Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма®

Торговое наименование: Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма"

Международное непатентованное наименование: дексмедетомидин

Лекарственная форма: концентрат для приготовления раствора для инфузий Состав

• 1    мл содержит:

действующее вещество: дексмедетомидина гидрохлорид 0.1182 мг (в пересчете на дексмедетомидин основание 0,100 мг);

вспомогательные вещества: натрия хлорид 9.00 мг, вода для инъекций до 1,00 мл.

Описание: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа: седативное средство.

Код ATX:N05CM18

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Дексмедетомидин является селективным агонистом а₂-адренорецепторов с широким спектром фармакологических свойств. Обладает симпатолитическим эффектом благодаря снижению высвобождения норадреналина из окончаний симпатических нервов. Седативный эффект обусловлен снижением возбуждения в голубом пятне ствола головного мозга (ядро с преобладанием норадренергических нейронов).

Дексмедетомидин обладает анальгезирующим и анестетик/анальгетик-сберегающим эффектами. Сердечно-сосудистые эффекты носят дозозависимый характер: при низкой скорости инфузии преобладает центральный эффект, что приводит к снижению частоты сердечных сокращений и артериального давления. При использовании высоких доз преобладает периферическая вазоконстрикция, приводящая к повышению общего сосудистого сопротивления, артериального давления и к дальнейшему усилению брадикардии. Дексмедетомидин практически не обладает способностью угнетать дыхание при назначении в качестве монотерапии здоровым пациентам.

Седация взрослых пациентов в условиях отделения анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии (OAPIiT)

СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 20.11.2023 №23438

аниях У (BeWQiiWWB НШйяШЙХся в

интенсивной терапии, ранее интубированных и

седатированных с помощью мидазолама или пропофола, дексмедетомидин значительно снижал потребность в дополнительной седации (мидазолам или пропофол) и опиоидах в течение 24 часов. Большинство пациентов, получавшихся дексмедетомидин, не нуждались

в дополнительной седации. Пациенты могли быть успешно экстубированы без прекращения инфузии препарата Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма®. Исследования,

проведенные вне отделений интенсивной терапии, подтвердили, что дексмедетомидин можно безопасно вводить пациентам без интубации трахеи при наличии условий для

адекватного мониторинга.

Дексмедетомидин был сходным с мидазоламом (отношение рисков 1,07; 95 % ДИ: 0.971 -1,176) и пропофолом (отношение рисков 1,00; 95 % ДИ: 0,922 - 1,075) по времени пребывания в целевом диапазоне седации у преимущественно терапевтических пациентов отделения интенсивной терапии, нуждающихся в длительной от лёгкой до умеренной седации (RASSot 0 до -3) в течение 14 дней; сокращал длительность искусственной вентиляции легких по сравнению с мидазоламом и время до экстубации трахеи по сравнению с пропофолом и мидазоламом. Пациенты, получавшие дексмедетомидин, легче просыпались, лучше сотрудничали с персоналом и лучше сообщали об интенсивности боли по сравнению с пациентами, получавшими мидазолам или пропофол.

У пациентов, получавших дексмедетомидин, чаще развивалась артериальная гипотензия и брадикардия, но реже тахикардия по сравнению с пациентами, получавшими мидазолам, и чаще развивалась тахикардия, но частота развития артериальной гипотензии была сходна по сравнению с пациентами, получавшими пропофол. Частота развития делирия, оцениваемая с помощью шкалы CAM-ICU (метод оценки спутанности сознания в отделении интенсивной терапии), в исследовании была ниже по сравнению с мидазоламом, а нежелательные явления, связанные с делирием, развивались реже в группе дексмедетомидина по сравнению с пропофолом. Те пациенты, которым прекратили седацию в связи с недостаточным уровнем седации, были переведены на пропофол или мидазолам.

Риск недостаточного уровня седации был выше у пациентов, которых трудно было

седатировать стандартными методами незамедлительно по сравнению с пациентами, которые переключались на другой седативный метод.

Седация детей в условиях отделения анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии (C)AP ИТ)

СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСГЕРТ НО МУ ОТЧЕТУ от 20.11.2023 №23438

идина для с^^Ицр^Р^бь^^^ в

группе детей 12-17 лет (п=57). Седация дексмедетомидином проводилась до 5 суток в виде

внутривенной инфузии без нагрузочной дозы, начальная доза составила 0,7 мкг/кг/ч с

возможностью титрования в диапазоне 0.2-1.4 мкг/кг/ч для достижения целевого значения седации. 92 % пациентов (95 % ДИ: 86.04-95.80 %) находились в целевом уровне седации, 98.2 % пациентам (95 % ДИ: 87,76-99,77 %) не требовалась дополнительная терапия

седативными препаратами.

Подтверждение эффективности дексмедетомидина было получено ранее в дозоконтролируемом исследовании в ОАРИТ на большой послеоперационной популяции детей в возрасте от 1 месяца до < 17 лет. Приблизительно 50% пациентов, получавших дексмедетомидин, не требовали дополнительной седации с помощью мидазолама на протяжении лечебного периода в 20.3 часов, но не превышающем 24 часа. Нет данных по применению препарата свыше 24 часов у возрастной группы до 12 лет. Информация по применению препарата у новорожденных (28 - 44 недели гестации) очень ограничена и описывает только использование низких доз (< 0,2 мкг/кг/час). Новорожденные могут быть особенно чувствительными к брадикардическому эффекту препарата дексмедетомидин при наличии гипотермии и при состояниях, когда сердечный выброс зависит от частоты сердечных сокращений.

В двойных слепых контролируемых исследованиях препарата сравнения в ОАРИТ частота возникновения угнетения коры надпочечников у пациентов, получавших дексмедетомидин (п = 778) составляла 0,5 % в сравнении с 0 % у пациентов, получающих либо мидазолам (п=338), либо пропофол (п=275). Это нежелательное явление было отмечено как легкое в 1 случае и средней тяжести в 3 случаях.

Седация при проведении анестезиологического пособия у взрослых во время диагностических и хирургических манипуляций/ седация в сознании

Безопасность и эффективность дексмедетомидина для седации неинтубированных пациентов до и/или во время хирургических и диагностических вмешательств оценивали в рамках двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых исследований.

В первом исследовании рандомизировали пациентов, которым выполняли определенные операции/процедуры под контролируемой анестезией и местной/региональной анестезией, и которые получали нагрузочную дозу дексмедетомидина 1 мкг/кг (п=129), или 0.5 мкг/кг

СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСГЕРТ НО МУ ОТЧЕТУ от 20.11.2023 № 234 38

вор; п=63) РБ^^да^о.^еенЩ^ЖЖ^ ^затем

поддерживающую инфузию со скоростью 0,6 мкг/кг/ч. Скорость поддерживающей инфузии

исследуемым препаратом титровали от 0,2 мкг/кг/ч до 1 мкг/кг/ч. Количество пациентов, которые достигли целевого уровня седации (шкала оценки бодрствования и седации, OAA/S<4), без необходимости введения резервного седативного препарата мидазолама, составляла 54 % пациентов в группе, получавшей 1 мкг/кг дексмедетомидина и 40 % в группе, получавшей 0.5 мкг/кг дексмедетомидина, в сравнении с 3 % пациентов в группе плацебо. Различие рисков в количестве пациентов, рандомизированных в групп}' дексмедетомидина 1 мкг/кг и группу дексмедетомидина 0,5 мкг/кг. и не требующих

введения резервного седативного препарата мидазолама, составляла 48 % (95 % ДИ: 37 - 57 %) и 40 % (95 % ДИ: 28 - 48 %), соответственно, в сравнении с плацебо. Средняя доза резервного седативного препарата мидазолама составляла 1,5 (0.5 - 0,7) мг в группе дексмедетомидина 1,0 мкг/кт. 2 (0.5-8,0)мг в группе дексмедетомидина 0.5 мкг/кг и 4,0 (0,5 - 14.0) мг в группе плацебо. Разница средних значений резервной дозы мидазолама в группе дексмедетомидина 1 мкг/кг и группе дексмедетомидина 0,5 мкг/кг в сравнении с плацебо составляла -3.1 мг (95 % ДИ: -3,8 - -2,5) и -2,7 мг (95 % ДИ: -3,3 - -2,1), соответственно, в пользу дексмедетомидина. Среднее время до введения первой дозы резервного мидазолама составляло 114 минут в группе дексмедетомидина 1 мкг/кг, 40 минут в группе дексмедетомидина 0.5 мкг/кг и 20 минут в группе плацебо.

Во втором исследовании рандомизировали пациентов. которым проводили фиброоптическую интубацию трахеи при сохраненном сознании под местной анестезией, для получения нагрузочной инфузии дексмедетомидина в дозе 1 мкг/кг (п=55) или плацебо (физиологический раствор) (п=50) в течение свыше 10 минут с последующей постоянной поддерживающей инфузией со скоростью 0.7 мкг/кг/ч. Количество пациентов, у которых удалось достичь и удерживать целевое значение уровня седации >2 по шкале RSS (шкала седации Рамсея) без введения резервного седативного препарата мидазолама, составила 53 % в группе дексмедетомидин по сравнению с 14 % в группе плацебо. Различие рисков в

количестве пациентов, рандомизированных в группу дексмедетомидина, не нуждающихся в резервной терапии мидазоламом, составила 43 % (95 % ДИ: 23 - 57 %) в сравнении с плацебо. Средняя доза резервного седативного препарата мидазолама составляла 1.1 мг в группе дексмедетомидина и 2.8 мг в группе плацебо. Разница в средних значениях дозы мидазолама составляла -1.8 мг (95 % ДИ: -2,7 - -0,86) в пользу дексмедетомидина.

Фармакокинетика

Фармакокинетика дексмедетомидина изучалась у здоровых добровольцев при краткосрочном внутривенном введении и у пациентов отделения интенсивной терапии при длительном инфузионном введении препарата.

Распределение

Дексмедетомидин подчиняется двухкамерной модели распределения. У здоровых добровольцев дексмедетомидин подвергается быстрой фазе распределения с периодом полураспределения (Т]/2а) равным 6 мин. Среднее значение терминального периода полувыведения (Тш) приблизительно равно 1,9-2,5 ч (min - 1,35 ч, max - 3,68 ч) и среднее значение равновесного объема распределения (Vss) приблизительно равно 1,16-2,16 л/кг (90-151 л). Среднее значение плазменного клиренса (Cl) - 0,46-0,73 л/ч/кг (35,7-51,1 л/ч). Средняя масса тела, характерная для указанных Vss и Cl равнялась 69 кг.

Плазменная фармакокинетика дексмедетомидина у пациентов отделения интенсивной терапии после введения препарата > 24 ч сопоставима. Расчетные фармакокинетические параметры: Т1/2 приблизительно равен 1,5 ч, Vss приблизительно равен 93 л и Cl приблизительно равен 43 л/ч. В диапазоне доз от 0,2 до 1.4 мкг/кг/ч фармакокинетика дексмедетомидина линейна, он не кумулирует при лечении продолжительностью до 14 дней. Связь с белками плазмы дексмедетомидина - 94%. Степень связывания с белками плазмы постоянна в диапазоне концентраций от 0,85 до 85 нг/мл. Дексмедетомидин связывается как с сывороточным альбумином человека, так и с al-кислым гликопротеином, сывороточный альбумин является основным белком, с которым дексмедетомидин связывается в плазме крови.

Метаболизм и выведение

Дексмедетомидин полностью метаболизируется в печени. Начальный метаболизм протекает по трем метаболическим путям: прямое N-глюкуронирование, прямое N - метилирование и опосредованное цитохромом Р450 окисление. Преобладающими метаболитами в кровотоке являются два изомерных N-глюкуронида.

Метаболит H-I (N-метил-З-гидроксиметилдексмедетомидина О-глюкуронид) также является основным циркулирующим продуктом биотрансформации дексмедетомидина. Цитохром Р450 катализирует образование двух второстепенных циркулирующих метаболитов: 3-гидроксиметилдексмедетомидин образуется путем гидроксилирования по 3-метильной группе дексмедетомидина и Н-3 образуется за счет окисления имидазольного кольца. Согласно доступной информации образование окисленных метаболитов происходит с участием ряда изоферментов цитохрома Р450 (CYP2A6, CYPlА2, CYP2E1,

CYP2D6 и CYP2C19). Эти метаболиты

активностью.

После внутривенного введения радиоактивно меченого дексмедетомидина через 9 дней приблизительно 95 % радиоактивности обнаруживалось в моче и 4 % в фекалиях. Основными метаболитами в моче являются два изомерных N-глюкуронида, составляющие 34 % введенной дозы, и N-метил-З-гидроксиметилдексмедетомидина О-глюкуронид, составляющий 14,51 % дозы. Второстепенные метаболиты: дексмедетомидин-карбоновая кислота, 3-гидроксиметилдексмедетомидин и его О-глюкуронид составляют 1,11-7,66 % дозы. Менее 1 % неизмененного дексмедетомидина обнаруживается в моче. Около 28 % метаболитов в моче являются неустановленными второстепенными.

Особые группы

Значительные различия в фармакокинетике в зависимости от возраста и пола отсутствуют. По сравнению со здоровыми добровольцами у лиц с печеночной недостаточностью снижается степень связывания дексмедетомидина с белками плазмы. Средняя доля несвязанной фракции дексмедетомидина колебалась от 8.5 % у здоровых добровольцев до 17,9 % у лиц с тяжелой печеночной недостаточностью. У пациентов с различной степенью печеночной недостаточности (классы А. В и C по шкале Чайлд-Пью) снижался печеночный клиренс дексмедетомидина и удлинялся Т1/2 из плазмы. Средние значения плазменного клиренса несвязанного дексмедетомидина у лиц с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью составили соответственно 59 %. 51 % и 32 % от наблюдаемых у здоровых добровольцев. Средний Т1/2 у лиц с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью удлинялся до 3.9 ч, 5,4 ч и 7,4 ч, соответственно.

Несмотря на то, что подбор дозы дексмедетомидина осуществляется по степени седативного эффекта, у пациентов с печеночной недостаточностью в зависимости от степени нарушения или клинического ответа следует рассмотреть возможность снижения начальной или поддерживающей дозы препарата.

По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) фармакокинетика дексмедетомидина не изменяется.

Данные по детям, от новорожденных (рожденных на 28 - 44 неделе гестации) до детей в возрасте 17 лет ограничены. Период полу выведения дексмедетомидина у детей (от 1 месяца до 17 лет) соответствует наблюдаемому у взрослых, однако у новорожденных (до 1 месяца) наблюдается его увеличение. В возрастных группах от 1 месяца до 6 лет период плазменного клиренса с поправкой на массу тела продолжительнее, чем у детей более

старшего возраста. У новорожденных (до

поправкой на массу тела более короткий (0,9 л/ч/кг). по сравнению с детьми более старшего возраста в связи с незрелостью. Имеющиеся данные представлены в таблице ниже.

Показания к применению

• -    Седация у взрослых пациентов и детей старше 12 лет, находящихся в отделении анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии, необходимая глубина седации которых не превышает пробуждение в ответ на голосовую стимуляцию (соответствует диапазону от 0 до -3 баллов по шкале возбуждения-седации Ричмонда (RASS)).

• -    Седация у неинтубированных взрослых пациентов до и/или во время диагностических или хирургических вмешательств, т.е. седация при проведении анестезиологического пособия/седация в сознании.

Противопоказания

• -    Гиперчувствительность к компонентам препарата;

• -    Атриовентрикулярная блокада II-III степени (при отсутствии искусственного

водителя ритма);

• -    Неконтролируемая артериальная гипотензия;

• -    Острая цереброваскулярная патология;

Детский возраст до 12 лет (для показания «седация при проведении анестезиологического пособия/седация в сознании» - детский возраст до 18 лет).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Данные о применении дексмедетомидина у беременных женщин отсутствуют или ограничены.

В исследованиях у животных выявлена репродуктивная токсичность. Дексмедетомидин

ЭВЕР Фарма* не следует применять во вре женщины не требует лечения дексмедетомидином.

Период грудного вскармливания

Дексмедетомидин выделяется в грудное молоко человека, однако его уровни находятся ниже предела обнаружения через 24 часа после прекращения введения препарата. Риск для младенца не может быть исключен. Решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении терапии дексмедетомидином должно быть принято с учетом пользы грудного вскармливания для младенца и пользы терапии дексмедетомидином для матери. Фертильность

В исследовании фертильности на крысах дексмедетомидин не оказывал влияния на репродуктивную функцию самцов и самок. Нет данных в отношении влияния на репродуктивную функцию у человека.

Способ применения и дозы

Седация у взрослых пациентов и детей старше 12 лет, находящихся в отделении анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии, необходимая глубина седации которых не превышает пробуждение в ответ на голосовую стимуляцию (соответствует диапазону от 0 до -3 баллов по шкале возбуждения-седации Ричмонда (RASS)).

Только для применения в условиях стационара.

Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма¹¹ должен применяться специалистами, имеющими опыт лечения пациентов в условиях интенсивной терапии.

Пациентов, которым проводится искусственная вентиляция и седация, можно переводить на дексмедетомидин с начальной скоростью инфузии 0,7 мкг/кг/ч с последующей коррекцией дозы в пределах диапазона доз от 0,2 до 1.4 мкг/кг/ч, для достижения желаемого уровня седации в зависимости от ответа пациента. Для ослабленных пациентов следует рассмотреть более низкую начальную скорость инфузии. Дексмедетомидин является сильнодействующим средством, поэтому скорость его введения проводится в расчете на часы. После коррекции дозы достижение целевой глубины седации может занимать до одного часа.

Не следует превышать максимальную дозировку препарата в 1,4 мкг/кг/ч. Пациенты, не достигающие должного уровня седации при максимальной дозировке препарата, должны быть переведены на альтернативный седативный препарат.

Введение нагрузочной дозы препарата в ОАРИТ не рекомендуется, так как при этом повышается частота нежелательных реакций. При необходимости могут применяться

СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСГЕРТ НО МУ ОТЧЕТУ от 20.11.2023 ^ 234 38 нического э^^^де^о^е^г^м^дп^,

Опыт применения препарата Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма¹* в течение более 14 дней

отсутствует. При применении препарата более 14 дней необходимо регулярно оценивать

состояние пациента.

Особые группы пациентов при седации у взрослых пациентов и детей старше 12 лет, находящихся в отделении анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии

Пожилые пациенты. Коррекции дозы обычно не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»), Пожилые пациенты могут иметь повышенный риск гипотензии (см. раздел «Особые указания»), но ограниченные данные, имеющиеся в отношении седации при проведении анестезиологического пособия, не предполагают наличия четкой дозозависимости данного риска.

Почечная недостаточность. Коррекция дозы обычно не требуется.

Печеночная недостаточность. Дексмедетомидин метаболизируется в печени, поэтому у пациентов с печеночной недостаточностью он должен применяться с осторожностью. Таким пациентам показано снижение поддерживающей дозы (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»). Дети

Возрастная группа от 0 до 11 лет.

Безопасность и эффективность дексмедетомидина недостаточно изучена у детей от 0 до 11 лет. Текущие доступные исследования описаны в разделах «Побочное действие», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика», но рекомендаций по применению и режимам дозирования у данной группы пациентов не может быть дано.

Возрастная группа от 12 до 17 лет.

Режим дозирования соответствует режиму дозирования у взрослых, см. выше.

Седация при проведении анестезиологического пособия/седация в сознании

Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма¹* может применяться специалистами, имеющими опыт проведения анестезиологического пособия пациентам, в операционной или при проведении лечебных или диагностических манипуляций.

При применении дексмедетомидина для седации в сознании пациенты должны постоянно находиться под контролем лиц, не участвующих в проведении диагностического или хирургического вмешательства.

Необходимо осуществлять постоянное наблюдение за пациентами для выявления ранних признаков гипотензии, гипертензии, брадикардии, угнетения дыхания, обструкции дыхательных путей, апноэ, диспноэ и/или падения сатурации.

применена, в случае показаний для ее применения. Сатурацию кислорода необходимо

отслеживать методом пульсовой оксиметрии.

Введение дексмедетомидина начинают с нагрузочной дозы, после которой следует поддерживающая инфузия. В зависимости от типа вмешательства может потребоваться соответствующая местная/регионарная анестезия или аналгезия для достижения желаемого клинического эффекта. Рекомендуется принимать дополнительную аналгезию или седативные средства (например, опиоиды, мидазолам, пропофол) в случае болезненных вмешательств или при необходимости более глубокого уровня седации. Фармакокинетический период полураспределения дексмедетомидина оценивают примерно в 6 минут. Его следует учитывать вместе с эффектами других применяемых препаратов для оценки времени, необходимого для титрования, для достижения желаемого клинического эффекта дексмедетомидина.

Начало седации при проведении анестезиологического пособия:

Нагрузочная доза в виде инфузии 1.0 мкг/кг в течение 10 минут. В отношении менее инвазивных вмешательств, например, таких как офтальмологические операции, может применяться нагрузочная доза 0.5 мкт/кг в течение 10 минут.

Поддержание седации при проведении анестезиологического пособия:

Поддерживающую инфузию обычно начинают с дозы 0,6 - 0,7 мкг/кг/ч и титруют до достижения желаемого клинического эффекта в диапазоне доз от 0,2 до 1 мкг/кг/ч. Скорость поддерживающей инфузии необходимо корректировать до достижения целевого уровня

седации.

Особые группы пациентов при седации при проведении анестезиологического пособия/ седации в сознании

Пожилые пациенты. Коррекции дозы обычно не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Пожилые пациенты могут иметь повышенный риск гипотензии (см. раздел «Особые указания»), но ограниченные данные, имеющиеся в отношении седации при проведении анестезиологического пособия, не предполагают наличия четкой дозозависимости данного риска.

Почечная недостаточность. Коррекция дозы обычно не требуется.

Печеночная недостаточность. Дексмедетомидин метаболизируется в печени, поэтому у пациентов с печеночной недостаточностью он должен применяться с осторожностью. Таким пациентам показано снижение поддерживающей дозы (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»).

Дети

Безопасность и эффективность дексмедетомидина недостаточно изучена у детей от 0 до

18 лет. Текущие доступные исследования описаны в разделах «Побочное действие», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика», но рекомендаций по применению и режимам дозирования у данной группы пациентов не может быть дано.

Способ введения

Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма* должен вводиться только после разведения в виде внутривенных инфузий с помощью специального оборудования (инфузомат). Каждая ампула/флакон препарата предназначена только для одного пациента.

Препарат не стоит вводить болюсно (см. раздел «Особыеуказания»). Приготовление раствора

C целью достижения рекомендуемой концентрации (4 мкг/мл или 8 мкг/мл) препарат допустимо разводить в 5 %-ном растворе декстрозы, растворе Рингера, растворе маннитола или 0.9 %-ном растворе натрия хлорида. Ниже представлена таблица объема концентрата и необходимого объема инфузионной среды:

В случае если требуемая концентрация составляет 4 мкг/мл

компонентов.

До введения раствор необходимо

включений или изменение цвета раствора.

Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма* фармацевтически совместим со следующими

лекарственными препаратами: раствор Рингера лактата, 5 %-ный раствор декстрозы,

0,9 %- ный раствор натрия хлорида, 20 %-ный раствор маннитола, тиопентал натрия, этомидат, векурония бромид, панкурония бромид, сукцинилхолин, атракурия безилат, мивакурия хлорид, рокурония бромид, гликопиррония бромид, фенилэфрина гидрохлорид, атропина сульфат, дофамин, норэпинефрин, добутамин, мидазолам, морфина сульфат, фентанила цитрат, плазмозамещающие средства. Неиспользованный препарат уничтожается в соответствии с местными требованиями.

Побочное действие

Резюме по профилю безопасности

При седации у взрослых пациентов и детей старше 12 лет, находящихся в отделении анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии, необходимая глубина седации которых не превышает пробуждение в ответ на голосовую стимуляцию (соответствует диапазону от 0 до -3 баллов по шкале возбуждения-седации Ричмонда (RASS)):

Наиболее частыми сообщаемыми нежелательными реакциями на введение дексмедетомидина в условиях отделения анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии являются снижение или повышение артериального давления и брадикардия, возникающие соответственно приблизительно у 25, 15 и 13 % пациентов.

Снижение артериального давления и брадикардия также являлись наиболее частыми обусловленными дексмедетомидином серьезными нежелательными реакциями, возникавшими соответственно у 1,7 и 0,9 % рандомизированных пациентов отделения интенсивной терапии.

При седации г неинтубированных взрослых пациентов до и/или во время проведения диагностических или хирургических вмешательств, то есть седации при проведении анестезиологического пособия/седации в сознании:

Наиболее часто сообщаемые нежелательные реакции при применении дексмедетомидина во время седации при проведении анестезиологического пособия перечислены ниже (протоколы исследования фазы III содержали заранее определенные пределы изменений артериального давления, частоты дыхания и сердечных сокращений, которые относятся к нежелательным явлениям):

- гипотензия (55 % в группе дексмедетомидина по сравнению с 30 % в группе

СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 20.11.2023 № 234 38

ию мидазоя^е^йц^ншда^ В59 DE)

угнетение дыхания (38 % в группе дексмедетомидина по сравнению с 35 % в

группе плацебо, получавших резервную терапию мидазоламом и фентанилом);

брадикардия (14 % в группе дексмедетомидина по сравнению с 4 % в группе плацебо, получавших резервную терапию мидазоламом и фентанилом).

Резюме по нежелательным реакциям

Нежелательные реакции, перечисленные ниже, получены по результатам объединённых данных из клинических исследований у пациентов отделения интенсивной терапии.

Нежелательные реакции сгруппированы по частоте с использованием следующей градации:

(>1/10)

(от >1/100 до <1/10)

(от >1/1 000 до <1/100)

(от >1/10 000 до <1/1 000)

(<1/10 000)

Частота неизвестна: (невозможно определить на основе имеющихся данных).

Нарушения со стороны эндокринной системы Частота неизвестна: несахарный диабет

Нарушения метаболизма и питания

Часто:      гипергликемия, гипогликемия

Нечасто:    метаболический ацидоз, гипоальбуминемия

Нарушения со стороны сердца

Очень часто: брадикардия ¹¹²

Часто:      ишемия или инфаркт миокарда, тахикардия

Нечасто:    атриовентрикулярная блокада¹, снижение сердечного выброса, остановка

сердца’

Нарушения со стороны сосудов

Очень часто: снижение’² или повышение артериального давления^1,2

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто: угнетение дыхания^2,3

Нечасто:    одышка, апноэ

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто:      тошнота², рвота, сухость слизистой оболочки полости рта²

Нечасто:    вздутие живота

Общие нарушения и реакции в месте введения

Часто:      синдром «отмены», гипертермия

Нечасто:    неэффективность лекарственного средства, жажда

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Частота неизвестна: полиурия

ⁱCm. ниже описание отдельных нежелательных реакций.

²Нежелательная реакция также наблюдалась в исследованиях седации при проведении анестезиологического пособия.

’Частота «часто» в исследовании седации в условиях реанимации.

Описание отдельных нежелательных реакций

Клинически значимые снижение артериального давления и брадикардия должны быть купированы, как указано в разделе «Особые указания».

У относительно здоровых лиц, не находившихся в отделении интенсивной терапии, введение дексмедетомидина иногда приводило к блокаде синусового узла. Симптомы купировались при подъеме ног (выше уровня головы) и введении м-холиноблокаторов, как то: атропин и гликопиррония бромид.

В отдельных случаях у пациентов с предшествующей брадикардией она прогрессировала до эпизодов асистолии. Также сообщалось о случаях остановки сердца, часто с предшествующей брадикардией или атриовентрикулярной блокадой.

Повышение артериального давления было связано с введением нагрузочной дозы, поэтому его можно избежать, избегая введения нагрузочной дозы или уменьшая скорость инфузии или нагрузочную дозу.

Дети

Профиль безопасности применения дексмедетомидина с целью седации до 5 суток у подростков (12 - 17 лет) был сходным с профилем взрослых.

Проводилась оценка лечения детей старше 1 месяца, преимущественно после операции, в отделении анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии, продолжительностью до 24 часов; был продемонстрирован профиль безопасности, сопоставимый профилю у взрослых. Данные в отношении новорожденных (24 - 44 недели гестации) очень

OqDaHHHCHbi. поддерживающая доза была < О, о единственном случае гипотермической брадикардии у новорожденного ребенка. Уведомление в случае подозрения на побочные эффекты

Важно сообщать о побочных эффектах после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга отношения риска и пользы препарата. Медицинских работников просят сообщать обо всех случаях побочных эффектов, наблюдаемых при использовании препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях и/или по адресу компании, указанному ниже.

Передозировка

Симптомы

В рамках клинических исследований и пострегистрационного применения сообщалось о нескольких случаях передозировки дексмедетомидина. Согласно имеющимся данным скорость введения в таких случаях достигала 60 мкг/кг/ч в течение 36 мин и 30 мкг/кг/ч в течение 15 мин у 20-месячного ребенка и взрослого, соответственно. Наиболее частыми нежелательными реакциями вследствие передозировки в таких случаях были брадикардия, снижение артериального давления, повышение артериального давления, чрезмерная седация, угнетение дыхания и остановка сердца.

Лечение

В случае передозировки, проявляющейся клинической симптоматикой, введение дексмедетомидина следует уменьшить или прекратить. Ожидаемые эффекты являются, главным образом, сердечно-сосудистыми и должны купироваться согласно клиническим показаниям (см. раздел «Особые указания»). При высоких концентрациях повышение артериального давления может преобладать над его снижением. В клинических исследованиях остановка синусового узла разрешалась самостоятельно или в ответ на введение атропина и гликопиррония бромида. В отдельных случаях тяжелой передозировки, сопровождавшейся остановкой сердца, требовалось проведение реанимационных мероприятий.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Исследование лекарственных взаимодействий проводилось только у взрослых. Одновременное применение дексмедетомидина со средствами для анестезии, седативными, снотворными средствами и наркотическими анальгетиками приводит к усилению их эффектов, таких как седация, анестезия, анальгезия и кардиореспираторные эффекты. Целевые исследования подтвердили усиление эффектов при применении с изофлураном, пропофолом, алфентанилом и мидазоламом. Фармакокинетических взаимодействий между

дексмедетомидином и изофлураном, про выявлено.

Однако вследствие возможных фармакодинамических взаимодействий при их одновременном применении с дексмедетомидином может потребоваться снижение дозы дексмедетомидина или одновременно применяемых средств для анестезии, седативных, снотворных средств или наркотических анальгетиков.

Ингибирование энзимов CYP₁ включая CYP2B6, с помощью дексмедетомидина было исследовано при инкубировании микросомальных клеток печени человека. Согласно исследованиям in vitro существует потенциальная возможность взаимодействия in vivo между дексмедетомидином и субстратами, преимущественно с CYP2B6.

По результатам исследований in vitro дексмедетомидин может индуцировать изоферменты CYPl А2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP3A4. такая возможность в исследованиях in vivo не исключается. Клиническая значимость неизвестна.

У пациентов, принимавших лекарственные средства, вызывающие снижение артериального давления и брадикардию, например. Р-адреноблокаторы, следует учитывать возможность усиления указанных эффектов (однако дополнительное усиление этих эффектов в исследовании с эсмололом было умеренным).

Особые указания

Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма¹' предназначен для применения в условиях анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии, а также в операционной и при проведении диагностических вмешательств, его применение в других условиях не рекомендуется. Во время инфузии препарата должен осуществляться непрерывный мониторинг сердечной деятельности. У неинтубированных пациентов должен осуществляться мониторинг дыхания в связи с риском угнетения дыхания и, в некоторых случаях, развития апноэ (см. раздел «Побочное действие »\

Время для восстановления после применения дексмедетомидина составляет около одного часа. При применении в амбулаторных условиях необходимо продолжить тщательный мониторинг в течение не менее одного часа (или в течение более долгого периода в зависимости от состояния пациента), медицинское наблюдение должно продолжаться в течение еще одного часа для того, чтобы убедиться в безопасности для пациента.

Не следует вводить препарат Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма® болюсно и не рекомендуется использовать нагрузочную дозу в условиях ОАРИТ. Допускается одновременное применение альтернативного седативного средства, особенно в первые часы лечения острого возбуждения или во время проведения медицинских процедур.

Во время седации при проведении анестези дозы болюсных инъекций другого седативного средства для быстрого достижения желаемого уровня седации.

Некоторые пациенты, получавшие дексмедетомидин, легко пробуждались и быстро шли на контакт после физической или вербальной стимуляции. При отсутствии других клинических симптомов данный признак изолированно не должен рассматриваться как неэффективность препарата.

Обычно дексмедетомидин не вызывает глубокую седацию, поэтому пациентов можно легко разбудить. Вследствие этого дексмедетомидин не подходит пациентам, нуждающимся в глубокой седации.

Дексмедетомидин не должен применяться в качестве общего анестетика при интубации или для обеспечения седации при применении миорелаксантов.

Дексмедетомидин не подавляет судорожную активность, поэтому не должен применяться в монотерапии при эпилептическом статусе.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении дексмедетомидина с лекарственными средствами, обладающими седативным эффектом или влияющими на сердечно-сосудистую систему, вследствие возможного аддитивного эффекта.

Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма^к не рекомендуется применять для контролируемой пациентами седации. Соответствующие данные отсутствуют.

При применении препарата в амбулаторных условиях выписка пациентов возможна под наблюдение третьими лицами. Пациентам следует рекомендовать воздержаться от управления автомобилем или занятий другими потенциально опасными видами деятельности и, если возможно, избегать применения других средств, которые могут оказывать седативный эффект (например, бензодиазепины, опиоиды, алкоголь) в течение достаточного времени в соответствии с наблюдаемыми эффектами дексмедетомидина, в зависимости от процедуры, применяемых лекарственных средств, возраста и состояния пациентов.

Пожилые HtiiiueHmbi

Необходимо соблюдать осторожность при применении дексмедетомидина у пациентов пожилого возраста. При применении дексмедетомидина пациенты старше 65 лет могут быть более склонны к гипотензии, в частности при использовании нагрузочной дозы и при проведении процедур. Необходимо рассмотреть возможность снижения дозы.

Влияние на сердечно-сосудистую систему и меры предосторожности

Дексмедетомидин снижает частоту сердечных сокращений и артериальное давление

периферическую вазоконстрикцию, приводящую к повышению артериального давления (см. раздел «Фармакодинамика»), Вследствие этого препарат Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма¹¹ не подходит пациентам с серьезной нестабильностью гемодинамики.

При введении дексмедетомидина пациентам с сопутствующей брадикардией следует соблюдать осторожность. Данные о влиянии применения препарата на пациентов с

частотой сердечных сокращений <60 уд./мин. ограничены, поэтому такие пациенты нуждаются в особом контроле и наблюдении.

Брадикардия, как правило, не требует лечения, при необходимости хорошо купируется введением м-холиноблокаторов или снижением дозы препарата. Пациенты.занимающиеся спортом и имеющие низкую частоту сердечных сокращений, могут быть особенно чувствительны к отрицательному хронотропному эффекту' агонистов а₂-адренорецепторов;

были описаны случаи блокады синусового узла.

Также сообщалось о случаях остановки сердца, часто с предшествующей брадикардией или атриовентрикулярной блокадой (см. раздел «Побочное действие»).

У пациентов с сопутствующей артериальной гипотензией (особенно рефрактерной к вазоконстрикторам), в том числе хронической, гиповолемией или сниженным функциональным резервом, как то: пациенты с тяжелой желудочковой дисфункцией и пожилые, гипотензивный эффект дексмедетомидина может быть более выраженным, это требует особого внимания к таким пациентам (см. раздел «Противопоказания»), Снижение артериального давления, как правило, не требует особых мер, но при необходимости нужно быть готовым к снижению дозы, введению средств для восполнения объема циркулирующей крови и (или) вазоконстрикторов.

У пациентов с поражением вегетативной системы (например, вследствие травмы спинного мозга) гемодинамические эффекты после введения препарата могут быть более выраженными и требовать особого контроля.

Транзиторная артериальная гипертензия наблюдалась, в первую очередь, во время введения нагрузочной дозы в связи с периферическим вазоконстрикторным эффектом дексмедетомидина, поэтому введение нагрузочной дозы при седации в ОАРИТ не рекомендуется. Лечение повышенного артериального давления, как правило, не требуется,

однако следует рассмотреть возможность снижения скорости введения препарата.

Местная вазоконстрикция при высокой концентрации может иметь большее значение для пациентов с ишемической болезнью сердца или тяжелыми цереброваскулярными заболеваниями. Состояние таких пациентов должно тщательно мониторироваться. При

препарата или прекратить его введение.

Рекомендуется применять дексмедетомидин с осторожностью в комбинации со спинальной

или эпидуральной анестезией из-за возможного повышения риска гипотензии и брадикардии.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью следует соблюдать осторожность, так как снижение клиренса дексмедетомидина при избыточном введении препарата у таких

пациентов может привести к повышению риска развития нежелательных реакций, чрезмерной седации и пролонгации эффектов.

Пациенты с неврологическими заболеваниями

Опыт применения дексмедетомидина при тяжелых неврологических состояниях (черепномозговая травма, состояния после нейрохирургических операций) ограничен, поэтому препарат должен применяться с осторожностью, особенно при необходимости глубокой

седации.

При выборе терапии следует учитывать, что дексмедетомидин может снижать церебральный кровоток и внутричерепное давление.

В прагматическом рандомизированном контролируемом исследовании SPICE III с участием 3 904 взрослых пациентов ОАРИТ не было выявлено общей разницы в 90-дневной летальности между группой, получавшей дексмедетомидин, и группой, получавшей стандартную терапию (летальность 29,1 % в обеих группах). Однако, наблюдалась неоднородность влияния возраста на этот показатель. Применение дексмедетомидина ассоциировано с повышенной летальностью в возрастной группе < 65 лет (отношение шансов 1,26; 95 % ДИ: 1.02 - 1,56) по сравнению с группой применения других седативных средств. Хотя механизм неясен, эта гетерогенность влияния возраста на летальность была наиболее заметной в случаях раннего применения высоких доз дексмедетомидина для достижения глубокой седации у пациентов, поступавших в ОАРИТ по другим причинам, кроме перенесенного оперативного вмешательства, и повышалась с увеличением баллов по шкале APACHE И. На основании вышеизложенного необходимо учитывать возможное повышение риска смерти у пациентов в возрасте до 65 лет, находящихся в отделениях интенсивной терапии. При применении дексмедетомидина для легкой седации влияния на летальность не было. Ожидаемую клиническую пользу применения дексмедетомидина следует оценивать по сравнению с применением альтернативных седативных средств у более молодых пациентов.

Пациенты с прочими заболеваниями

При резкой отмене агонистов аз-адренорецепторов после длительного их применения в редких случаях возникал синдром «отмены». При развитии ажитации и повышения артериального давления сразу после отмены дексмедетомидина следует учитывать возможность возникновения данного состояния.

Дексмедетомидин может вызывать гипертермию, которая может быть устойчивой к традиционным методам охлаждения. Лечение дексмедетомидином следует прекратить в случае длительной необъяснимой лихорадки и не рекомендуется применять пациентам, предрасположенным к злокачественной гипертермии.

Сообщалось о развитии несахарного диабета в связи с лечением дексмедетомидином. При возникновении полиурии рекомендуется прекратить применение дексмедетомидина, проверить уровень натрия в сыворотке крови и осмолярность мочи.

Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма" содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в мл.

Влияние на способность управления транспортными средствами и осуществлять другие виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Пациентам рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами или выполнения других опасных задач в течение соответствующего периода времени после применения препарата для седации при проведении анестезиологического пособия.

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 100 мкг/мл.

По 2,0 мл, 4.0 мл или 10,0 мл в стеклянные флаконы прозрачного бесцветного стекла гидролитического класса 1, укупоренные пробкой из бромбутиловой резины с фторполимерным покрытием под алюминиевой предохранительной обкаткой, снабженной пластиковой крышкой типа «флип-офф».

По 5 флаконов по 2,0 мл вместе с инструкцией по применению в картонную пачку, на которую дополнительно могут быть нанесены защитные наклейки.

По 4 или 5 флаконов по 4.0 мл или 10,0 мл вместе с инструкцией по применению в картонную пачку, на которую дополнительно могут быть нанесены защитные наклейки.

По 2.0 мл в ампулы прозрачного бесцветного стекла гидролитического класса I с кольцом белого цвета. По 5 ампул вместе с инструкцией по применению в картонную пачку с контролем первого вскрытия.

По 2.0 мл в ампулы прозрачного бесцветного стекла гидролитического класса 1 с кольцом белого цвета. По 5 ампул в блистер из ПВХ.

По 5 блистеров вместе с инструкцией по дополнительно могут быть нанесены защитные наклейки.

По 4.0 мл в ампулы прозрачного бесцветного стекла гидролитического класса I с кольцом белого цвета. По 4 или 5 ампул вместе с инструкцией по применению в картонную пачку с контролем первого вскрытия.

По 10.0 мл в ампулы прозрачного бесцветного стекла гидролитического класса I с кольцом белого цвета. По 4 или 5 ампул в блистер из ПВХ или картона.

По 1 блистеру вместе с инструкцией по применению в картонную пачку, на которую дополнительно могут быть нанесены защитные наклейки.

Условия хранения

При температуре не выше 25 ^oC в оригинальной упаковке (пачке картонной).

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

• 4 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту'.