Торговое наименование: ДАРУНАВИР-НАНОЛЕК®
Международное непатентованное или группировочное наименование: дарунавир
Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой
|
Состав на 1 таблетку: | ||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||
Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета; на поперечном разрезе белого или почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа: противовирусные средства системного действия; противовирусные средства прямого действия, ингибиторы протеаз.
Код ATX: J05AE10.
Фармакологическое действие
Фармакодинамика
Механизм действия
Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы вируса иммунодефицита человека 1-го типа (ВИЧ-1), сродство к протеазе ВИЧ (Kd) = 4,5 х IO'12 М. Препарат избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol
СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 30.03.2023 №6112 ^тред^йв]эа^^
ВИЧ в инфицированных вирусами клетк;
вирусных частиц.
Противовирусная активность in vitro
Дарунавир проявляет активность против лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1, а также против лабораторных штаммов ВИЧ-2 в линиях остроинфицированных T-лимфоцитов, мононуклеарных клетках периферической крови человека и моноцитах/макрофагах человека, с медианой значения 50% эффективной концентрации (ECso) от 1,2 до 8,5 нмоль/л (0,7-5,0 нг/мл). Дарунавир проявляет противовирусную активность in vitro по отношению к широкому спектру первичных изолятов ВИЧ-1 группы M (A, В, С, D, Е, F, G) и группы О с ECso от < 0,1 до 4,3 нмоль/л.
Эти значения ECso намного ниже диапазона концентраций, вызывающих токсичность в 50% клеток (от 87 до > 100 мкмоль/л).
Резистентность
Селекция резистентных к дарунавиру вирусов ВИЧ-1 «дикого типа» in vitro была длительной (более 3 лет). Отобранные вирусы не могли расти в присутствии концентраций дарунавира выше 400 нмоль/л. Вирусы, отобранные в этих условиях и демонстрирующие сниженную восприимчивость к дарунавиру (в 23-50 раз), содержали 2-4 аминокислотных замены в гене протеазы. Сниженная восприимчивость к дарунавиру в возникающих при селекции вирусах в данном эксперименте не может быть объяснена появлением этих мутаций гена протеазы.
По данным клинических исследований у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, вирусологический ответ на дарунавир в комбинации с ритонавиром в низкой дозе снижался, когда в начале исследования присутствовали или в ходе лечения развивались 3 и более мутаций, связанных с резистентностью к дарунавиру (VIII, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L или М, Т74Р, L76V, I84V и L89V).
Кратность повышения ECso дарунавира по сравнению с исходной (fold change, FC) была связана со снижением вирусологического ответа. Были определены верхний и нижний клинические пороги в 10 и 40 раз. Изоляты с исходной FC < 10 раз восприимчивы; изоляты с FC > 10 до 40 раз обладали сниженной восприимчивостью; изоляты с FC > 40 были резистентными.
Вирусы, выделенные у пациентов, получавших дарунавир/ритонавир по 600 мг/100 мг 2 раза в сутки, у которых развивалась вирусологическая неудача в виде рецидива, и которые были восприимчивы к типранавиру в начале исследования, остались восприимчивыми к типранавиру после лечения в подавляющем большинстве случаев.
Наиболее низкая частота развития
СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 30.03.2023 №6112 [тности’Ойл^^а^ Jc^yilti ^аЙ^ не
получавших лечения средствами антиретровирусной терапии, которые впервые начали получать дарунавир в комбинации с другими препаратами антиретровирусной терапии.
Перекрестная резистентность
FC дарунавира была менее 10 для 90% из 3309 клинических изолятов, резистентных к ампренавиру, атазанавиру, индинавиру, лопинавиру, нелфинавиру, ритонавиру, саквинавиру и/или типранавиру, что указывает, что вирусы, устойчивые к большинству ингибиторов протеазы, остаются восприимчивыми к дарунавиру.
Фармакокинетика
Фармакокинетические свойства дарунавира, применявшегося в комбинации с ритонавиром, изучали у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов. Концентрации дарунавира в плазме были выше у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, чем у здоровых людей. Это различие можно объяснить более высокими концентрациями альфа-1-кислого гликопротеина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, что приводит к увеличению количества дарунавира, связанного с альфа-1-кислым гликопротеином плазмы. Дарунавир метаболизируется в основном изоферментом CYP3A. Ритонавир ингибирует изофермент CYP3A и тем самым существенно повышает концентрацию дарунавира в плазме.
Всасывание
После приема внутрь дарунавир быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация дарунавира в плазме (Стах) в присутствии низкой дозы ритонавира достигается через 2,5-4,0 ч. Абсолютная биодоступность одной дозы дарунавира (600 мг) при приеме внутрь составила около 37% и увеличилась примерно до 82% в присутствии ритонавира (100 мг два раза в сутки). Общее влияние ритонавира на биодоступность дарунавира состояло примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после одного приема внутрь 600 мг дарунавира в комбинации с ритонавиром (100 мг два раза в сутки).
При приеме натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии низкой дозы ритонавира была на 30% ниже, чем при приеме во время еды. Следовательно, препарат ДхАРУНхАВИР-НхАНОЛЕК® нужно принимать вместе с ритонавиром во время еды. Характер пищи не влиял на концентрации дарунавира в плазме.
Распределение
Около 95% дарунавира связывается с белками плазмы, преимущественно с альфа-1-кислым гликопротеином.
Метаболизм
В экспериментах in vitro на микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму. Дарунавир метаболизируется преимущественно в печени системой цитохрома Р450, почти исключительно изоферментом CYPSzM. Исследование, в котором здоровые добровольцы принимали 14С-дарунавир, показало, что большая часть радиоактивности в плазме после одного приема 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю неизмененного дарунавира. У человека идентифицировано по меньшей мере 3 окислительных метаболита дарунавира; активность всех этих метаболитов в отношении дикого типа ВИЧ составляла менее 1/10 от активности самого дарунавира.
Выведение
После однократного приема 400 мг 14С-дарунавира и 100 мг ритонавира около 79,5% и 13,9% радиоактивности обнаруживалось в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавира пришлось около 41,2% и 7,7% радиоактивности в кале и моче соответственно. Конечный период полувыведения дарунавира составил около 15 ч при его приеме в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после внутривенного введения 150 мг составил 32,8 л/ч (без ритонавира) и 5,91 л/ч в присутствии низкой дозы ритонавира.
Особые группы пациентов
Дети
Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром была изучена у 74 детей, ранее получавших лечение, в возрасте от 6 до 17 лет с массой тела не менее 20 кг. Установлено, что у таких детей при применении дозы, подобранной в зависимости от массы тела, параметры фармакокинетики сравнимы с таковыми у взрослых пациентов, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир 600 мг/100 мг 2 раза в сутки.
Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром была изучена у 14 детей, ранее получавших лечение, в возрасте от 3 до 6 лет с массой тела от 15 до 20 кг. Установлено, что у таких детей при применении дозы, подобранной в зависимости от массы тела, параметры фармакокинетики сравнимы с таковыми у взрослых пациентов, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир 600 мг/100 мг 2 раза в сутки.
Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром при применении 1 раз в сутки изучалась у 12 детей, ранее не получавших лечение препаратами антиретровирусной терапии, в возрасте от 12 до 18 лет и массой не менее 40 кг. При приеме у них комбинации дарунавир/ритонавир 800 мг/100 мг 1 раз в сутки концентрация дарунавира в плазме была сопоставима с таковой у взрослых, принимавших комбинацию
СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 30.03.2023 №6112
с /тки. ТА&йю%рД^,~Ьдна ^aira Же дозировка,
дарунавир/ритонавир 800 мг/100 мг 1 раз в
применяемая 1 раз в сутки, может быть использована у подростков, ранее получавших лечение, в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела не менее 40 кг, без мутаций, связанных с
резистентностью к дарунавиру (VIII, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, Т74Р, L76V, I84V и L89V), уровнем PHK ВИЧ-1 в плазме <100 000 копий/мл и числом клеток CD4+ > 100 клеток х IO6/л и у взрослых.
Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром при применении 1 раз в сутки изучалась у 10 детей, ранее получавших лечение, в возрасте от 3 до б лет с массой тела от 14 до 20 кг. При использовании подобранной по массе тела дозировки наблюдалась концентрация дарунавира в плазме, сравнимая с таковой у взрослых, получавших комбинацию дарунавир/ритонавир 800 мг/100 мг 1 раз в сутки. Кроме того, при моделировании и симуляции фармакокинетики дарунавира у детей от 3 до 18 лет была подтверждена концентрация дарунавира в плазме, наблюдаемая в клинических исследованиях; были так же установлены схемы дозирования комбинации дарунавир/ритонавир 1 раз в сутки на основе массы тела для детей с массой тела не менее 15 кг, которые получали или не получали препараты антиретровирусной терапии, без мутаций, связанных с резистентностью к дарунавиру (VIII, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, Т74Р, L76V, I84V и L89V), с уровнем PHK ВИЧ-1 в плазме < 100 000 копий/мл и числом клеток CD4+ >100 клеток х Юб/л.
Пожилые пациенты
Популяционный фармакокинетический анализ у ВИЧ-инфицированных пациентов показал отсутствие значимых различий фармакокинетических параметров дарунавира в возрастной группе 18-75 лет (в этот анализ были включены 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 65 лет и старше). Тем не менее, данные по применению дарунавира у пациентов старше 65 лет ограничены.
Половые различия
Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько более высокие (16,8%) концентрации дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ-инфицированных мужчин. Данное различие не является клинически значимым.
Пациенты с нарушениями функции почек
Результаты исследования с использованием 14С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, что около 7,7% принятой дозы дарунавира экскретировалось с мочой в неизмененном виде. У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетику дарунавира не изучали, но популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие значимого изменения фармакокинетических параметров дарунавира у ВИЧ-
инфицированных пациентов с умеренно
(клиренс сывороточного креатинина 30-60 мл/мин, п=20).
Пациенты с нарушениями функции печени
Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. В исследовании с применением нескольких доз дарунавира в комбинации с ритонавиром (600 мг/100 мг) 2 раза в сутки было показано, что общая концентрация дарунавира у пациентов с легким (класс А по шкале Чайлд-Пью, п=8) и умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью, п=8) были сравнимы с таковыми параметрами у здоровых лиц. Тем не менее, концентрации несвязанного дарунавира были примерно на 55% (класс
А по шкале Чайлд-Пью) и 100% (класс В по шкале Чайлд-Пью) выше. Клиническая
значимость этого повышения неизвестна, и дарунавир следует применять у таких пациентов с осторожностью. Эффект тяжелого нарушения функции печени на фармакокинетику дарунавира не изучался.
Беременность и послеродовый период
При приеме комбинации дарунавир/ритонавир в дозе 600 мг/100 мг 2 раза в сутки или 800 мг/100 мг 1 раз в сутки в составе комбинированной антиретровирусной терапии, концентрации дарунавира и ритонавира в плазме крови были ниже при приеме во время беременности по сравнению с таковыми при приеме в послеродовой период. Однако, фармакокинетические параметры несвязанного (активного) дарунавира были снижены в меньшей степени, так как во время беременности наблюдается увеличение концентрации свободной фракции дарунавира по сравнению с таковой в послеродовом периоде.
У женщин, получавших комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 600 мг/100 мг 2 раза в сутки в течение 2-го триместра беременности, средние значения Стах, AUCi2h (площадь под кривой «концентрация-время» через 12 ч после приема препарата) и Cmin (минимальная концентрация дарунавира в плазме) дарунавира были, соответственно, на 28%, 26% и 26% ниже по сравнению со значениями данных показателей в послеродовой период. В течение 3-го триместра беременности Стах, AUCnh и Cmin дарунавира были, соответственно, на 18% и 16% ниже и на 2% выше по сравнению со значениями данных показателей в послеродовой период.
|
Данные фармакокинетики общего дарунавира после приема комбинации дарунавир/ритонавир в дозе 600 мг/100 мг 2 раза в сутки в рамках схемы антиретровирусной терапии во втором, третьем триместре беременности и послеродовом периоде | |||
|
Фармакокинетика общего дарунавира (среднее±стандартное отклонение) |
Второй триместр беременности (п=12Г |
T ретий триместр беременности (п=12) |
Послеродовый период (6-12 недель) (п=12) |
|
Стах, НГ/МЛ |
4668±1097 |
5328±1631 |
6659±2364 |
| |||||||||||||||
|
л П=11 ДЛЯ AUCi2h У женщин, получавших комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 800 мг/100 мг 1 раз в | |||||||||||||||
сутки в течение 2-го триместра беременности, средние значения Cmax, AUC24h и Cmin дарунавира были, соответственно, на 33%, 31% и 30% ниже по сравнению со значениями данных показателей в послеродовой период. В течение 3-го триместра беременности Стах, AUC24h и Cmin дарунавира были, соответственно, на 29%, 32% и 50% ниже по сравнению
|
со значениями данных показателей в послеродовой период. | ||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||
Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых пациентов (в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными препаратами).
• Гиперчувствительность к дарунавиру или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата.
• Тяжелая печеночная недостаточность (класс C по Чайлд-Пью).
• Детский возраст до 18 лет (для данной дозировки).
• Одновременный прием дарунавира и ритонавира в низких дозах с препаратами, клиренс которых преимущественно определяется изоферментом цитохрома Р450 CYP3zM, и повышение концентрации которых в плазме сопряжено с возникновением серьезных и/или угрожающих жизни побочных эффектов (узкий терапевтический диапазон). К таким препаратам относятся астемизол, алфузозин, колхицин (у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью), силденафил (применяющийся для терапии легочной артериальной гипертензии), терфенадин, мидазолам (перорально), налоксегол, триазолам, цизаприд, пимозид, луразидон, ранолазин, сертиндол, кветиапин, препараты, содержащие алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), ивабрадин, комбинация лопинавир/ритонавир, амиодарон, бепридил, дронедарон,
СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 30.03.2023 №6112
комбинация гразопревир/элбасвир,
хини,
:н, сиШаста^т^-' ^юваст^тану дабиШфан,
тикагрелор, аванафил, ломитапид, рифампицин, дапоксетин, препараты, содержащие экстракт Зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) (см. также раздел
«Взаимодействия с другими лекарственными средствами»).
• У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени (класс А и В по Чайлд-Пью).
• У пациентов с аллергией к сульфонамидам.
• У пациентов, которые во время беременности и в послеродовый период одновременно принимают препараты, которые могут уменьшать концентрацию дарунавира в плазме крови.
• У пациентов пожилого возраста (от 65 лет и старше).
• Совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»): саквинавир, апиксабан, эдоксабан, ривароксабан; рифапентин; эверолимус, иринотекан; бетаметазон, будесонид, флутиказон, мометазон, преднизон, триамцинолон, телапревир, боцепревир, глекапревир/пинбрентасвир, симепревир; салметорол, тадалафил (для лечения легочной артериальной гипертензии).
• Следует применять с осторожностью со следующими препаратами (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»): дизопирамид, флекаинид, лидокаин (системно), мексилетин, пропафенон; кларитромицин; домперидон; флуконазол, изавуконазол, итраконазол, позаконазол, клотримазол, кетоконазол; артеметер/лумефантрин; дазатиниб, нилотиниб, винбластин, винкристин; дексаметазон (системно); силденафил, тадалафил, варденафил (для лечения эректильной дисфункции); фезотеродин, солифенацин.
• Следует избегать совместного применения со следующими препаратами (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»): фенобарбитал, фенитоин; вориконазол.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Полноценных исследований у беременных женщин по оценке влияния дарунавира на исход беременности не проводилось. Исследования на животных не выявили у дарунавира токсической активности или негативного влияния на репродуктивную функцию и
СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 30.03.2023 №6112
а.в ир d^tita^TB^'S^nSQ^ к
фертильность. В исследованиях у крыс дар}
размножению и фертильность.
Для наблюдения за влиянием на плод и организм матери создан Регистр случаев приема
антиретровирусных препаратов во время беременности (www.apregistry.com). Данный регистр является добровольным проспективным наблюдательным исследованием с целью сбора и оценки данных о влиянии приема антиретровирусных препаратов на исход беременности. Данные о применении дарунавира в первом триместре беременности достаточны для оценки его влияния на увеличение риска появления врожденных дефектов плода. К настоящему времени показано, что дарунавир не увеличивает риск возникновения врожденных дефектов плода.
Комбинация дарунавир/ритонавир при совместном приеме с базовой терапией оценивалась в клиническом исследовании с участием 36 беременных женщин во время второго и третьего триместров беременности. Фармакокинетические данные показали, что концентрации дарунавира и ритонавира во время беременности были ниже, чем в послеродовом периоде (6-12 недель). Вирусологический ответ сохранялся в обеих группах на протяжении всего исследования. Отсутствовала вертикальная передача вируса от матери к младенцу у 31 пациентки, принимавших антиретровирусную терапию вплоть до родоразрешения. Комбинация дарунавир/ритонавир хорошо переносилась при приеме во время беременности и в послеродовой период. Профиль безопасности в данном исследовании был сопоставим с таковым у взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ и принимающих комбинацию дарунавир/ритонавир.
Комбинацию дарунавир/ритонавир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза ее применения для будущей матери перевешивает потенциальный риск для плода.
Период грудного вскармливания
Неизвестно, способен ли дарунавир проникать в грудное молоко. Исследования на крысах
показали, что препарат проникает в молоко. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск серьезных побочных эффектов у грудных детей, связанный с воздействием на них дарунавира, ВИЧ-инфицированные женщины, получающие препарат ДАРУНАВИР-НАНОЛЕК®, должны воздерживаться от грудного
вскармливания.
Фертильность
В исследованиях на крысах не было выявлено влияния на фертильность.
Препарат ДАРУНАВИР-НАНОЛЕК® назначается внутрь. ДАРУНАВИР-НАНОЛЕК® всегда следует назначать в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве средства,
улучшающего его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Возможность назначения ритонавира должна быть рассмотрена до начала терапии комбинацией дарунавир/ритонавир. Пациенты должны быть проинструктированы о приеме препарата ДАРУНАВИР-HzAHОЛЕК® с низкой дозой
ритонавира не позднее 30 минут после завершения еды.
После начала терапии препаратом flzAPYHABHP-HzAHOHEK® пациенты не должны изменять или прекращать терапию без консультации с лечащим врачом.
|
Взрослые пациенты: | ||||||||
| ||||||||
|
^Мутации, вызывающие резистентность к дарунавиру: Vl II, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, Т74Р, L76V, I84V и L89V. | ||||||||
Для пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы, рекомендуется проведение генотипических анализов.
При невозможности проведения генотипических анализов пациентам, ранее не получавшим ингибиторы протеазы, рекомендуется принимать комбинацию дарунавир/ритонавир 1 раз в сутки 800 мг/100 мг, а пациентам, ранее получавшим ингибиторы протеазы, рекомендуется принимать комбинацию дарунавир/ритонавир 2 раза в сутки 600 мг/100 мг.
Тип пищи не влияет на абсорбцию дарунавира. Ритонавир (100 мг) используется в качестве усилителя фармакокинетики дарунавира.
Пожилые пациенты
Информация по применению дарунавира у пожилых пациентов ограничена. Поэтому комбинация дарунавир/ритонавир должна применяться с осторожностью у пациентов данной возрастной группы.
Пациенты с нарушениями функции печени
У пациентов с легким или средней степени
Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется, однако необходимо соблюдать осторожность при применении комбинации дарунавир/ритонавир у этих пациентов. Информация по
применению комбинированной терапии дарунавир/ритонавир при тяжелых нарушениях функции печени отсутствует; следовательно, дать специфические рекомендации по дозированию не представляется возможным. Прием комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлд-Пью)
противопоказан.
Пациенты с нарушениями функции почек
У пациентов с нарушениями функции почек изменение доз в комбинации дарунавир/ритонавир не требуется.
Беременность и послеродовый период
Не требуется коррекции дозы комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов во время беременности и в послеродовой период. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов, одновременно принимающих препараты, которые могут уменьшать концентрацию дарунавира в плазме крови.
Пропуск приема комбинации дарунавир/ритонавир
Если опоздание в приеме комбинации дарунавир/ритонавир, принимаемой 1 раз в сутки, составило менее 12 часов, пропущенную дозу следует как можно скорее принять вместе с пищей, и возобновить обычный режим дозирования.
Если опоздание в приеме комбинации дарунавир/ритонавир, принимаемой 1 раз в сутки, составило более 12 часов, пропущенную дозу принимать не следует; следующая доза принимается в обычное время.
В случае если прием комбинации дарунавир/ритонавир назначен 2 раза в сутки и опоздание в приеме составило менее 6 часов, то пропущенную дозу следует как можно скорее принять вместе с пищей, и возобновить обычный режим дозирования; если опоздание в приеме составило более 6 часов, то пропущенную дозу принимать не следует, и следующая доза принимается в обычное время.
Наиболее частыми побочными действиями во время клинических исследований и в пострегистрационном периоде были: диарея, тошнота, сыпь, головная боль и рвота. Наиболее частыми серьезными побочными действиями были: острая почечная недостаточность, инфаркт миокарда, синдром восстановления иммунитета, тромбоцитопения, остеонекроз, диарея, гепатит и лихорадка.
СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 30.03.2023 №6112
ИИ C СИЬРУишЗ-Ъ^гайно^йЫ^ и с
Побочные действия приведены в соответстт
распределением по частоте возникновения. В каждой частотной группе побочные
действия представлены в порядке уменьшения их серьезности.
Частота побочных эффектов определена следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1 000, < 1/100), редко (> 1/10 000, < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).
|
Системно-органный класс Категория чистоты |
Побочные действия |
|
Инфекционные и паразитарные заболевания | |
|
Нечасто |
Герпетическая инфекция |
|
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | |
|
Нечасто |
Тромбоцитопения, нейтропения, анемия, лейкопения |
|
Редко |
Эозинофилия |
|
Нарушения со стороны иммунной системы | |
|
Нечасто |
Синдром восстановления иммунитета, (лекарственная) гиперчувствительность |
|
Нарушения со стороны эндокринной системы | |
|
Нечасто |
Гипотиреоз, повышение концентрации тиреотропного гормона в крови |
|
Нарушения со стороны обмена вегцеств и питания | |
|
Часто |
Липодистрофия (в том числе липогипертрофия, липодистрофия, липоатрофия), сахарный диабет, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия |
|
Нечасто |
Подагра, анорексия, понижение аппетита, снижение массы тела, повышение массы тела, гипергликемия, инсулинорезистентность, понижение концентрации липопротеинов высокой плотности, повышение аппетита, полидипсия, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови |
|
Нарушения психики | |
|
Часто |
Бессонница |
|
Нечасто |
Депрессия, дезориентация, тревога, нарушения сна, аномальные сновидения, ночные кошмары, снижение либидо |
|
Редко |
Спутанность сознания, смены настроения, беспокойство |
|
Нарушения со стороны нервной системы | |
|
Часто |
Головная боль, периферическая нейропатия, головокружение |
|
Нечасто |
Заторможенность, парестезия, гипестезия, дисгевзия, нарушения внимания, нарушения памяти, сонливость |
|
Редко |
Обморок, судороги, агевзия, нарушение ритма фаз сна |
|
Нарушения со стороны органа зрения | |
|
Нечасто |
Гиперемия конъюнктивы, сухость слизистой оболочки глаз |
|
СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 30.03.2023 № GTI2 | |||
|
Системно-органный класс Категория чистоты |
Побочные; |
ействиН IU1“J ltHUbA i tJ Ibriuu i b иии 1.1 | |
|
Редко |
Нарушение зрения | ||
|
Нарушения со стороны органа с духа и равновесия | |||
|
Нечасто |
Вестибулярное головокружение | ||
|
Нарушения со стороны сердца | |||
|
Нечасто |
Инфаркт миокарда, стенокардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, тахикардия | ||
|
Редко |
Острый инфаркт миокарда, синусовая брадикардия, ощущение сердцебиения | ||
|
Нарушения со стороны сосудов | |||
|
Нечасто |
Повышение артериального давления, «приливы» | ||
|
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | |||
|
Нечасто |
Одышка, кашель, носовое кровотечение, першение в горле | ||
|
Редко |
Ринорея | ||
|
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | |||
|
Очень часто |
Диарея | ||
|
Часто |
Тошнота, рвота, боль в области живота, повышение активности амилазы в крови, диспепсия, вздутие живота, метеоризм | ||
|
Нечасто |
Панкреатит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, афтозный стоматит, позывы к рвоте, сухость слизистой оболочки полости рта, дискомфорт в области живота, запор, повышение активности липазы, отрыжка, нарушение чувствительности в ротовой полости | ||
|
Редко |
Стоматит, рвота с кровью, хейлит, сухость слизистой оболочки губ, налет на языке | ||
|
Нарушения со стороны печени и желчевыводягцих путей | |||
|
Часто |
Повышение активности аланинаминотрансферазы | ||
|
Нечасто |
Гепатит, цитолитический гепатит, стеатоз печени, гепатомегалия, повышение активности трансаминазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение активности гаммаглутамилтрансферазы | ||
|
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | |||
|
Часто |
Сыпь (в том числе макулярная, макулопапулёзная, папулезная, эритематозная и зудящая), зуд | ||
|
Нечасто |
Ангионевротический отек, генерализованная сыпь, аллергический дерматит, крапивница, экзема, эритема, гипергидроз, ночная потливость, алопеция, акне, сухость кожи, пигментация ногтей | ||
|
Редко |
Лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, дерматит, себорейный дерматит, повреждения кожи, ксеродермия | ||
|
СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 30.03.2023 № GTI2 | |||
|
Системно-органный класс |
Побочные; |
ействиН IU1“J ltUUtsp. I tJ Ibriuu i b иии 1.1 | |
|
Категория чистоты | |||
|
Частота неизвестна |
Токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез | ||
|
Нарушения со стороны скелетно-мышечной |
и соединительной ткани | ||
|
Нечасто |
Миалгия, остеонекроз, мышечные спазмы, мышечная слабость, артралгия, боль в конечностях, остеопороз, повышение активности креатинфосфокиназы в крови | ||
|
Редко |
Скелетно-мышечная скованность, артрит, скованность в суставах | ||
|
Нарушения со стороны почек и |
мочевыводяи^их путей | ||
|
Нечасто |
Острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, почечнокаменная болезнь, повышение концентрации креатинина в крови, протеинурия, билирубинурия, дизурия, ноктурия, поллакиурия | ||
|
Редко |
Снижение почечного клиренса креатинина | ||
|
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы | |||
|
Нечасто |
Эректильная дисфункция, гинекомастия | ||
|
Обилие расстройства и нарушения в месте введения | |||
|
Часто |
Астения, усталость | ||
|
Нечасто |
Лихорадка, боль в грудной клетке, периферический отек, недомогание, ощущение жара, раздражительность, боль | ||
|
Редко |
Озноб, плохое самочувствие, ксероз кожи | ||
Описание некоторых побочных действий
Сыпь
В клинических исследованиях в основном наблюдалась сыпь легкой или средней степени. Сыпь чаще всего появлялась в течение первых четырех недель терапии и исчезала при продолжении приема препарата. При развитии кожных реакций тяжелой степени см. раздел «Особые указания».
В ходе клинических исследований у пациентов, ранее получавших терапию, сыпь, независимо от ее причины, более часто возникала при приеме схем лечения, содержащих дарунавир и ралтегравир, чем при приеме дарунавира без ралтегравира или ралтегравира без дарунавира. Сыпь, обусловленная приемом препарата, появлялась со сходной частотой. Возникавшая в клинических исследованиях сыпь была легкой и средней степени и не приводила к прекращению терапии.
JIunoducmрофия
Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает перераспределение жира (липодистрофию) у пациентов с ВИЧ. Липодистрофия проявлялась в виде потери периферического и лицевого подкожного жира, увеличения внутрибрюшного и
СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 30.03.2023 №6112
: фР Q 'ш1ш(^лёй1и^йУ ого
висцерального жира, гипертрофии молочных жел<
жира («бычий горб»).
Нарушения со стороны обмена веществ
Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает нарушения обмена веществ, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной ткани
Повышение активности креатинфосфокиназы, миалгия, миозит и рабдомиолиз (редко) отмечались при использовании ингибиторов протеазы, особенно в сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.
Были отмечены случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, с заболеванием ВИЧ на поздней стадии или длительное время получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Частота возникновения остеонекроза неизвестна.
Синдром восстановления иммунитета
У пациентов с ВИЧ и тяжелой степенью иммунодефицита в момент начала комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомно протекающие или остаточные инфекции. Также наблюдались аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит). Однако время до начала заболевания может варьироваться, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии.
Кровотечения у больных гемофилией
Наблюдалось увеличение частоты спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией, получающих антиретровирусные ингибиторы протеазы.
Пациенты с коинфекциями вирусом гепатита В и/или C
У пациентов с данными инфекциями чаще обнаруживалось повышение активности печеночных трансаминаз, чем у пациентов без сопутствующих вирусных гепатитов В или С.
Симптомы
Сведения об острой передозировке при приеме дарунавира в комбинации с ритонавиром у людей ограничены. Здоровые добровольцы принимали однократно до 3200 мг дарунавира в виде раствора и до 1600 мг в виде таблеток дарунавира в комбинации с ритонавиром, при этом неблагоприятных эффектов не отмечено.
Лечение
Специфический антидот неизвестен. При передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторированием основных физиологических показателей. При соответствующих показаниях для выведения невсосавшегося препарата необходимо вызвать рвоту. Также можно применять активированный уголь. Дарунавир преимущественно связывается с белками плазмы, поэтому значимое удаление активной субстанции методом диализа маловероятно.
Все исследования по определению взаимодействия проводились только на взрослых. Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изоферментов CYP3A4, CYP2D6 и Р-гликопротеина. Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментами CYP3A4 и/или CYP2D6, или переносятся Р-гликопротеином, может вызывать повышение концентраций таких препаратов в плазме, что в свою очередь может быть причиной усиления или продления терапевтического эффекта, а также причиной появления побочных эффектов.
Не допускается совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с лекарственными препаратами, клиренс которых в значительной степени зависит от изофермента CYP3A4, и повышение системного уровня которых может сопровождаться развитием серьезных и/или угрожающих жизни явлений (узкий терапевтический диапазон). Общий фармакокинетический усиливающий эффект ритонавира заключался в увеличении системной концентрации дарунавира примерно в 14 раз при однократном приеме дарунавира в дозе 600 мг в сочетании с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза в сутки. Таким образом, препарат ДхАРУНАВИР-НАНОЛЕК® необходимо использовать в сочетании с только низкими дозами ритонавира как фармакокинетического «усилителя».
Комбинацию дарунавир/ритонавир не следует использовать с другими антиретровирусными препаратами, которые требуют использования ритонавира в качестве фармакокинетического «усилителя».
В клиническом исследовании с использованием смеси лекарственных препаратов, метаболизируемых цитохромами CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, отмечалось повышение активности CYP2C9 и CYP2C19 и ингибирование активности CYP2D6 в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир, что может быть обусловлено присутствием низкой дозы ритонавира. Совместное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными препаратами, метаболизируемыми преимущественно CYP2D6 (например, флекаинидом, пропафеноном, метопрололом), может приводить к повышению концентрации этих
СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 30.03.2023 №6112
особно1 Йгзва^^сйленйе1 ^йлй продлей^ их
лекарственных препаратов в плазме, что
терапевтического эффекта и нежелательных реакций. Совместное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными препаратами, преимущественно метаболизируемыми
CYP2C9 (например, варфарином) и CYP2C19 (например, метадоном), может приводить к снижению системной концентрации этих лекарственных средств, что способно вызвать снижение или сокращение их терапевтического эффекта.
Хотя эффект в отношении CYP2C8 изучался только in vitro, совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с лекарственными препаратами, преимущественно метаболизируемыми CYP2C8 (например, паклитакселом, росиглигазоном, репаглинидом),
может приводить к снижению системной концентрации этих лекарственных средств, что способно вызвать уменьшение или сокращение их терапевтического эффекта.
Ритонавир ингибирует транспортные молекулы Р-гликопротеина, OzATPIBI и OzATP 1ВЗ, и его применение с субстратами этих транспортных молекул может привести к повышению концентраций этих препаратов в плазме (например, дабигатрана этексилат, дигоксин, статины и бозентан).
Лекарственные препараты, влияющие на концентрацию дарунавира/ритонавира
В метаболизме дарунавира и ритонавира участвует изофермент CYP3zA4. Лекарственные препараты, индуцирующие активность изофермента CYP3A4, предположительно усилят клиренс дарунавира и ритонавира, вызывая снижение концентраций этих препаратов в плазме, что может приводить к снижению терапевтического эффекта и развитию резистентности (например, это касается рифампицина, зверобоя и лопинавира). Совместное применение дарунавира и ритонавира с другими лекарственными препаратами, ингибирующими изофермент CYP3zA4, может снижать клиренс дарунавира и ритонавира и повышать их концентрацию в плазме. Совместное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 не рекомендуется, следует соблюдать осторожность. Такие взаимодействия описаны в таблице ниже (например, индинавир, системные азолы, в частности, кетоконазол и клотримазол).
Таблица взаимодействий между препаратами
Приведенный ниже список примеров взаимодействий между лекарственными средствами не является исчерпывающим, и поэтому для получения информации, связанной с путями метаболизма, путями взаимодействия, потенциальными рисками и действиями, которые необходимо предпринять в случае совместного применения, следует обращаться к соответствующей инструкции лекарственного препарата, используемого совместно с дарунавиром.
СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 30.03.2023 №6112
(обозн40Ййь]|^'|У‘ ^‘^бИйН/е* l^JnlA-) - Ькыи
Некоторые исследования взаимодействия
проведены с использованием доз дарунавира ниже рекомендуемых или с другим режимом дозирования. Эффекты в отношении совместно применяемых лекарственных препаратов могут, таким образом, быть недооценены, вследствие этого может быть показан клинический мониторинг безопасности.
Взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир и антиретровирусными и прочими лекарственными средствами приведены в таблице ниже (не определено сокращается как «Н/О»). Направление стрелки для каждого параметра фармакокинетики основано на 90% доверительном интервале для среднего геометрического соотношения, которое может находиться в пределах (*-»), ниже (|) или выше (f) диапазона 80-125%.
|
Лекарственный препарат, применяемый совместно с комбинацией дарунавир/ ритонавир |
Взаимодействие Среднее геометрическое изменение (%) |
Рекомендации по совместному применению |
|
АНТИРЕТРОВИРУСН |
ЫЕ ПРЕПАРА ТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ | |
|
Ингибиторы интегразы | ||
|
Долутегравир |
ZzVUC долутегравира | 22% С24ч долутегравира | 38% Стах долутегравира | 11% дарунавир <-»* * На основании сравнений между исследованиями с использованием исторических данных по фармакокинетике. |
Комбинацию дарунавир/ритонавир и долутегравир можно использовать без коррекции дозы. |
|
Элвитегравир |
ZzVUC элвитегравира <-> Cmin элвитегравира <-» Стах элвитегравира ^ zVUC дарунавира <-> Cmin дарунавира | 17% Стах дарунавира ^ |
При совместном применении препарата ДАРУНАВИР-НАНОЛЕК® с низкими дозами ритонавира (600 мг/100 мг 2 раза в сутки) в сочетании с элвитегравиром доза элвитегравира должна составлять 150 мг 1 раз в сутки. Фармакокинетика и рекомендации по дозированию для других доз дарунавира или для комбинации элвитегравир/кобицистат не установлены. Таким образом, совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир в любой дозе, кроме |
|
СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 30.03.2023 № GTI2 | ||||
|
1,1 IULz I |
^0 №/160^'2раза в е'Яи | |||
|
в сочетании с элвитегравиром не рекомендуется. Совместное применение комбинации дарунавир/ ритонавир и элвитегравира с кобицистатом не рекомендуется. | ||||
|
Ралтегравир |
В результате некоторых клинических исследований было предположено, что ралтегравир может вызывать умеренное снижение концентрации дарунавира в плазме. |
В настоящее время предполагается, что эффект ралтегравира на концентрацию дарунавира в плазме не является клинически значимым. Комбинацию дарунавир/ритонавир и ралтегравир можно применять без коррекции дозы. | ||
|
Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) | ||||
|
Диданозин 400 мг 1 раз в сутки |
ZzX-UC диданозина | 9% C min диданозина HZO Стах диданозина I 16% AUC дарунавира ^ Cmin дарунавира <-> Стах дарунавира ^ |
Комбинацию дарунавир/ритонавир и диданозин можно применять без коррекции дозы. Диданозин необходимо принимать натощак, таким образом, его следует принимать за 1 час до или через 2 часа после приема комбинации дарунавир/ритонавир с пищей. | ||
|
Тенофовира дизопроксил 245 мг 1 раз в сутки11 |
ZzX1UC тенофовира | 22% Cmin тенофовира t 37% Стах тенофовира I 24% #zAUC дарунавира f 21% ^Cmin дарунавира | 24% ^Cmax дарунавира f 16% (f концентрации тенофовира вследствие влияния на опосредованный MDR-1 транспорт в почечных канальцах) |
При совместном применении комбинации дарунавир/ритонавир с тенофовиром может быть показан мониторинг функции почек, в особенности у пациентов с системными или почечными заболеваниями, либо при использовании нефротоксичных препаратов. | ||
|
Эмтрицитабин/ тенофовира алафенамид |
Тенофовира алафенамид ^ Тенофовир f |
Рекомендуемая доза для комбинации эмтрицитабин/тенофовира алафенамид - 200/10 мг при совместном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир. | ||
|
ZzX-GaKaBHp Эмтрицитабин |
Не изучалось. На основании путей элиминации прочих НИОТ |
Комбинация дарунавир/ритонавир может | ||
|
cootbetci 0 |
‘ВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ т 30.03.2023 № 61112 | |||
|
Ламивудин Ставудин Зидовудин |
(зидовудина, эмгри щтабин1^,1 |
"тУрийенятьст с'этими HnOT | ||
|
ставудина, ламивудина), которые экскретируются преимущественно почками, и абакавира, в метаболизме которого не участвует CYP450, никаких взаимодействий между этими лекарственными препаратами и комбинацией дарунавир/ритонавир не предполагается. |
без коррекции дозы. | |||
|
Ненуклеозибиые/ненуклеотидные ингибиторы обратной |
транскриптазы (ННИОТ) | |||
|
Эфавиренз 600 мг 1 раз в сутки |
AUC эфавиренза 4 21% Cmin эфавиренза 4 17% Стах эфавиренза 4 15%
^Cmin дарунавира 4 31% ^Cmax дарунавира 4 15% (4 концентрации эфавиренза вследствие ингибирования CYP3A)
|
При применении комбинации дарунавир/ритонавир в сочетании с эфавирензом может потребоваться клинический мониторинг токсичности в отношении центральной нервной системы, связанный с повышенной концентрацией эфавиренза. Прием эфавиренза в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир в дозе 800 мг/100 мг 1 раз в сутки может приводить к субоптимальному значению Cmin дарунавира. Если эфавиренз потребуется принимать в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир, следует использовать режим 600 мг/100 мг 2 раза в сутки. | ||
|
Этравирин 100 мг 2 раза в сутки |
AUC этравирина 4 37% Cmin этравирина 4 49% Стах этравирина 4 32% ZzYUC дарунавира 4 15% Cmin дарунавира *-» Стах дарунавира ^ |
Комбинацию дарунавир/ритонавир с этравирином 200 мг 2 раза в сутки можно использовать без коррекции дозы. | ||
|
Невирапин 200 мг 2 раза в сутки |
ZzYUC невирапина 4 27% Cmin невирапина 4 47% Стах невирапина 4 18% #дарунавир: концентрации соответствовали историческим данным (4 концентрации невирапина вследствие ингибирования CYP3A) |
Комбинацию дарунавир/ритонавир с невирапином можно использовать без коррекции дозы. | ||
|
Рилпивирин 150 мг 1 раз в сутки |
ZzYUC рилпивирина 4 130% Cmin рилпивирина 4 178% |
Комбинацию дарунавир/ритонавир с | ||
|
СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 30.03.2023 № GTI2 | ||||
|
Стах рИЛПИВИрИНа t |
79о/о IJlULn | |||
|
AUC дарунавира ^ Cmin дарунавира | 11% Стах дарунавира ^ |
использовать без коррекции дозы. | |||
|
Ингибиторы протеазы ВИЧ без дополнительного применения низких доз ритонавира** | ||||
|
Атазанавир 300 мг 1 раз в сутки |
ZzX-UC атазанавира *-» Cmin атазанавира f 52% Стах атазанавира ^11% SzAUC дарунавира <-> sCmin дарунавира ^ sCmax дарунавира ^ Атазанавир: сравнение атазанавира/ритонавира 300 мг/100 мг 1 раз в сутки и атазанавира 300 мг раз в сутки в сочетании с дарунавиром/ритонавиром 400 мг/100 мг 2 раза в сутки. Дарунавир: сравнение дарунавира/ритонавира 400 мг/100 мг 2 раза в сутки с дарунавиром/ритонавиром 400 мг/100 мг 2 раза в сутки в сочетании с атазанавиром 300 мг 1 раз в сутки. |
Комбинацию дарунавир/ритонавир и атазанавир можно использовать без коррекции дозы. | ||
|
Индинавир 800 мг 2 раза в сутки |
ZzXUC индинавира ^ 23% Cmin индинавира I 125% Стах индинавира ^ sAUC дарунавира f 24% sCmin дарунавира | 44% sCmax дарунавира f 11% Индинавир: сравнение индинавира/ритонавира 800 мг/100 мг 2 раза в сутки с индинавиром/дарунавиром/ ритонавиром 800 мг/400 мг/100 мг 2 раза в сутки. Дарунавир: сравнение дарунавира/ритонавира 400 мг/100 мг 2 раза в сутки с дарунавиро м/ритонавиром 400 мг/100 мг в сочетании с индинавиром 800 мг 2 раза в сутки. |
При использовании в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир может потребоваться коррекция дозы индинавира с 800 мг 2 раза в сутки до 600 мг 2 раза в сутки в случае непереносимости. | ||
|
Саквинавир 1000 мг 2 раза в сутки |
SzAUC дарунавира | 26% sCmin дарунавир I 42% sCmax дарунавира ]. 17% ZzX-UC саквинавира j 6% Cmin саквинавира | 18% Стах саквинавира | 6% |
Комбинацию дарунавир/ритонавир не рекомендуется применять с саквинавиром. | ||
|
СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 30.03.2023 № GTI2 | ||||
|
Саквинавир: сравне |
ние U IULJI |
ZMUbA I tJ IbMUU I b UUU I I | ||
|
саквинавира/ритонавира 1000 мг/100 мг 2 раза в сутки и саквинавира/дарунавира/ ритонавира 1000 мг/400 мг/100 мг 2 раза в сутки. Дарунавир: сравнение дарунавира/ритонавира 400 мг/100 мг 2 раза в сутки и дарунав ира/р итонавира 400 мг/100 мг в сочетании с саквинавиром 1000 мг 2 раза в сутки. | ||||
|
Ингибиторы протеазы |
ВИЧ - в сочетании с низкими дозами ритонавира** | |||
|
Лопинавир/ ритонавир 400 мг/100 мг 2 раза в сутки Лопинавир/ ритонавир 533 мг/133,3 мг 2 раза в сутки |
AUC лопинавира f 9% Cmin лопинавира f 23% Стах лопинавира ], 2% AUC дарунавира Jr 38%** Cmin дарунавира | 51%** Стах дарунавира | 21%** AUC лопинавира <-> Cmin лопинавира I 13% Стах лопинавира t 11% z4lUC дарунавира j 41% Cmin дарунавира | 55% Стах дарунавира | 21% * * на основании не нормализованных по дозе значений |
Вследствие снижения концентрации (AUC) дарунавира на 40% подходящие дозы этой комбинации не установлены. Таким образом, совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с комбинированным препаратом, включающим лопинавир/ритонавир. противопоказано. | ||
|
АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ CCR5 | ||||
|
Маравирок 150 мг 2 раза в сутки |
ZzXUC маравирока | 305% Cmin маравирока Н/О Стах маравирока | 129% Концентрации дарунавира и ритонавира согласовывались с историческими данными. |
При применении в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир доза маравирока должна составлять 150 мг 2 раза в сутки. | ||
|
АНТАГОНИСТЫ al-АДРЕНОРЕНОРЕЦЕПТОРОВ | ||||
|
Алфузозин |
На основании теоретических соображений препарат ДАРУНАВИР-НАНОЛЕК® должен повышать концентрацию алфузозина в плазме (за счёт ингибирования CYPSzM). |
Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и алфузозина противопоказано. | ||
|
АНЕСТЕТИКИ | ||||
|
zAлфeнтaнил |
Не изучалось. В метаболизме алфентанила участвует изофермент CYP3A4, который может ингибироваться комбинацией дарунавир/ритонавир. |
При совместном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир может потребоваться снижение дозы алфентанила, а также мониторинг рисков длительного или | ||
|
СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 30.03.2023 № GTI2 | |||||
|
IULH | |||||
|
дыхания. | |||||
|
АНТИАНГИНАЛЬНЫ! |
Е/АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ | ||||
|
Дизопирамид Флекаинид Лидокаин (системно) Мексилетин Пропафенон Амиодарон Бепридил Дронедарон Ивабрадин Хинидин Ранолазин |
Не изучалось. Предполагается, что комбинация дарунавир/ритонавир повысит концентрацию этих антиаритмических препаратов в плазме (ингибирование изоферментов CYP3A4 и/или CYP2D6). |
Необходимо соблюдение мер предосторожности, кроме того, рекомендуется мониторинг терапевтической концентрации (при наличии такой возможности) этих антиаритмических препаратов при совместном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир. Противопоказано применение комбинации дарунавир/ритонавир с амиодароном, бепридилом, дронедароном, ивабрадином, хинидином или ранолазином. | |||
|
Дигоксин 0,4 мг однократно |
AUC дигоксина f 61% C min дигоксина HZO C max дигоксина f 29% (f концентрации дигоксина вследствие вероятного ингибирования Р-гликопротеина) |
Поскольку дигоксин характеризуется узким терапевтическим диапазоном, в случае назначения дигоксина пациентам, получающим комбинацию дарунавир/ритонавир, первоначально рекомендуется использовать минимальную возможную дозу дигоксина. Далее следует проводить аккуратную титрацию дозы дигоксина с целью достижения желаемого клинического эффекта на фоне оценки общего клинического состояния пациента. | |||
|
АНТИБИОТИКИ | |||||
|
Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки |
AUC кларитромицина f 57% Cmin кларитромицина I 174% Стах кларитромицина f 26% sAUC дарунавира 113% #С min дарунавира f 1% #С max дарунавира | 17% Концентрации 14-ОН-кларитромицина не выявлялись при совместном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир (| концентрации |
Рекомендуется соблюдать осторожность при совместном применении кларитромицина в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир. У пациентов с нормальной функцией почек комбинация дарунавир/ритонавир в сочетании с кларитромицином может быть назначена без | |||
|
СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 30.03.2023 № GTI2 | ||||
|
кларитромицина вс. |
!едствиё11' |
WWWfifflri-lbuuuiJ | ||
|
ингибирования изос CYP3A4 и возможн ингибирования P-гликопротеина). |
)ермента ого |
Рекомендованную дозу кларитромицина у пациентов с нарушением функции почек следует выбирать согласно Инструкции по медицинскому применению кларитромицина. | ||
|
АНТИКОАГУЛЯНТЫ/АНТИТРОМБОЦИТАРНЫЕ ПРЕ1 |
rIАРАТЫ | |||
|
Апиксабан Ривароксабан Эдоксабан |
Не изучалось. Совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с антикоагулянтами может повысить их концентрацию, что может привести к увеличению риска развития кровотечений (ингибирование изофермента CYP3A4 и/или Р-гликопротеина). |
Применение комбинации дарунавир/ритонавир с этими антикоагулянтами не рекомендуется. | ||
|
Дабигатран Тикагрелор |
Не изучалось. Совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с данными лекарственными средствами может приводить к существенному повышению концентрации дабигатрана или тикагрелора. |
Совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с дабигатраном или тикагрелором противопоказано. Рекомендуется применение других антитромбоцитарных препаратов, на которые не влияет ингибирование или индукция CYP (например, прасугрел). | ||
|
Варфарин |
Не изучалось. При совместном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир возможно изменение концентрации варфарина. |
При совместном применении варфарина с комбинацией дарунавир/ритонавир рекомендуется мониторинг международного нормализованного отношения (MHO). | ||
|
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ | ||||
|
Фенобарбитал Фенитоин |
Не изучалось. Фенобарбитал и фенитоин предположительно вызовут снижение концентраций дарунавираи ритонавира в плазме (индукция ферментов CYP450). |
Комбинацию дарунавир/ритонавир не следует применять в сочетании с этими лекарственными средствами. | ||
|
Карбамазепин 200 мг 2 раза в сутки |
ZzVUC карбамазепина f 45% Cmin карбамазепина f 54% Стах карбамазепина | 43% ZzVUC дарунавира <-> Cmin дарунавира | 15% Стах дарунавира ^ |
Коррекции дозы комбинации дарунавир/ритонавир не рекомендуется. Если потребуется совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир и карбамазепина, необходим мониторинг потенциальных | ||
|
СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 30.03.2023 №6112 | ||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||
|
СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 30.03.2023 № GTI2 | |||||
|
u IUL- гянтидеп |
Дебютов. ='и JU " | ||||
|
HPOTHBOPBOTHbIE J |
ПРЕПАРАТЫ | ||||
|
Домперидон |
Не изучалось. |
При совместном применении комбинации дарунавир/ритонавир с домперидоном следует соблюдать осторожность и наблюдать за побочными реакциями, связанными с домперидоном. | |||
|
ПРОТИВОГРИБКОВЬ! |
^E ПРЕПАРАТЫ | ||||
|
Вориконазол |
Не изучалось. Ритонавир может снижать концентрацию вориконазола в плазме (индукция ферментов CYP450). |
Вориконазол не следует применять в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир за исключением случаев, когда на основании оценки соотношения польза/риск необходимо применение вориконазола. | |||
|
Кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки |
AUC кетоконазола f 212% Cmin кетоконазола f 868% Стах кетоконазола f 111% #AUC дарунавира f 42% sCmin дарунавира | 73% sCmax дарунавира | 21% (ингибирование CYP3A4). |
При использовании комбинации дарунавир/ритонавир необходимо соблюдать осторожность, рекомендуется клинический мониторинг. Если требуется совместное применение, то суточная доза кетоконазола не должна превышать 200 мг. | |||
|
Флуконазол Позаконазол Изавуконазол Итраконазол |
Не изучалось. Комбинация дарунавир/ритонавир может повышать концентрацию противогрибковых препаратов в плазме, позаконазол, изавуконазол, итраконазол или флуконазол могут повышать концентрацию дарунавира (ингибирование изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина). |
Необходимо соблюдать осторожность, рекомендуется клинический мониторинг. При совместном применении суточная доза итраконазола не должна превышать 200 мг. | |||
|
Клотримазол |
Не изучалось. Совместное системное применение клотримазола и комбинации дарунавир/ритонавир может повышать концентрацию дарунавира и/или клотримазола в плазме. zYUC24m дарунавира | 33% (на основании популяционной модели фармакокинетики). |
Если требуется совместное применение с клотримазолом, необходимо соблюдать осторожность, рекомендуется клинический мониторинг. | |||
|
СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 30.03.2023 № GTI2 | ||||
|
ПРОТИВОПОДАГРИЧ |
tECKHE ПРЕПАРА: |
ГЬ1 1,11ULJI LMUbA I LJIbH UL I b UUU I ' | ||
|
Колхицин |
Не изучалось. Совместное применение колхицина и комбинации дарунавир/ритонавир может повышать концентрацию колхицина (ингибирование изофермента CYP3A и/или P-гликопротеина). |
Если требуется терапия комбинацией дарунавир/ритонавир у пациентов с нормальной функцией печени или почек, рекомендуется снижение дозы колхицина или приостановление приема этого препарата. Пациентам с нарушением функции печени или почек противопоказано применять колхицин в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир. | ||
|
ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫЕ ПРЕПАРА ТЫ | ||||
|
Артеметер/ Лумефантрин 80 мг/480 мг, 6 доз через 0, 8, 24, 36, 48 и 60 часов |
AUC артеметера | 16% Cmin артеметера <-> Стах артеметера ^ 18% AUC дигидроаргемизинина 1 18% C min дигидроартемизинина <-> Стах дигидроартемизинина 1 18% zYUC лумефантрина f 175% Cmin лумефантрина t 126% Стах лумефантрина | 65% AUC дарунавира ^ C min дарунавира | 13% Стах дарунавира ^ |
Комбинация дарунавир/ритонавир может применяться в сочетании с артеметером/лумефантрином без коррекции дозы; тем не менее, вследствие повышения концентрации лумефантрина, данную комбинацию следует применять с осторожностью. | ||
|
ПРОТИВОТУБЕРКУЛ1 |
ЕЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ | |||
|
Рифампицин Рифапентин |
Не изучалось. Рифапентин и рифампицин являются мощными индукторами изофермента CYP3A4, они вызывали выраженное снижение концентраций других ингибиторов протеаз, что может приводить к вирусологической неэффективности и развитию резистентности (индукция ферментов CYP450). В ходе попыток преодолеть снижение концентрации посредством повышения дозы других ингибиторов протеаз в сочетании с низкими дозами ритонавира, наблюдалась высокая частота реакций со стороны печени, связанных с рифампицином. |
Применение рифапентина с комбинацией дарунавир/ритонавир не рекомендуется. Противопоказана комбинированная терапия рифампицином с комбинацией дарунавир/ритонавир. | ||
|
Рифабутин 150 мг 1 раз в |
AUC** рифабутина f 55% Cmin** рифабутина T HZO |
Пациентам, получающим комбинацию | ||
|
cootbetci о |
‘ВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ т 30.03.2023 № 61112 | |||
|
2 дня |
Стах** рифабутина < -> | |||
|
AUC дарунавира f 53% C min дарунавира f 68% Стах дарунавира | 39% сумма активных производных рифабутина (исходный препарат + 25-О-дезацетильный метаболит). В исследовании взаимодействия наблюдались сравнимые суточные системные концентрации рифабутина при приеме в дозе 300 мг 1 раз в сутки в виде монотерапии и 150 мг через день в сочетании с комбинацией дарунавир/ ритонавир (600 мг/100 мг 2 раза в сутки) с примерно десятикратным увеличением суточного уровня активного метаболита (2 5-O-дезацетилрифабутина). Кроме того, AUC суммы активных производных рифабутина (исходного препарата + 25-О-дезацетильного метаболита) повысилась в 1,6 раза, в то время как значение Стах оставалось сопоставимым. В настоящее время отсутствуют данные по сравнению со стандартной дозой 150 мг раз в сутки. (Рифабутин является индуктором и субстратом изофермента CYP3A4). При совместном применении комбинации дарунавир/ритонавир с рифабутином (150 мг через день) наблюдалось повышение системной концентрации дарунавира. |
рекомендуется снижение дозы рифабутина на 75% от обычной дозы 300 мг/сут (например, 150 мг через день), а также более частый мониторинг по поводу связанных с рифабутином нежелательных явлений. В случае проблем со стороны безопасности необходимо рассмотреть дальнейшее увеличение интервала между приемами рифабутина и/или мониторинг концентрации рифабутина. Необходимо изучить официальные рекомендации по надлежащей терапии туберкулеза у ВИЧ-инфицированных пациентов. На основании профиля безопасности комбинации дарунавир/ритонавир увеличение концентрации ритонавира на фоне терапии рифабутином не требует коррекции дозы комбинации дарунавир/ритонавир. На основании фармакокинетического моделирования это снижение дозы на 75% также касается пациентов, получающих рифабутин в дозе, отличающейся от 300 мг/сут. | |||
|
ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРА ТЫ | ||||
|
Дазатиниб Нилотиниб Винбластин Винкристин |
Не изучалось. Предполагается, что комбинация дарунавир/ритонавир будет повышать концентрацию этих противоопухолевых препаратов в плазме (ингибирование изофермента CYP3A4). |
При совместном применении этих лекарственных препаратов с комбинацией дарунавир/ритонавир возможно повышение их концентрации, таким образом, возможно увеличение нежелательных явлений, обычно | ||
|
СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 30.03.2023 № GTI2 | ||||
|
1 UUl |
^WiMiffi Wdu | |||
|
применении данных лекарственных средств. Необходимо соблюдать осторожность при назначении какого-либо из этих противоопухолевых препаратов в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир. | ||||
|
Эверолимус Иринотекан |
Совместное применение эверолимуса или иринотекана с комбинацией дарунавир/ритонавир не рекомендуется. | |||
|
АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ/НЕЙРОЛЕПТИКИ | ||||
|
Кветиапин |
Не изучалось. Предполагается, что комбинация дарунавир/ритонавир повысит концентрацию этого антипсихотического препарата в плазме, (ингибирование изофермента CYP3A4). |
Совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с кветиапином противопоказано, поскольку возможно увеличение связанной с кветиапином токсичности. Повышение концентраций кветиапина может приводить к коме. | ||
|
Перфеназин Рисперидон Тиоридазин Луразидон Пимозид Сертиндол |
Не изучалось. Предполагается, что комбинация дарунавир/ритонавир повысит концентрацию этих антипсихотических препаратов в плазме (ингибирование изоферментов CYP3zM, CYP2D6 и/или Р-гликопротеина). |
В случае совместного применения этих препаратов с комбинацией дарунавир/ритонавир может потребоваться снижение их дозы. Совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с луразидоном, пимозидом или сертиндолом противопоказано. | ||
|
БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ | ||||
|
Карведидол Метопролол Тимолол |
Не изучалось. Предполагается, что комбинация дарунавир/ритонавир повысит концентрацию этих бета-адреноблокаторов в плазме (ингибирование изофермента CYP2D6). |
При совместном применении комбинации дарунавир/ритонавир с бета-адреноблокаторами рекомендуется клинический мониторинг. Следует решить вопрос о снижении дозы бета-адреноблокатора. | ||
|
БЛОКА ТОРЫ «МЕДЛЕННЫХ» КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ | ||||
|
,Амлодипин |
Не изучалось. |
При совместном применении | ||
|
СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 30.03.2023 № GTI2 | ||||
|
Дилтиазем |
Можно предполож! |
ть, что |
^mfiWMWbuuuiJ | |
|
Фелодипин Никардипин Нифедипин Верапамил |
комбинация дарунавир/ритонавир может повысить концентрацию блокаторов «медленных» кальциевых каналов в плазме (ингибирование изоферментов CYP3A4 и/или CYP2D6). |
комбинацией дарунавир/ритонавир рекомендуется клинический мониторинг терапевтических и побочных эффектов. | ||
|
ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ | ||||
|
Глюкоко-ртикостероиды, метаболизируемые в первую очередь CYPSzAl (в том числе бетаметазон, будесонид, флутиказон, мометазон, преднизон, триамцинолон) |
Флутиказон: в клиническом исследовании, в котором ритонавир в дозе 100 мг в капсулах 2 раза в сутки применяли в сочетании с 50 мкг флутиказона пропионата интраназально (4 раза в сутки) в течение 7 дней у здоровых добровольцев наблюдалось существенное повышение концентраций флутиказона пропионата в плазме, в то время как концентрации эндогенного кортизола снижались примерно на 86% (90% доверительный интервал 82-89%). При ингаляционном применении флутиказона могут наблюдаться более выраженные эффекты. У пациентов, получающих ритонавир и флутиказон ингаляционно или интраназально, отмечались системные глюкокортикостероидные эффекты, включая синдром Иценко-Кушинга и супрессию надпочечников. Эффекты высокой концентрации флутиказона на концентрацию ритонавира в плазме неизвестны. Другие глюкокортикостероиды: лекарственные взаимодействия не изучались. Концентрации этих препаратов в плазме могут возрастать при одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир, приводя к снижению концентрации кортизола в сыворотке. |
При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир и глюкокортикостероидов, метаболизируемых CYPSzM (например, флутиказона пропионата или других ингаляционных или назальных глюкокортикостероидов), может возрастать риск развития системных эффектов глюкокортикостероидов, включая синдром Иценко-Кушинга и супрессию надпочечников. Применение одновременно с метаболизируемыми CYPSzM глюкокортикостероидам не рекомендуется, за исключением случаев, когда потенциальная польза для пациента превышает риск. В таких случаях следует наблюдать за пациентами на предмет системных эффектов глюкокортикостероидов. Следует рассмотреть, особенно в случае необходимости длительного применения, альтернативные глюкокортикостероиды, менее зависимые от метаболизма CYPSzM, например, беклометазон для интраназального или ингаляционного применения. | ||
|
Дексаметазон (системно) |
Не изучалось. Дексаметазон может снижать |
Дексаметазон в качестве системного препарата | ||
|
СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 30.03.2023 № GTI2 | ||||
|
концентрацию дару |
навира ^11 |
^feWitoiikteuuu1-1 | ||
|
плазме (индукция изофермента CYP3A4) |
осторожностью в сочетании с комбинацией дару навир/ритонав ир. | |||
|
АНТАГОНИСТЫ ЭНДОТЕЛИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ | ||||
|
Бозентан |
Не изучалось. Совместное применение бозентана с комбинацией дарунавир/ритонавир может повышать концентрацию бозентана в плазме. Бозентан может снижать концентрацию дарунавира и ритонавира в плазме (индукция CYP3A4). |
При совместном применении комбинации дарунавир/ритонавир рекомендуется мониторинг переносимости бозентана. | ||
|
АНТИВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ ДЛЯ ТЕРАПИИ ГЕПАТИТА C | ||||
|
Ингибиторы протеазы NS3-4A | ||||
|
Телапревир 750 мг каждые 8 часов |
ZzX-UC телапревира | 35% C min телапревира | 32% Стах телапревира | 36% AUCn дарунавира | 40% Cmin дарунавира | 42% Стах дарунавира j 40% |
Комбинацию дарунавир/ритонавир не рекомендуется применять в сочетании с телапревиром. | ||
|
Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки |
ZzVUC боцепревира | 32% Cmin боцепревира | 35% Стах боцепревира | 25% AUC дарунавира j 44% Cmin дарунавира | 59% Стах дарунавира | 36% |
Комбинацию дарунавир/ритонавир не рекомендуется применять в сочетании с боцепревиром. | ||
|
Глекапревир/ пибрентасвир |
Совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с комбинацией глекапревир/пибрентасвир может повысить концентрацию глекапревира в плазме (ингибирование Р-гликопротеина, белка резистентности рака молочной железы и/или ОАТР1В1/3). |
Совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с комбинацией глекапревир/пибрентасивир не рекомендуется. | ||
|
Симепревир |
AUC симепревира f 159% Cmin симепревира j 358% Стах симепревира f 79% ZzVUC дарунавира | 18% Cmin дарунавира | 31% Стах дарунавира ^ Доза симепревира в этом исследовании взаимодействия составляла 50 мг при совместном применении с |
Комбинацию дарунавир/ритонавир не рекомендуется применять в сочетании с симепревиром. | ||
|
СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 30.03.2023 № GTI2 | ||||
|
дарунавиро м/ритон |
IBHpOM У 1' |
ZMUbA I tJ IbMUU I b UUU I I | ||
|
150 мг в группе монотерапии симепревиром. | ||||
|
Гразопревир/элбасвир |
Предполагается, что комбинация дарунавир/ритонавир повысит концентрацию гразопревира в плазме (ингибирование изоферментов C YPSzM и OzzYTPlB). |
Комбинацию дарунавир/ритонавир противопоказано применять в сочетании с комбинацией гразопревир/элбасвир. | ||
|
РАСТИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ | ||||
|
Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) |
Не изучалось. Предполагается, что зверобой продырявленный будет снижать концентрацию дарунавираи ритонавира в плазме (индукция CYP450). |
Комбинацию дарунавир/ритонавир противопоказано применять в сочетании с препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum). Если пациент уже получает зверобой продырявленный, необходимо его отменить и, по возможности, провести анализ уровня вирусов. Концентрация дарунавира (а также ритонавира) может повыситься при отмене зверобоя продырявленного. Данный индуцирующий эффект может сохраняться в течение по крайней мере 2 недель после отмены зверобоя продырявленного. | ||
|
ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КОА-РЕДУКТАЗЫ | ||||
|
Ловастатин Симвастатин |
Не изучалось. Предполагается значительное повышение концентраций ловастатина и симвастатина в плазме при совместном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир (ингибирование изофермента CYP3A) |
Повышение концентрации ловастатина или симвастатина в плазме может вызвать миопатию, в том числе рабдомиолиз. Таким образом, совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с ловастатином или симвастатином противопоказано. | ||
|
ZzYTOpBacTaTHH 10 мг 1 раз в сутки |
ZzYUC аторвастатина f в 3-4 раза Cmin аторвастатина ^ в ~ 5,5-10 раз Стах аторвастатина f в ~ 2 раза ^дарунавира |
В случае применения аторвастатина с комбинацией дарунавир/ритонавир рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 мг 1 раз в сутки. Возможно постепенное повышение дозы | ||
|
СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 30.03.2023 № GTI2 | |||||
|
1,1 IULA |
SK |
[ГЙастаТ^ав соответствии | |||
|
с клиническим ответом. | |||||
|
Правастатин 40 мг однократно |
AUC правастатина f 81 %* Cmin правастатина Н/О Стах правастатина f 63% * в ограниченной субпопуляции пациентов наблюдалось увеличение до 5 раз |
Если требуется совместное применение правастатина с комбинацией дарунавир/ритонавир, рекомендуется начинать с минимальной возможной дозы правастатина с титрацией до желаемого клинического эффекта с мониторингом безопасности. | |||
|
Розувастатин 10 мг 1 раз в сутки |
AUC розувастатина f 48%* Стах розувастатина j 144%* *на основании опубликованных данных. |
Если требуется совместное применение розувастатина с комбинацией дарунавир/ритонавир, рекомендуется начинать с минимальной возможной дозы розувастатина с титрацией до желаемого клинического эффекта с мониторингом безопасности. | |||
|
ДРУГИЕ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ | |||||
|
Ломитапид |
Комбинация дарунавир/ритонавир может повышать концентрацию ломитапида при совместном использовании (ингибирование изофермента CYP3A4). |
Совместное использование комбинации дарунавир/ритонавир и ломитапида противопоказано. | |||
|
БЛОКА ТОРЫ H2-ГИ СТАМИ НОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ | |||||
|
Ранитидин 150 мг 2 раза в сутки |
# AUC дарунавира ^ ^Cmin дарунавира <-» ^Cmax дарунавира ^ |
Комбинацию дарунавир/ритонавир можно применять в сочетании с блокаторами Eh-гистаминовых рецепторов без коррекции дозы. | |||
|
ИММУНОСУПРЕССА1 |
нты | ||||
|
Циклоспорин Сиролимус Такролимус Эверолимус |
Не изучалось. Концентрация этих иммунодепрессантов повысится при совместном применении с комбинацией дарунавир/ ритонавир (ингибирование изофермента CYP3A) |
В случае совместного применения рекомендуется терапевтический мониторинг концентрации иммуносупрессантов. Совместное применение эверолимуса с комбинацией дарунавир/ритонавир не рекомендуется. | |||
|
ИНГАЛЯЦИОННЫЕ БЕТА-АДРЕНОМИМЕТИКИ | |||||
|
Салметерол |
Не изучалось. Совместное применение салметерола и |
Совместное применение салметерола с комбинацией | |||
|
СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 30.03.2023 № GTI2 | ||||
|
дарунавира с низки |
ли дозаШи |
^руйавир/^йтонавирие" ■' | ||
|
ритонавира может привести к повышению концентрации салметерола в плазме. |
рекомендуется. В результате использования этой комбинации возможно повышение риска сердечнососудистых нежелательных явлений, связанных с салметеролом, включая удлинение интервала QT, сильное сердцебиение и синусовую тахикардию. | |||
|
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ/ТЕРАПИЯ ОПИСЬ |
дней ЗАВИСИМОСТИ | |||
|
Метадон индивидуальные дозы в диапазоне от 55 до 150 мг 1 раз в сутки |
AUC R(-) метадона ], 16% Cmin R(-) метадона | 15% Cmax R(-) метадона j 24% |
В начале совместного применения с комбинацией дарунавир/ритонавир коррекция дозы метадона не требуется. Тем не менее в случае совместного применения на протяжении более длительного периода времени может потребоваться увеличение дозы метадона. Таким образом, рекомендуется клинический мониторинг поскольку у некоторых пациентов может потребоваться коррекция поддерживающей терапии. | ||
|
Бупренорфин/ налоксон 8 мг/2 мг-16 мг/4 мг 1 раз в сутки |
ZzVUC бупренорфина 11% Cmin бупренорфина *-> Стах бупренорфина I 8% AUC норбупренорфина | 46% Cmin норбупренорфина t 71% Стах норбупренорфина t 36% ZzVUC налоксона ^ Cmin налоксона Н/О Стах налоксона ^ |
Клиническая значимость увеличения параметров фармакокинетики норбупренорфина не установлена. При совместном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир коррекция дозы бупренорфина может не потребоваться, тем не менее, рекомендуется тщательный клинический мониторинг на предмет симптомов опиатной токсичности. | ||
|
Фентанил, оксикодон, трамадол |
Совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с фентанилом, оксикодоном или трамадолом может повысить концентрацию этих анальгетиков (ингибирование изоферментов CYP2D6 и/или CYP3A4). |
При совместном применении комбинации дарунавир/ритонавир с фентанилом, оксикодоном и трамадолом рекомендуется клинический мониторинг. | ||
|
СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 30.03.2023 № GTI2 | ||||
|
ЭСТРОГЕН-СОДЕРЖА |
[ЩИE КОНТРАЦЕ1 |
VthbhMe п№ИаратЫьм,-л- 1 3 и“и 1 ■' | ||
|
Этинилэстрадиол Норэтиндрон 35 мкг/1 мг 1 раз в сутки |
AUC этинилэстрадиола j 44% Cmin этинилэстрадиола ^ 62% Стах этинилэстрадиола | 32% AUC норэтиндрона | 14% Cmin норэтиндрона I 30% Стах норэтиндрона ^ |
Если эстрогенсодержащие контрацептивы применяются в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир, рекомендуется использование альтернативных или дополнительных средств контрацепции. За пациентками, получающими эстрогены в качестве гормонозаместительной терапии, необходимо наблюдать на предмет симптомов эстрогеновой недостаточности. При совместном применении комбинации дарунавир/ритонавир с дроспиренон-содержащими препаратами рекомендуется клинический мониторинг в связи с риском развития гиперкалиемии. | ||
|
Дроспиренон Этинилэстрадиол (3 мг/0,02 мг 1 раз в сутки) |
Влияние комбинации дарунавир/ритонавир на концентрацию дроспиренона не изучено. | |||
|
АНТАГОНИСТЫ ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ | ||||
|
Налогексол |
Не изучалось. |
Совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир и налогексола противопоказано. | ||
|
ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 5 ТИПА (ФДЭ-5, | ||||
|
Для лечения эректильной дисфункции ,А.ванафил Силденафил Тадалафил Варденафил |
В исследовании взаимодействия^ сопоставимые системные концентрации силденафила наблюдались после однократного приема силденафила в дозе 100 мг в виде монотерапии и в дозе 25 мг в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир. |
Применение аванафила в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир противопоказано. Другие ингибиторы ФДЭ-5 для лечения эректильной дисфункции в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир следует применять с осторожностью. Если показано совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с силденафилом, варденафилом | ||
Отзывы о препарате
Отзывов пока нет. Вы можете стать первым, кто оставит отзыв!