;

о Бупропион для отказа от табакокурения и лечения депрессии;

о Блокаторы «медленных» кальциевых каналов: дилтиазем;

о Иммуносупрессанты для профилактики реакций отторжения трансплантанта,

_____________такие как циклоспорин, сиролимус или такролимус;_________________________ о Варфарин или аценокумарол для снижения риска тромбозов.

Одновременный прием препарата Ampunncr не рекомендован (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами») с:

• •    препаратами,, содержащими те же действующие вещества (эмтрицитабин или тенофовира дизопроксил фумарат);

для корректировки дозы, например с рифампицином;

• •    другими аналогами цитидина, такими, как ламивудин;

• •    экстрактами Гинкго двулопастного (лекарственные препараты растительного происхождения);

• •    адефовира дипилоксилом или с лекарственными препаратами, содержащими тенофовира алафенамид;

• •    Атазанавир/Ритонавир; имеющихся данных недостаточно для того, чтобы дать рекомендации относительно дозировки атазанавира/ритонавира в сочетании с препаратом Атрипла®. Поэтому одновременное применение атазанавира/ритонавира и Атриплы® не рекомендуется;

• •    Диданозин: совместное назначение препарата Атрипла® и диданозина не рекомендовано;

• •    Велпатасвир/софосбувир и велпатасвир/воксилапревир/софосбувир; Совместное применение препарата Атрипла® и велпатасвира/софосбувира или велпатасвира/воксилапревира/софосбувира не рекомендовано;

• •    Лекарственными препаратами, элиминация которых осуществляется через почки: поскольку эмтрицитабин и тенофовир преимущественно выводятся почками, совместное назначение препарата Атрипла® с лекарственными препаратами, которые снижают функцию почек или конкурируют за активную канальцевую секрецию (например, цидофовир), может повышать концентрации в сыворотке эмтрицитабина, тенофовира и/или совместно назначаемых лекарственных препаратов;

• •    Симепревир. Совместное назначение симепревира и препарата Артипла® не рекомендовано;

• •__Лопинавир/ритонавир^ Одновременное применение лопинавира/ ритонавира и препарата Атрипла® не рекомендуется;

• •    Ритонавир в дозировке 600 мг; Совместное назначение ритонавира в дозировке 600 мг и препарата Атрипла® не рекомендуется;

• •    Саквинавир/ритонавир: Совместное назначение саквинавира/ритонавира и препарата Атрипла® не рекомендуется;                                 .

• •    Саквинавир; Применение препарата Атрипла® в комбинации с саквинавиром в качестве единственного ингибитора протеазы ВИЧ не рекомендуется;

• •    ННИОТ: Поскольку доказано, что применение двух ННИОТ нецелесобразно с точки зрения эффективности и безопасности, совместное назначение препарата Атрипла® и другого ННИОТ не рекомендуется.

Глекапревир/пибрентасвир^-. Совместное назначение глекапревира/ пибрентасвира и препарата Атрипла⁸ не рекомендуется.

Следует избегать применения препарата Атрипла®:

• •    у пациентов при параллельном или недавнем использовании других нефротоксичных лекарственных препаратов, например, аминогликозидов, амфотерицина В, фоскарнета натрия, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира или интерлейкина-2 (См. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);

• •    у пациентов, принимающих противогрибковые препараты: позаконазол, кроме тех случаев, когда польза для пациента превышает риск (См. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);

• •    у пациентов, принимающих противомалярийные средства: атовахон/прогуанил (См. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»),

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ

Беременность

Эфавиренз: согласно отчетам семи ретроспективных исследований, у плодов наблюдали дефекты развития нервной трубки, менингомиелоцеле, все случаи отмечены у тех матерей, которые принимали эфавиренз в различных дозах в первые 3 месяца беременности (за исключением комбинированных препаратов, в состав которых-входила фиксированная дозировка эфавиренза). Дополнительно имеются сведения о двух случаях (включая проспективное и ретроспективное наблюдения) выявления дефекта нервной трубки в случае лечения препаратом, содержащим эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил фумарат в виде фиксированной лекарственной комбинации. Причинная взаимосвязь этих явлений с приемом эфавиренза не была установлена, и вызывающий нарушения фактор не установлен. Поскольку дефекты нервной трубки у плодов возникали в течение первых 4х недель развития эмбриона (в период формирования нервной трубки), риск развития

подобных нарушений может существовать при приеме эфавиренза в первые 3 месяца беременности.

На основании данных, полученных из пострегистрационного опыта и представленных в антиретровирусном регистре учета беременностей, известно, что 904 беременности с воздействием эфавиренз-содержащих схем в первом триместре привели к 766 живорождениям. Сообщалось, что у одного ребенка был дефект нервной трубки, а частота и структура других врожденных дефектов были аналогичны тем, которые наблюдались у детей, подвергшихся воздействию не содержащих эфавиренз схем терапии, а также которые наблюдались у детей, с отрицательным ВИЧ-статусом. Частота возникновения дефектов нервной трубки в общей популяции составляет 0,5-1 случая на 1000 живорожденных.

В доклинических исследованиях дефекты развития плода наблюдали у обезьян, которым вводили эфавиренз.

Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил фумарат: имеющиеся обширные сведения о наступлении беременности у женщин (более 1000 исходов беременности) указывают на то, что отсутствуют врожденные изменения органов плода, а также неонатальная или фетоплацентарная токсичность эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата. Доклинические данные двух компонентов препарата Атрипла® свидетельствуют об отсутствии у них репродуктивной токсичности.

Препарат Атрипла® не следует применять при беременности, за исключением случаев, когда в связи с клиническим состоянием пациентки требуется лечение комбинированным препаратом, включающим эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил фумарат, с учетом того, что ожидаемая польза для пациентки превышает возможный риск у плода.

Период грудного вскармливания

Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир выделяются с грудным молоком у женщин. Данных о влиянии эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира на новорожденных/детей недостаточно. Риск для новорожденных и детей до 1 года исключить нельзя. В связи с этим, препарат Атрипла® не следует применять в период грудного вскармливания.

Для исключения передачи ВИЧ новорожденному рекомендуется, чтобы ВИЧ-инфицированные женщины полностью отказались от грудного вскармливания.

Фертильность

Клинические данные о влиянии препарата Атрипла® на способность к зачатию и вынашиванию детей отсутствуют. В доклинических исследованиях неблагоприятное влияние на фертильность эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата не выявлено.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Лечение должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции. Рекомендуемая доза препарата Атрипла® - 1 таблетка в сутки (для приема внутрь). Рекомендуется прием препарата Атрипла® натощак, поскольку прием пищи может увеличить экспозицию эфавиренза и привести к увеличению частоты нежелательных лекарственных реакций (см. разделы «Побочное действие» и «Особые указания»). Для улучшения переносимости эфавиренза в связи с возможными нежелательными реакциями со стороны нервной системы, рекомендуется прием препарата перед сном (см. раздел «Побочное действие»). Таблетки необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Нельзя разжевывать таблетки.

Если опоздание в приеме препарата Атрипла® составило менее 12 часов, пациенту следует как можно скорее принять дозу препарата Атрипла® и возобновить обычный режим дозирования. Если опоздание в приеме препарата Атрипла® составило более 12 часов и приближается время обычного приема препарата, пропущенную дозу принимать не следует, а прием следующей таблетки осуществляется в обычное время и продолжается обычный режим дозирования.

Если у пациента возникла рвота в течение 1 часа после приема препарата Атрипла®, необходимо принять еще одну дозу препарата.

Если у пациента возникла рвота более, чем через 1 час после приема препарата Атрипла®, нет необходимости в приеме еще одной дозы препарата.

В случае необходимости коррекции дозы или прекращения приема одного из компонентов препарата Атрипла®, пациента следует перевести на прием монокомпонентных препаратов эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата.

При прекращении терапии препаратом Атрипла® необходимо учитывать такие особенности, как длительный период полувыведения эфавиренза (см. раздел «Фармакокинетика») и продолжительный период полувыведения эмтрицитабина и тенофовира из внутриклеточного пространства. Ввиду индивидуальной вариабельности выведения препарата у пациентов и возможного развития резистентности, следует соблюдать клинические рекомендации, утвержденные для лечения ВИЧ-инфекции, а также учитывать причины отмены терапии.

Коррекция дозы:

Если необходим одновременный прием препарата Атрипла® с рифампицином у пациентов с массой тела 50 кг и выше, может потребоваться дополнительное применение эфавиренза в дозе 200 мг/сутки (до 800 мг) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты (возраст старше 65 лет)

Коррекции дозы препарата не требуется, но применение препарата у пациентов пожилого возраста рекомендуется с осторожностью (см. раздел «Особые указания»).

Нарушение функции почек

Препарат Атрипла® противопоказан пациентам с нарушением функции почек средней и тяжелой степени (клиренс креатинина менее 50 мл/мин). У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени может потребоваться увеличение интервала между приемом эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата, что не может быть достигнуто при лечении комбинированным лекарственным препаратом Атрипла® (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»).

Нарушение функции печени

Фармакокинетика препарата Атрипла* у пациентов с нарушением функции печени не исследована. У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью-Туркотт) лечение может проводиться без коррекции рекомендованной дозы препарата Атрипла® (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Особые указания»). Пациентов следует держать под пристальным наблюдением для выявления нежелательных реакций, особенно, неврологических симптомов, связанных с эфавирензом (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с сопутствующей инфекцией ВГВ, если они прекратили прием препарата Атрипла®, так как после отмены препарата есть риск обострения гепатита (см. раздел «Особые указания»). Дети

Безопасность и эффективность препарата Атрипла® у детей в возрасте до 18 лет не установлена (см. раздел «Фармакокинетика»).

ПОБОЧНОЕДЕЙСТВИЕ

Краткие данные о профиле безопасности

Профиль безопасности комбинированного применения эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата изучали у 460 пациентов, при приеме в лекарственной форме препарата Атрипла® или в виде монокомпонентных препаратов. Побочное действие комбинированной терапии в целом не отличалось от соответствующих результатов терапии отдельными препаратами.

Наиболее часто встречающиеся нежелательные лекарственные реакции (HJlP), вероятно и возможно связанные с приемом препарата Атрипла®, относятся к нарушениям психики (16%), нарушениям со стороны нервной системы (13%), нарушениям со стороны желудочнокишечного тракта (7%).

Имеются сообщения о тяжелых кожных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона и мультиформную эритему; нейропсихических реакциях (тяжелая депрессия, завершенное самоубийство, склонность к психозу, судороги); нарушениях функции печени; панкреатите и лактоацидозе (в отдельных случаях со смертельным исходом).

Также сообщалось о нарушении функции почек, почечной недостаточности и тубулоинтерстициальной нефропатии (в том числе, синдроме Фанкони), в отдельных случаях приводящих к нарушению структуры костной ткани (повышенный риск переломов костей). Пациентам, принимающим препарат Атрипла®, рекомендуется регулярно контролировать функцию почек (см. раздел «Особые указания»).

Отмена препарата Атрипла⁸ у пациентов с сочетанной ВИЧ инфекцией и вирусным гепатитом В, может сопровождаться серьезным обострением хронического гепатита (см. раздел «Особые указания»).

Прием препарата Атрипла® с пищей может повысить экспозицию эфавиренза и привести к повышению частоты нежелательных реакций на эфавиренз (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»).

Данные о побочных реакциях в виде сводных таблиц

НЛР, наблюдавшиеся в клинических исследованиях препарата Атрипла® и в рутинной клинической практике, а также при применении монокомпонентных препаратов, представлены в виде предпочтительных терминов MedDRA в соответствии с классификацией систем и органов MedDRA, частотой встречаемости и компонентами препарата Атрипла®, к которым

отнесено возникновение данной НЛР. Внутри каждой группы HJIP указаны в порядке снижения степени их клинической значимости (см. Таблицу 1).

Частоту определяли следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (от > 1/100 до < 1/10), нечасто (от> 1/1000 до < 1/100) или редко (от> 1/10000 до < 1/1000).

НЛР, при возникновении которых необходимо неотложное лечение, ассоциированные только с приемом препарата Атрипла®, и не наблюдавшиеся при применении монокомпонентных

препаратов, включают^-.

Часто: анорексия

Нечасто: сухость слизистой оболочки полости рта, бессвязность речи, повышенный аппетит, снижение либидо, миалгия

Описание отдельных HJIP

Кожная сыпь: В клинических исследованиях эфавиренза кожная сыпь проявлялась как слабо или умеренно выраженные макулопапулезные кожные высыпания, возникающие в течение первых двух недель от начала приема эфавиренза. У большинства пациентов кожная сыпь исчезает при продолжении терапии в течение одного месяца. Препарат А трипла® может быть повторно назначен пациентам, которые прекратили его прием из-за появления кожной сыпи.

При повторном назначении препарата Атрипла® пациентам следует рекомендовать применение антигистаминных и глюкокортикостероидных препаратов.

Симптомы со стороны психики: У пациентов, имеющих в анамнезе указания на психические заболевания, может повышаться риск развития серьезных психических реакций, указанных в столбце эфавиренза в Таблице 1.

Симптомы со стороны нервной системы: Симптомы со стороны нервной системы при приеме препарата Атрипла® идентичны НЛР, возникающим при приеме эфавиренза. Симптомы умеренной и тяжелой степени выраженности отмечались у 19% пациентов (тяжелой степени -у 2%), у 2% пациентов возникновение таких симптомов послужило причиной отмены терапии. Как правило, симптомы возникают в течение первых двух дней приема эфавиренза и, в основном, прекращаются в срок от 2 до 4 недель. Симптомы со стороны нервной системы чаще возникают при приеме препарата Атрипла® вместе с пищей, что может быть связано с повышением концентрации эфавиренза в крови. Переносимость таких симптомов улучшается, если препарат принимается перед сном (см. раздел «Способ применения и дозы»). Печеночная недостаточность при приеме эфавиренза: Поражение печени, в том числе у пациентов без заболеваний печени в анамнезе или факторов риска, по данным применения в пострегистрационном периоде, в отдельных случаях протекало в фульминантной форме, приводя к необходимости пересадки печени или смертельному исходу.

Почечная недостаточность: В связи с тем, что на фоне приема препарата Атрипла® возможно нарушение функции почек, в период лечения необходимо регулярно контролировать функцию почек (см. разделы «Побочное действие» и «Особые указания»). Проксимальная тубулопатия, как правило, исчезала, или отмечалось улучшение после отмены тенофовира дизопроксил фумарата. Однако, у некоторых пациентов отмена тенофовира дизопроксил фумарата приводила к неполному восстановлению сниженного уровня клиренса креатинина. Пациенты с риском развития почечной недостаточности (например, пациенты с исходным риском почечной недостаточности, сопутствующей ВИЧ-инфекцией, сопутствующей терапией нефротоксичными препаратами) находятся в группе повышенного риска неполного восстановления функции почек, несмотря на отмену тенофовира дизопроксил фумарата (см. раздел «Особые указания»).

Лактоацидоз: Имеются сообщения о случаях лактоацидоза при приёме отдельно или в сочетании с другими антиретровирусными препаратами тенофовира дизопроксила. Пациенты с предрасполагающими факторами, такими как печеночная недостаточность тяжелой степени

(класс C по шкале Чайлд-Пью-Туркотт) (см. раздел «Противопоказания»), или получавшие сопутствующие препараты, известные как вызывающие лактоацидоз, подвергаются повышенному риску возникновения тяжелого лактоацидоза во время лечения препаратом тенофовира дизопроксила, в том числе с летальным исходом.

Параметры метаболизма: В ходе антиретровирусной терапии масса тела, уровни липидов и глюкозы крови могут увеличиваться (см. раздел «Особые указания»).

Синдром восстановления иммунитета: У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелыми нарушениями иммунитета в момент начала комбинированной APT возможно обострение бессимптомных или остаточных проявлений оппортунистических инфекций. Также имеются сообщения об аутоиммунных нарушениях (болезнь Грейвса или аутоиммунный гепатит); однако, время начала таких нарушений различно, они могут возникать и спустя много месяцев от начала лечения (см. раздел «Особые указания»).

Остеонекроз: Имеются данные о развитии остеонекроза, в частности, у пациентов с известными факторами риска, на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, или у пациентов, длительное время получающих комбинированную APT. Частота встречаемости остеонекроза не известна (см. раздел «Особые указания»).

Дети .

Данные по безопасности применения препарата у детей в возрасте до 18 лет недостаточны. Препарат Атрипла® противопоказан к применению в этой группе (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Другие особые популяции

Пожилые пациенты: Исследование применения препарата Атрипла® у пациентов в возрасте старше 65 лет не проводилось. Пациенты пожилого возраста в большей степени склонны иметь пониженную функцию почек, поэтому во время лечения препаратом Атрипла® необходимо соблюдать особую осторожность (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с почечной недостаточностью: В связи с тем, что тенофовира дизопроксил фумарат обладает нефротоксическим действием, в период лечения препаратом Атрипла® необходимо тщательно контролировать функцию почек у всех пациентов со снижением функции почек средней степени (см. разделы «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы» и «Особые указания»),

Пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита В или вирусом гепатита С: Профиль безопасности эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В, или ВИЧ и вирусом гепатита С, оказался сопоставим с профилем безопасности у пациентов, инфицированных только ВИЧ. Тем не менее, у пациентов с сочетанной инфекцией чаще наблюдается повышение активности ACT и АЛТ, по сравнению с пациентами, инфицированными только ВИЧ.

Прогрессирование гепатита после отмены лечения: У пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В. на фоне отмены лечения могут наблюдаться симптомы прогрессирования гепатита, подтвержденные лабораторными данными (см. раздел «Особые указания»).

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Симптомы:

У некоторых пациентов, случайно принявших 600 мг эфавиренза дважды в сутки, наблюдалось усугубление симптомов со стороны нервной системы. У одного пациента отмечалось появление непроизвольных мышечных спазмов.

Лечение:

В случае передозировки следует тщательно контролировать клиническое состояние пациентов (см. раздел «Побочное действие»), при необходимости назначать симптоматическую и поддерживающую терапию.

Для выведения не адсорбированного эфавиренза можно применить активированный уголь. Специфического антидота для лечения передозировки эфавиренза нет. В связи с тем, что степень связывания эфавиренза с белками плазмы крови высокая, маловероятно, что с помощью гемодиализа можно удалить существенное его количество.

До 30% введенной дозы эмтрицитабина и около 10% тенофовира выводится при гемодиализе. Неизвестно, выводятся ли эмтрицитабин и тенофовир с помощью перитонеального диализа.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ C ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ

Препарат Атрипла® содержит эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил фумарат, поэтому любые взаимодействия, которые наблюдались с соответствующими монокомпонентными препаратами, могут возникать также и при применении препарата 27

Атрипла®. Исследования лекарственных взаимодействий для этих веществ проводились только у взрослых.

Поскольку Атрипла® является комбинированным препаратом с фиксированными дозировками компонентов, его не следует принимать одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими эмтрицитабин или тенофовира дизопроксил фумарат. Препарат Атрипла® не следует принимать одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими эфавиренз, кроме тех случаев, когда требуется коррекция дозы, например, при одновременном приеме с рифампицином (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Поскольку эмтрицитабин является аналогом цитидина, препарат Атрипла® не следует принимать одновременно с другими аналогами цитидина, такими как ламивудин. Препарат Атрипла® не следует принимать одновременно с адефовира дипивоксилом или лекарственными средствами, содержащими тенофовира алафенамид.

Эфавиренз является индуктором изоферментов системы цитохрома Р450 CYP3A4, CYP2B6 и UGTlAl in vivo. При одновременном применении эфавиренз снижает концентрацию в плазме веществ, которые являются субстратами этих изоферментов. Эфавиренз может быть индуктором изоферментов CYP2C19 и CYP2C9; однако, ингибирование наблюдалось в исследованиях in vitro, и эффект одновременного применения с субстратами этих ферментов неясен (см. раздел «Фармакологические свойства»). Одновременный прием эфавиренза с метамизолом, который является индуктором метаболизирующих ферментов, включая CYP2B6 и CYP3A4, может вызывать снижение концентраций эфавиренза в плазме крови с потенциальным снижением клинической эффективности. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном приеме метамизола и эфавиренза; клинический ответ и/или содержание лекарственных препаратов следует контролировать по мере необходимости.

Экспозиция эфавиренза может увеличиваться при одновременном применении.с.некоторыми____ лекарственными препаратами (например, ритонавиром) или продуктами (например, грейпфрутовым соком), которые ингибируют активность изоферментов CYP3A4 и CYP2B6. Одновременный прием с препаратами растительного происхождения и веществами, которые являются индукторами этих ферментов (например, экстрактами Гинкго Билоба и Зверобоем продырявленным, Hypericum perforatum), может привести к повышению исходно сниженной концентрации эфавиренза в плазме крови. Одновременный прием с препаратами Зверобоя продырявленного противопоказан (см. раздел «Противопоказания»), Одновременный прием

препарата Атрипла¹⁹ и экстрактов Гинкго Билоба не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»).

Исследования in vitro и клинические исследования фармакокинетических взаимодействий показали, что вероятность CYP- опосредованных взаимодействий при одновременном применении эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата с другими лекарственными препаратами невелика.

Тест на определение каннабиноидов

Эфавиренз не связывается с каннабиноидными рецепторами. Есть сообщения о ложноположительных результатах скринингового теста мочи на каннабиноиды у неинфицированных добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших эфавиренз. Для подтверждения положительных результатов скрининговых тестов на каннабиноиды рекомендуется применение более специфичных методов анализа - газовой хроматографии или масс-спектрометрии.

Сочетанное применение противопоказано

Препарат Атрипла® нельзя применять одновременно с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например, эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином и метилэргоновином), так как ингибирование метаболизма этих средств может привести к серьезным, угрожающим жизни реакциям (см. раздел «Противопоказания»),

Гразопревир/элбасвир: совместное применение препарата Атрипла® с гразопревиром/элбасвиром противопоказано потому, что может привести к потере противовирусной активности гразопревира/элбасвира (См. раздел «Противопоказания» и Таблицу 2).

.Вориконазол: одновременное применение стандартных доз эфавиренза и вориконазола противопоказано. Поскольку Атрипла® является комбинированным препаратом с фиксированными дозировками компонентов, доза эфавиренза не может быть изменена; поэтому вориконазол и препарат Атрипла® не должны применяться одновременно (см. раздел «Противопоказания» и Таблицу 2).

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum): одновременное применение препарата Атрипла®' и Зверобоя продырявленного или препаратов на основе Зверобоя продырявленного противопоказано. Концентрация эфавиренза в плазме может снижаться при одновременном

применении Зверобоя продырявленного в результате индукции активности метаболизирующих препарат ферментов и/или транспортных белков под действием Зверобоя. Если пациент уже принимает препараты на основе Зверобоя продырявленного, прием таких препаратов должен быть прекращен, определена вирусная нагрузка и, если возможно, концентрация эфавиренза. Концентрация эфавиренза может увеличиться после прекращения приема препаратов Зверобоя продырявленного. Индуцирующий активность ферментов эффект может сохраняться не менее двух недель после прекращения применения Зверобоя (см. раздел «Противопоказания»),

Препараты, вызывающие удлинение интервала QT: Противопоказано одновременное применение препарата Атрипла® и препаратов, которые, вызывают удлинение интервала QT и могут приводить к возникновению желудочковой тахикардии по типу «пируэт». К таким препаратам относятся: антиаритмические препараты классов IA и III; нейролептики и антидепрессанты; определенные антибиотики, а также некоторые препараты, относящиеся к следующим классам: макролиды, фторхинолоны, противогрибковые препараты производные имидазола и триазола, некоторые неседативные антигистаминные препараты (терфенадин, астемизол), цизаприд; флекаинид; некоторые противомалярийные препараты; метадон (См. раздел «Противопоказания»),

Сочетанное применение не рекомендуется

Атазанавир/ритонавир: в настоящее время недостаточно данных, чтобы рекомендовать применение определенных доз атазанавира/ритонавира одновременно с препаратом Атрипла®. Поэтому не рекомендуется одновременное применение атазанавира/ритонавира и препарата Атрипла®’ (см. Таблицу 2).

Диданозин: одновременное применение препарата Атрипла® и диданозина не рекомендуется (см.Таблицу2).________,______________________________________________________________________

Велпатасвир/софосбувир и велпатасвир/воксилапревир/софосбувир: Совместное назначение препарата         Атрипла®         и         велпатасвира/софосбувира         или

велпатасвира/воксилапревира/софосбувира не рекомендовано (См. раздел «Особые указания» и Таблицу 2).

Лекарственные средства, элиминация которых, осуществляется через почки: так как эмтрицитабин и тенофовир элиминируются преимущественно через почки, одновременное применение препарата Атрипла® с лекарственными средствами, снижающими почечную

функцию или конкурирующими за активную канальцевую секрецию (например, цидофовир), может увеличивать концентрации эмтрицитабина, тенофовира и/или одновременно применяемых лекарственных средств. Препарат Атрипла® не следует назначать одновременно или вскоре после применения нефротоксических лекарственных препаратов. Список таких препаратов включает аминогликозиды, амфотерицин В, ганцикловир, фоскарнет натрия, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин-2, но не ограничивается перечисленными (см. раздел «Особые указания»).

Другие взаимодействия

Взаимодействия между препаратом Атрипла® или его отдельных компонентов с другими лекарственными средствами перечислены в Таблице 2 (увеличение концентрации обозначено “|”, снижение концентрации обозначено “|”, отсутствие изменений обозначено “<->”, дважды в сутки обозначено “2 p/сут.”, один раз в сутки обозначено “1 р/сут.” и один раз каждые 8 ч обозначено “каждые 8 ч”). В скобках приведены 90% доверительные интервалы (при их наличии).

Таблица 2: Взаимодействие между препаратом Атрипла® или его отдельных

компонентов с другими лекарственными средствами