ДАЛИБРА®

ТОРГОВОЕ НАИМЕНОВАНИЕ: Далибра®

МЕЖДУНАРОДНОЕ НЕПАТЕНТОВАННОЕ ИЛИ ГРУППИРОВОЧНОЕ

НАИМЕНОВАНИЕ: Адалимумаб

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА: раствор для подкожного введения

СОСТАВ

В 0,8 мл раствора содержится:

Действующее вещество: адалимумаб - 40,0 мг.

Вспомогательные вещества: динатрия гидрофосфата дигидрат - 1,224 мг, натрия дигидрофосфата дигидрат - 0,688 мг, полисорбат 80 - 0,8 мг, маннитол - 9,6 мг; лимонной кислоты моногидрат - 1,044 мг; натрия цитрат - 0,244 мг; натрия хлорид - 4,932 мг; натрия гидроксид для коррекции pH - до pH 5,2, вода для инъекций - до 0,8 мл.

ОПИСАНИЕ: опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-коричневого цвета.

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА: иммунодепрессивное средство

КОД ATX: L04AB04

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Механизм действия

Адалимумаб селективно связывается с фактором некроза опухоли альфа (ФНО) и нейтрализует биологическую функцию ФНО за счет блокады взаимодействия с поверхностными клеточными р55 и р?5 рецепторами к ФНО.

Также адалимумаб модулирует биологические ответные реакции, которые индуцируются или регулируются ФНО, включая изменения уровней молекул адгезии, вызывающих миграцию лейкоцитов (ELAM-1, VCAM-I при значении ICso 0,1-0,2 нМ).

Фармакодинамика

После лечения адалимумабом наблюдалось быстрое снижение уровня острофазных показателей воспаления (С-реактивного белка (СРВ) и скорости оседания эритроцитов (СОЭ)) и уровня цитокинов (ИЛ-6) в сыворотке крови в сравнении с исходными значениями у пациентов с ревматоидным артритом (РА). Уровень матриксных металлопротеиназ

(MMP-1 ММР-3) в сыворотки крови, вызывающих ремоделирование тканей, которое лежит в основе разрушения хряща, также снизился после введения адалимумаба. У пациентов, получавших лечение адалимумабом, отмечалось, как правило, улучшение

гематологических признаков хронического воспаления.

Также быстрое снижение уровня СРБ наблюдалось у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом, болезнью Крона, язвенным колитом и гнойным гидраденитом после лечения адалимумабом. У пациентов с болезнью Крона отмечалось уменьшение числа клеток, экспрессирующих маркеры воспаления толстой кишки, в том числе значительное снижение экспрессии ФНО-а. Эндоскопические исследования слизистой оболочки кишечника показали признаки заживления слизистой оболочки у пациентов, получавших лечение адалимумабом.

Фармакокинетика

Всасывание и распределение

После подкожного введения однократной дозы 40 мг адалимумаба наблюдалось медленное всасывание и распределение с достижением максимальной концентрации в сыворотке крови примерно через 5 дней после введения. Средняя абсолютная биодоступность адалимумаба после подкожного введения однократной дозы 40 мг, рассчитанная на основании данных трех исследований, составила 64 %. После внутривенного введения однократных доз в диапазоне от 0,25 до 10 мг/кг концентрации были пропорциональны дозе. После введения дозы 0,5 мг/кг (~40 мг) клиренс находится в пределах от 11 до 15 мл/ч, объем распределения (V_ss) находится в пределах от 5 до 6 л, а средняя терминальная фаза полувыведения составила около 2 недель. Концентрация адалимумаба в синовиальной жидкости у нескольких пациентов с ревматоидным артритом колебалась в пределах от 31 до 96 % относительно концентрации в сыворотке крови.

После подкожного введения дозы 40 мг адалимумаба один раз в две недели у взрослых пациентов с ревматоидным артритом (PA) средняя минимальная равновесная концентрация составила около 5 мкг/мл (без сопутствующего лечения метотрексатом) и от 8 до 9 мкг/мл (при сопутствующем лечении метотрексатом) соответственно. Минимальный равновесный уровень адалимумаба увеличивался почти пропорционально дозе после подкожного введения доз 20, 40 и 80 мг один раз в две недели и один раз в неделю.

После подкожного введения дозы 24 мг/м²

недели у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом (ЮИА) в возрасте от 4 до 17 лет средняя минимальная равновесная концентрация (значения, измеренные с 20 по 48 неделю) адалимумаба в сыворотке крови составила 5,6±5,6 мкг/мл (102% коэффициент вариации (KB)) при применении адалимумаба без сопутствующего лечения метотрексатом и 10,9±5,2 мкг/мл (47,7% коэффициент вариации) при сопутствующем лечении метотрексатом.

У пациентов с ЮИА в возрасте от 2 до 4 лет или от 4 лет и старше с массой тела <15 кг, получивших адалимумаб в дозе 24 мг/м², средняя минимальная равновесная концентрация адалимумаба в сыворотке крови составила 6,0±6,1 мкг/мл (101 % КВ) при применении адалимумаба без сопутствующего лечения метотрексатом и 7,9±5,6 мкг/мл (71,2 % КВ) при сопутствующем лечении метотрексатом.

После подкожного введения дозы 24 мг/м² (до максимальной дозы 40 мг) один раз в две недели у пациентов с энтезит-ассоциированным артритом, в возрасте от 6 до 17 лет средняя минимальная равновесная концентрация (значения, измеренные на 24-й неделе) адалимумаба в сыворотке крови составила 8,8±6,6 мкг/мл при применении адалимумаба без сопутствующего лечения метотрексатом и 11,8±4,3 мкг/мл при сопутствующем лечении метотрексатом.

После подкожного введения 40 мг адалимумаба один раз в две недели взрослым пациентам с аксиальным спондилоартритом без рентгенологически подтвержденного анкилозирующего спондилита средняя (±SD) равновесная концентрация на 68 неделе составила 8,0±4,6 мкг/мл.

У взрослых пациентов с псориазом средняя минимальная равновесная концентрация составила 5 мкг/мл при монотерапии адалимумабом 40 мг один раз в две недели. После подкожного введения 0,8 мг/кг (максимум до 40 мг) адалимумаба один раз в две недели детям с хроническим бляшечным псориазом (средняя равновесная концентрация (±SD) составила приблизительно 7,4±5,8 мкг/мл (79 % КВ).

У взрослых пациентов с гнойным гидраденитом при введении дозы 160 мг адалимумаба на 0-й неделе и затем 80 мг на 2-й неделе была достигнута минимальная концентрация адалимумаба в сыворотке крови приблизительно от 7 до 8 мкг/мл на 2 и 4 неделе. Средняя минимальная равновесная концентрация с 12 по 36 неделю составила около 8-10 мкг/мл при лечении адалимумабом 40 мг один раз в неделю.

Изучение воздействия адалимумаба у детей с гнойным гидраденитом проводилось с использованием метода фармакокинетического моделирования и моделирования на основе фармакокинетических исследований у детей с другими заболеваниями, которые получали

_   .          _м _ _м    (Входящий M 3 N^4237648)

лечение адалимумаоом (хронический бляшечныипсориаз, ювенильный идиопатическии

артрит, болезнь Крона и энтезит-ассоциированный артрит). Полученные данные оказались сопоставимы среди указанных групп пациентов. Рекомендованная доза у детей с гнойным гидраденитом 40 мг один раз в 2 недели. Ввиду того, что воздействие адалимумаба зависит от массы тела, дети с большой массой тела и недостаточным ответом на терапию адалимумабом могут получать взрослую дозу 40 мг 1 раз в неделю. У пациентов с болезнью Крона, при введении индукционной дозы 80 мг адалимумаба на 0 неделе, далее 40 мг адалимумаба на 2 неделе, концентрация адалимумаба в сыворотке крови составляет приблизительно 5,5 мкг/мл во время индукционного периода.

При введении индукционной дозы 160 мг адалимумаба на 0 неделе и затем 80 мг адалимумаба на 2 неделе была достигнута минимальная концентрация адалимумаба в сыворотке крови около 12 мкг/мл в течение индукционного периода. Средний минимальный равновесный уровень около 7 мкг/мл наблюдался у пациентов с болезнью крона (БК), получавших поддерживающую дозу 40 мг адалимумаба один раз в две недели. У пациентов детского возраста с БК средней или тяжелой степени тяжести открыто введенная индукционная доза адалимумаба составила 160/80 мг или 80/40 мг на 0 и 2 неделе, соответственно, в зависимости от массы тела >40 кг или <40 кг. На 4 неделе пациенты были рандомизированы 1:1 либо в группу поддерживающего лечения стандартными дозами (40/20 мг один раз в две недели), либо низкими дозами (20/10 мг) один раз в две недели в зависимости от их массы тела. Средний уровень (±SD) минимальной остаточной концентрации адалимумаба в сыворотке крови, достигнутый на 4 неделе, составил 15,7±6,6 мкг/мл у пациентов с массой тела >40 кг (160/80 мг) и 10,6±6,1 мкг/мл у пациентов с массой тела <40 кг (80/40 мг).

У пациентов, продолживших свою терапию после рандомизации, на 52 неделе среднее значение (±SD) минимальной остаточной концентрации адалимумаба составило 9,6±5,6 мкг/мл в группе стандартных доз и 3,5±2,2 мкг/мл в группе низких доз. Среднее значение минимальной остаточной концентрации стабильно поддерживалось у пациентов, продолживших лечение адалимумабом один раз в две недели в течение 52 недель. У

пациентов, которым увеличили кратность приема дозы от одного раза в две недели до одного раза в неделю, средняя (±SD) концентрация адалимумаба в сыворотке крови на 52 неделе составила 15,3±11,4 мкг/мл (40/20 мг, один раз в неделю) и 6,7±3,5 мкг/мл (20/10 мг, один раз в неделю).

У взрослых пациентов с язвенным колитом при применении индукционной дозы 160 мг адалимумаба на 0 неделе и затем 80 мг адалимумаба на 2 неделе была достигнута минимальная концентрация адалимумаба в сыворотке крови около 12 мкг/мл в течение

индукционного периода. Среднее

концентрации составило около 8 мкг/мл наблюдалось у пациентов с язвенным колитом, получавших поддерживающую дозу 40 мг адалимумаба один раз в две недели. Для пациентов, которые получали дозу 0,6 мг/кг (не более 40 мг) каждую неделю, средняя (±SD) равновесная концентрация адалимумаба в сыворотке составляла 15,7±5,6 мкг/мл на 52

неделе.

У взрослых пациентов с увеитом, при применении индукционной дозы 80 мг адалимумаба на 0 неделе затем по 40 мг адалимумаба 1 раз в 2 недели, начиная через 1 неделю после начала терапии, средняя равновесная концентрация составляет приблизительно от 8 до 10 мкг/мл.

У детей с увеитом проводилось популяционное фармакокинетическое моделирование и моделирование на основе фармакокинетических данных у других пациентов детского возраста (псориаз, ювенильный идиопатический артрит, болезнь Крона и активный энтезит-ассоциированный артрит). Данные о клиническом применении индукционной дозы у детей в возрасте до 6 лет отсутствуют. На основании прогнозируемой экспозиции адалимумаба при применении без метотрексата, предполагается, что индукционная доза может привести к увеличению системного воздействия.

Фармакокинетические данные, полученные в клинических исследованиях и при фармакокинетическом/фармакодинамическом моделировании позволяют предположить сопоставимые результаты экспозиции адалимумаба и эффективности у пациентов, получавших 80 мг адалимумаба 1 раз в 2 недели в сравнении с 40 мг 1 раз в неделю (включая взрослых пациентов с РА, гнойным гидраденитом, язвенным колитом, болезнью Крона и язвенным колитом).

У японских пациентов с интенсивной формой болезни Бехчета прием индукционной дозы адалимумаба 160 мг на неделе 0, далее 80 мг на неделе 2 позволяет достичь минимальных концентраций адалимумаба в сыворотке крови - около 13 мкг/мл в течение периода индукции. Средние минимальные равновесные остаточные концентрации, равные приблизительно 9 мкг/мл, наблюдались у японских пациентов с интестинальной формой болезни Бехчета, которые получали поддерживающую дозу адалимумаба 40 мг 1 раз в 2 недели.

Зависимость фармакологического эффекта от экспозиции у детей

На основании клинических данных, полученных у детей с ЮИА и активным энтезит-ассоциированным артритом, зависимость фармакологического эффекта от экспозиции устанавливалась между концентрацией в плазме крови и ответом RedACR 50. Эффективная концентрация адалимумаба, которая дает половину максимальной вероятности ответа

RedACR 50 (ECso), составила 3 мкг/мл (95 % ДИ: Ьб мкг/мл).—-----------------------

Зависимость фармакологического эффекта от экспозиции адалимумаба между концентрацией адалимумаба и эффективностью у детей с тяжелым хроническим бляшечным псориазом были установлены для достижения PASI75 и PGA (Physician Global Assessment, общая оценка врачом) чистая или почти чистая кожа. Достижение показателей PASI 75 и PGA чистая или почти чистая кожа повышается с увеличением концентрации адалимумаба в плазме крови, ECso для обоих показателей составляет приблизительно 4,5 мкг/мл (95 % ДИ 0,4-47,6 и 1,9-10,5, соответственно).

Выведение

В ходе популяционного фармакокинетического анализа данных, полученных для более чем 1300 пациентов с РА, была выявлена тенденция к более высокому кажущемуся клиренсу при увеличении массы тела. После учета весовых различий, пол и возраст оказывали

минимальный эффект на клиренс адалимумаба. Более низкий уровень свободного адалимумаба в сыворотке крови (не связанного с антителами к адалимумабу) отмечался у пациентов с обнаруживаемыми антителами к адалимумабу.

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени или почек

Исследование адалимумаба у пациентов с нарушением функции печени или почек не проводились.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Взрослые

• •    Среднетяжелый и тяжелый активный ревматоидный артрит (в режиме монотерапии

или в комбинации с метотрексатом или другими базисными

противовоспалительными препаратами). В комбинации с метотрексатом адалимумаб снижает скорость прогрессирования повреждения суставов (по данным рентгенографического исследования) и улучшает функциональную активность.

• •    Активный анкилозирующий спондилит.

• •    Тяжелый аксиальный спондилоартрит без рентгенологически подтвержденного анкилозирующего спондилита, но при наличии объективных признаков воспаления по повышенному уровню СРБ и/или данным MPT, при отсутствии адекватного ответа на лечение нестероидными противовоспалительными препаратами или их непереносимости.

• •    Активный псориатический артрит (в режиме монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими базисными противовоспалительными препаратами).

СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 05.07.2023 № 12569 (Входящий М3 N-42 37648) Хронический бляшечный псориаз (среднетяжелой итяжелой степени^псориаз

ногтей, когда показана системная терапия.

• •    Активный гнойный гидраденит ^acne inversa) средней или тяжелой степени тяжести у взрослых пациентов при отсутствии адекватного ответа на стандартную

системную терапию.

• •    Болезнь Крона (среднетяжелой или тяжелой степени):

• —    при неадекватном ответе на традиционную терапию, а также непереносимости или противопоказаниях к традиционной терапии;

• —    при неэффективности (или снижении эффективности) или непереносимости инфликсимаба.

• •    Язвенный колит среднетяжелой и тяжелой степени, при неадекватном ответе на традиционную терапию, включая глюкокортикостероиды и/или 6-меркаптопурин или азатиоприн, а также при непереносимости или противопоказаниях к традиционной терапии.

• •    Неинфекционный увеит (промежуточный, задний и панувеит) у взрослых при неадекватном ответе на терапию глюкокортикостероидами, в ситуациях, когда необходимо ограничение дозы или отмена глюкокортикостероидов, а также когда терапия глюкокортикостероидами противопоказана.

• •    Болезнь Бехчета (интестинальная форма) у пациентов при отсутствии адекватного ответа на стандартную терапию.

Дети

• •    Ювенильный идиопатический артрит у пациентов от 2 лет в режиме монотерапии или в комбинации с метотрексатом.

• •    Активный энтезит-ассоциированный артрит у пациентов в возрасте от 6 лет и старше при отсутствии адекватного ответа на терапию стандартными препаратами или их непереносимости.

• •    Хронический бляшечный псориаз (тяжелой степени) у детей с 4 лет при неадекватном ответе на местную терапию или фототерапию, а также у пациентов, которым местная терапия и фототерапия противопоказана.

• •    Болезнь Крона (среднетяжелой и тяжелой степени) у пациентов от 6 лет и старше при неадекватном ответе на традиционную терапию (включая полное энтеральное питание и глюкокортикостероиды и/или иммуносупрессоры), а также непереносимости или противопоказаниях к традиционной терапии.

• •    Неинфекционный передний увеит у детей от 2 лет при неадекватном ответе на

СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 05.07.2023 № 12569 (Входящий М3 N-4237648) стандартную терапию или когда стандартная терапия не подходит таким пациентам.

• •    Активный гнойный гидраденит ^acne inversa) средней или тяжелой степени тяжести у детей от 12 лет при отсутствии адекватного ответа на стандартную системную

терапию.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

• •    Гиперчувствительность к адалимумабу или любым вспомогательным компонентам.

• •    Детский возраст до 18 лет (кроме пациентов от 2 лет с ювенильным идиопатическим артритом, пациентов от 6 лет с болезнью Крона (среднетяжелой и тяжелой степени), пациентов от 6 лет с активным энтезит-ассоциированным артритом, пациентов от 4 лет с хроническим бляшечным псориазом, пациентов от 12 лет с активным гнойным гидраденитом, пациентов от 2 лет с неинфекционным передним увеитом).

• •    Инфекционные заболевания, в том числе туберкулез.

• •    Совместный прием с антагонистами ФИО или другими генно-инженерными биологическими противоревматическими препаратами (например, анакинра и абатацепт).

• •    Сердечная недостаточность средней тяжести или тяжелой степени (III/IV функциональный класс по классификации NYHA).

C ОСТОРОЖНОСТЬЮ

• •    Рецидивирующие инфекции в анамнезе.

• •    Носительство вируса гепатита В.

• •    Злокачественные новообразования, в том числе в анамнезе.

• •    Сердечная недостаточность легкой степени (I/II функциональный класс по классификации NYHA).

• •    Демиелинизирующие заболевания нервной системы, в том числе в анамнезе.

• •    Пациенты старше 65 лет.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ

Женщины, способные к деторождению.

Женщинам, способным к деторождению, необходимо использовать адекватные методы контрацепции для предотвращения беременности и продолжать их применение в течение по крайней мере 5 месяцев после последнего введения адалимумаба.

Беременность

_      .                        (Входящий М3 N-42 37648)

В исследовании эмбрио- и фетотоксического действия, проведенном на яванских макаках с

использование адалимумаба в дозах до 100 мг/кг (в 373 раза выше экспозиции (AUC) у человека при подкожном применении 40 мг), признаков негативного воздействия препарата

на плод не выявлено.

В проспективное когортное исследование действия адалимумаба во время беременности было включено 257 женщин с ревматоидным артритом (PA) или болезнью Крона, получавших лечение адалимумабом, по крайней мере, в течение первого триместра беременности, а также 120 женщин с PA или болезнью Крона, не проходивших терапию адалимумабом.

Не было выявлено (стандартизированное отношение шансов 0,84,95 % ДИ от 0,34 до 2,05) статистически значимых различий в общей частоте тяжелых врожденных пороков развития, включенных в основной критерий оценки безопасности, а также по показателям дополнительного критерия оценки безопасности, которые включают слабовыраженные врожденные пороки развития, самопроизвольный аборт, преждевременные роды, низкую массу тела у новорожденных и тяжелые или оппортунистические инфекции. О случаях' мертворождения или злокачественных новообразованиях не сообщалось.

Несмотря на то, что в регистрационном исследовании отмечают недостатки методики, включая небольшой размер выборки и отсутствие рандомизации, полученные данные не демонстрируют повышенного риска развития неблагоприятных исходов беременности у женщин с PA или болезнью Крона, получавших лечение адалимумабом, по сравнению с женщинами с PA или болезнью Крона, не получавшими лечения адалимумабом. При этом данные пострегистрационного наблюдения не указывают на наличие риска, связанного с

приемом препарата.

Адалимумаб является ингибитором ФНО-а. Применение адалимумаба во время беременности может повлиять на иммунный ответ у новорожденных. Применять адалимумаб во время беременности следует только при очевидной необходимости.

Адалимумаб может проникать через плаценту в сыворотку крови новорожденных детей от женщин, которые получали препарат во время беременности. Следовательно, у этих детей может быть повышен риск развития инфекции. Младенцам, которые подвергались воздействию адалимумаба внутриутробно, не рекомендуется введение живых вакцин в течение 5 месяцев после последней инъекции адалимумаба у матери во время беременности.

Роды и родоразрешение

На сегодняшний день данные о влиянии адалимумаба на роды и родоразрешение отсутствуют.

Грудное вскармливание

Ограниченные данные из публикаций указывают на то, что адалимумаб выводится с грудным молоком в очень низких концентрациях: от 0,1 до 1 % от соответствующего уровня в сыворотке крови матери. Иммуноглобулины G, принимаемые перорально, подвергаются протеолитическому расщеплению в кишечнике и обладают низкой биодоступностью; это позволяет предположить, что системное воздействие адалимумаба на новорожденного при грудном вскармливании маловероятно. Поэтому пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует рассматривать с учетом клинической необходимости лечения адалимумабом у матери и вероятности развития побочных эффектов вследствие воздействия адалимумаба на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или по причине сопутствующего заболевания матери.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Подкожно.

Лечение препаратом Далибра® проводится под контролем врача. Если врач считает это возможным, то после соответствующего обучения технике подкожных инъекций, пациенты могут самостоятельно вводить себе препарат.

Препарат Далибра® вводят подкожно в область бедра или живота. Места инъекций следует чередовать. Недопустимо вводить новые инъекции на участках с чувствительной, поврежденной, покрасневшей или уплотненной кожей.

Раствор следует осмотреть перед введением на предмет наличия посторонних частиц и изменения цвета.

Препарат Далибра® не следует смешивать в одном шприце или флаконе с любыми другими лекарственными препаратами. Оставшийся раствор и использованные материалы следует утилизировать.

Если очередная инъекция препарата Далибра® была случайно пропущена, необходимо провести инъекцию сразу, как только это будет обнаружено. Следующая инъекция должна быть проведена в соответствии с запланированным ранее графиком.

Может возникнуть необходимость во временном прекращении применения препарата, например, перед хирургическим вмешательством или в случае развития серьезного инфекционного заболевания. Согласно имеющимся данным, возобновление лечения препаратом Далибра® после его отмены в течение 70 дней или более вызвало клинический ответ такой же интенсивности, как до прекращения приема препарата, с аналогичным профилем безопасности.

Взрослые

СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 05.07.2023 № 12569 (Входящий М3 N-42 37648)

Ревматоидный артрит (РА), псориатический артрит- (IIeA)_r анкилоз нрующнй-

спондилит (АС), тяжелый аксиальный спондилоартрит без рентгенологически подтвержденного анкилозирующего спондилита (аксиал CnA)

Рекомендуемая доза препарата Далибра® у взрослых с ревматоидным артритом (РА), псориатическим артритом (ПсА), анкилозирующим спондилитом (АС) и тяжелым аксиальным спондилоартритом без рентгенологически подтвержденного анкилозирующего спондилита (аксСпА) составляет 40 мг подкожно 1 раз в 2 недели. При назначении препарата Далибра® терапия глюкокортикостероидами (ГКС), нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) (в том числе салицилатами), анальгетиками (наркотическими и ненаркотическими), метотрексатом и другими базисными противоревматическими препаратами может быть продолжена.

У некоторых пациентов с ревматоидным артритом, не получающих метотрексат,

дополнительный эффект может быть достигнут при увеличении кратности применения препарата Далибра® до 40 мг один раз в неделю или 80 мг 1 раз в 2 недели.

По всем указанным выше показаниям, согласно имеющимся данным, клинический ответ,

как правило, достигается в течение 12 недель лечения. Следует тщательно пересмотреть

продолжение терапии у пациента, не достигающего ответа на лечение в течение данного

периода времени.

Болезнь Крона

Рекомендуемый режим дозирования препарата Далибра® для взрослых с болезнью Крона —160 мг в 1-й день (применяется по четыре инъекции по 40 мг в день или по две инъекции по 40 мг в день последовательно в течение двух дней), через 2 недели (на 15-й день) — 80 мг, еще через 2 недели (29-й день) начинают применять поддерживающую дозу — 40 мг 1 раз в 2 недели. При назначении препарата Далибра® терапия аминосалицилатами, ГКС и/или иммуномодуляторами (например, б-меркаптопурин и азатиоприн) может быть продолжена.

Пациенты, наблюдающие уменьшение ответа на лечение препаратом, могут получить дополнительный эффект от увеличения частоты введения препарата Далибра® до 40 мг 1 раз в неделю или 80 мг 1 раз в 2 недели.

Некоторые пациенты могут не отвечать на терапию препаратом Далибра® в течение первых 4 недель, однако лечение следует продолжить, т.к. положительный эффект может быть достигнут в течение 12 недель. Решение о прекращении терапии может быть принято в случае, если пациент не получает эффекта от лечения в течение этого периода.

„  (Входящий М3 N-42 37648)

Во время поддерживающей терапии препаратом Далибра^ дозу глюкокортикостероидов

можно постепенно уменьшать в соответствии с имеющимися клиническими руководствами по лечению болезни Крона.

Язвенный колит

Начальная (индукционная) доза для взрослых со среднетяжелой и тяжелой степенью язвенного колита составляет 160 мг исходно (доза может быть введена в виде четырех инъекций в один день или в виде двух инъекций в сутки в течение двух дней подряд) и 80 мг через 2 недели. После индукционной дозы рекомендуемая поддерживающая доза составляет 40 мг, которая вводится в виде регулярных подкожных инъекций с интервалом в 2 недели. Во время лечения препаратом Далибра® терапия аминосалицилатами, глюкокортикостероидами и/или иммуномодуляторами (например, 6-меркаптопурином и азатиоприном) может быть продолжена.

Во время поддерживающей терапии препаратом Далибра® дозу глюкокортикостероидов можно постепенно снижать в соответствии с имеющимися клиническими руководствами по лечению язвенного колита.

Пациенты, у которых наблюдается уменьшение ответа на лечение препаратом, могут получить дополнительный эффект от увеличения частоты введения препарата Далибра® до 40 мг 1 раз в неделю или 80 мг 1 раз в 2 недели.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что клинический эффект обычно достигается в течение 2-8 недель лечения. Лечение препаратом Далибра® следует продолжать только у пациентов, у которых наблюдается терапевтический эффект в течение первых 8 недель терапии.

Хронический бляшечный псориаз и псориаз ногтей

Начальная доза для взрослых пациентов составляет 80 мг.

Поддерживающая доза - по 40 мг 1 раз в 2 недели, начиная через неделю после начальной ДОЗЫ;

Следует тщательно пересмотреть продолжение терапии в период свыше 16 недель у пациента, не достигающего ответа в течение данного периода времени.

Если через 16 недель терапии у пациента не наблюдается адекватный ответ на терапию, то частота применения препарата может быть увеличена (40 мг 1 раз в неделю или 80 мг 1 раз в 2 недели). В течение данного периода следует проводить оценку пользы применения и риска нежелательных явлений. Если адекватный ответ достигнут при частоте применения препарата 40 мг 1 раз в неделю или 80 мг 1 раз в 2 недели, то далее можно вернуться к обычной поддерживающей дозе (40 мг 1 раз в 2 недели).

Рекомендуемый режим дозирования для препарата Далибра® у взрослых пациентов с

гнойным гидраденитом (ГГ) включает начальную дозу 160 мг в 1 день (возможно введение четырех инъекций по 40 мг в течение одних суток или двух инъекций по 40 мг в сутки в течение двух дней подряд) и затем на 15-й день (через две недели) - 80 мг (введении двух

инъекций по 40 мг в течение одних суток). Через две недели (29-й день) продолжают введение дозы 40 мг один раз в неделю или 80 мг 1 раз в 2 недели (введение 2-х инъекций по 40 мг в течение одних суток). При необходимости, прием антибиотиков во время лечения препаратом Далибра® может быть продолжен.

Во всех исследованиях пациенты применяли ежедневно наружные антисептики. Во время лечения препаратом Далибра® пациентам рекомендуется ежедневно промывать места поражений ГГ местным антисептическим средством.

Следует тщательно пересмотреть продолжение терапии в период свыше 12 недель у пациентов, не достигающих улучшений в течение данного периода времени.

При необходимости временного прекращения лечения, прием препарата Далибра® в дозе 40 мг 1 раз в неделю или 80 мг 1 раз в 2 недели может быть возобновлен.

Следует периодически выполнять оценку соотношения пользы и риска продолжения

длительного лечения.

Увеит

Рекомендуемый режим дозирования для препарата Далибра® у взрослых пациентов с увеитом включает начальную дозу 80 мг, затем по 40 мг 1 раз в две недели, начиная через неделю после применения начальной дозы. Существует ограниченный опыт начала терапии препаратом Далибра® в режиме монотерапии. Лечение препаратом Далибра® может быть начато в комбинации с глюкокортикостероидами и/или с другими небиологическими иммуномодулирующими средствами. Доза глюкокортикостероидов может быть постепенно снижена до полной отмены в соответствии с устоявшейся клинической практикой, начало снижения дозы глюкокортикостероидов - через 2 недели после начала лечения препаратом Далибра®. Рекомендуется ежегодно оценивать пользу и риск продолжения длительного лечения.

Болезнь Бехчета (интестинальная форма)

Начальная доза у взрослых составляет 160 мг. Далее через 2 недели следует снизить дозу до 80 мг. Через 4 недели после начала терапии следует перейти на поддерживающую терапию 40 мг 1 раз в 2 недели.

Дети

Объем для инъекции выбирается исходя из массы тела пациента.

Для пациентов, которым необходимо введение менее 40 мг препарата, необходимо использовать препарат Далибра® во флаконе.

Ювенильный идиопатический артрит

Дозы препарата Далибра® для пациента с ювенильным идиопатическим артритом в возрасте от 2 лет и старше представлены в таблице 1. Доза подбирается в зависимости от массы тела пациента.

При назначении препарата Далибра® терапия метотрексатом, глюкокортикостероидами, нестероидными противовоспалительными препаратами и/или анальгетиками может быть продолжена.

Препарат Далибра® при ювенильном идиопатическом артрите назначают 1 раз в 2 недели.

Применение препарата Далибра® у детей младше 2 лет с ювенильным идиопатическим артритом или у детей с массой тела менее 10 кг не изучалось.

Энтезит-ассоциированный артрит.

Доза препарата Далибра® для пациентов с энтезит-ассоциированным артритом, в возрасте от 6 лет и старше представлена в таблице 2. Доза подбирается в зависимости от массы тела пациента.

Болезнь Крона

Доза препарата Далибра® для пациентов с

представлены в таблице 3. Доза подбирается в зависимости от массы тела пациента.

• -    пациенты массой тела менее 40 кг: 20 мг 1 раз в неделю;

• -    пациенты с массой тела 40 кг и более: 40 мг 1 раз в неделю или 80 мг 1 раз в 2 недели. Применение препарата Далибра® у детей младше б лет с болезнью Крона не изучалось.

Активный гнойный гидраденит (acne inversa) у детей с 12 лет, массой тела не менее 30 кг

Рекомендуемая доза составляет 80 мг (стартовая доза), далее назначается поддерживающая доза - 40 мг 1 раз в 2 недели, начиная через одну неделю после стартовой дозы.

В случае отсутствия адекватного ответа на терапию при применении поддерживающей дозы 40 мг в 2 недели, следует рассмотреть увеличение дозы препарата - 40 мг 1 раз в неделю или 80 мг 1 раз в 2 недели.

При необходимости, во время применения препарата Далибра® может быть продолжена терапия антибиотиками.

Во время лечения препаратом Далибра® рекомендуется ежедневное применение наружных антисептических средств на участках воспалительных кожных элементов.

Следует тщательно оценить необходимость продолжения лечения препаратом Далибра®, в случае отсутствия ответа на терапию в течение 12 недель. В случае прерывания терапии препаратом Далибра® возможно возобновить лечение по схеме, указанной выше.

В случае продолжительного лечения препаратом Далибра® следует периодически оценивать пользу применения препарата в соотношении к возможному риску.

Клинические исследования препарата Далибра® у детей с гнойным гидраденитом не проводились. Дозирование препарата Далибра® у данных пациентов было определено на основании фармакокинетического моделирования и симуляции.

Данные о применении препарата Далибра® у детей младше 12 лет с активным гнойным гидраденитом отсутствуют.

Хронический бляшечный псориаз

Рекомендованный режим дозирования препарата Далибра® у детей от 4 до 17 лет представлен в таблице 4 ниже.

Доза подбирается в зависимости от массы тела.

При повторной терапии хронического бляшечного псориаза у детей препаратом Далибра® необходимо следовать такому же режиму дозирования.

Данные о применении препарата Далибра® у детей младше 4 лет с хроническим бляшечным псориазом отсутствуют.

Увеит

Данные о применении препарата у детей младше 2 лет с увеитом отсутствуют. Перед началом лечения рекомендуется оценить пользу и возможные риски длительной терапии. Опыта применения препарата Далибра® у детей для лечения увеита без метотрексата нет. Доза подбирается в зависимости от массы тела.

Дети с массой тела < 30 кг;

рекомендованная доза препарата Далибра® составляет 20 мг 1 раз в 2 недели в комбинации с метотрексатом. Возможно применение начальной дозы 40 мг за 1 неделю до начала поддерживающей терапии. Нет данных о применении начальной дозы 40 мг у детей младше 6 лет.

Дети с массой тела >30 кг:

рекомендованная доза препарата Далибра® составляет 40 мг 1 раз в 2 недели в комбинации с метотрексатом. Возможно применение начальной дозы 80 мг за 1 неделю до начала

под держивающей терапии. Особые группы пациентов

Пациенты в возрасте 65 лет и старше

В клинических исследованиях 9,4% пациентов были в возрасте 65 лет и старше, и приблизительно 2,0 % в возрасте 75 лет и старше. Отличий в эффективности не наблюдалось между данными группами пациентов. Коррекция дозы для данной категории пациентов не требуется.

Инструкцию по подготовке и проведению инъекции препарата Далибра^ смотрите в информационном листке, вложенном в картонную пачку.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Краткий обзор профиля безопасности

Наиболее часто сообщалось о таких нежелательных реакциях, как инфекции (например, назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей и синусит), реакции в месте инъекции (эритема, зуд, кровотечение, боль или отек), головная боль и костно-мышечные боли.

Сообщалось о серьезных нежелательных реакциях при применении адалимумаба. Такие антагонисты ФНО, как препарат Далибра®, влияют на иммунную систему, и их применение может повлиять на защиту организма от инфекций и рака. Также при применении адалимумаба сообщалось о смертельных и угрожающих жизни инфекциях (в том числе сепсисе, оппортунистических инфекциях и туберкулезе), реактивации вируса гепатита В (BFB) и различных злокачественных опухолях (в том числе лейкемии, лимфоме и T-клеточной лимфоме печени и селезенки).

Сообщалось о случаях серьезных гематологических, неврологических и аутоиммунных реакций. Они включали редкие случаи панцитопении, апластической анемии, центральных и периферических демиелинизирующих явлений, а также сообщения о волчанке, волчаночно-подобных заболеваниях и синдроме Стивенса-Джонсона.

Перечень нежелательных реакций основан на данных клинических исследований и пострегистрационного опыта применения, сведенных по классу систем органов и частоте ниже: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1000 до <1/100), редко (от >1/10 000 до <1/1000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных). В каждой группе явлений, распределенных по частоте, побочные эффекты

наблюдавшаяся при различных показаниях.

Инфекции и инвазии*:

Очень часто - инфекции дыхательных путей (в том числе инфекции нижних и верхних дыхательных путей, пневмония, синусит, фарингит, назофарингит и вирусная пневмония, вызванная герпесом);

Часто - системные инфекции (в том числе сепсис, кандидоз и грипп), кишечные инфекции (в том числе вирусный гастроэнтерит), инфекции кожи и мягких тканей (в том числе паронихия, целлюлит, импетиго, некротизирующий фасциит и опоясывающий лишай), ушные инфекции, инфекции полости рта (в том числе простой герпес, герпетическое поражение слизистой оболочки полости рта и зубные инфекции), инфекции половых путей (в том числе вульвовагинальная грибковая инфекция), инфекции мочевыводящих путей (в том числе пиелонефрит), грибковые инфекции, инфекции суставов;

Нечасто - неврологические инфекции (в том числе вирусный менингит), оппортунистические инфекции и туберкулез (в том числе кокцидиомикоз, гистоплазмоз и микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium complex), бактериальные инфекции, глазные инфекции, дивертикулит***.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы)*:

Часто - рак кожи, за исключением меланомы (в том числе базальноклеточная карцинома и плоскоклеточный рак), доброкачественные новообразования;

Нечасто - лимфома**, солидные опухоли (в том числе рак молочной железы, новообразование в легких и щитовидной железе), меланома**;

Редко - лейкемия***;

Неизвестно - Т-клеточная лимфома печени и селезенки***, карцинома из клеток Меркеля (нейроэндокринная карцинома кожи)***, Саркома Калоши.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы*:

Очень часто - лейкопения (включая нейтропению и агранулоцитоз), анемия;

Часто - лейкоцитоз, тромбоцитопения;

Нечасто - идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура;

Редко - панцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы*:

Часто - реакции гиперчувствительности, аллергические реакции (включая сезонную аллергию);

Нечасто - саркоидоз***, васкулит;

Редко - анафилаксия***.

Нарушения метаболизма и питания:

Очень часто - повышение концентрации липидов;

Часто - гипокалиемия, повышенный уровень мочевой кислоты, отклонения уровня натрия крови от нормы, гипокальциемия, гипергликемия, гипофосфатемия, обезвоживание.

Нарушения психики:

Часто - изменения настроения (включая депрессию), беспокойства, бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы*:

Очень часто - головная боль;

Часто - парестезии (включая гипестезии), мигрень, компрессия корешка нерва;

Нечасто - нарушение мозгового кровообращения***, тремор, невропатия;

Редко - рассеянный склероз, демиелизирующие заболевания (например, нарушения зрительного нерва, синдром Гийена-Барре)***.

Нарушения со стороны органа зрения:

Часто - нарушения зрения, конъюнктивит,, блефарит, отек глаз;

Нечасто - диплопия.

Нарушения со стороны органов слуха и равновесия:

Часто - вертиго;

Нечасто - глухота, шум в ушах.

Кардиологические нарушения *:

Часто - тахикардия;

Нечасто - аневризма аорты, окклюзия сосудов и артерий, тромбофлебит.

Нарушения со стороны сосудистой системы:

Часто - гипертония, покраснение кожи, гематома;

Нечасто - инфаркт миокарда***, аритмия, хроническая сердечная недостаточность;

Редко - остановка сердца.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения*:

Часто - астма, одышка, кашель;

Нечасто - легочная эмболия***, интерстициальная болезнь легких; хроническая обструктивная болезнь легких, пневмонит, плевральный выпот***;

Редко - фиброз легких***.

Нарушения со стороны пищеварительной системы:

Очень часто - боль в животе, тошнота, рвота;

Часто - кровотечение ЖКТ, диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, синдром Шегрена;

Редко - прободение кишечника***.

Гепатобилиарные нарушения *;

Очень часто - повышенный уровень печеночных ферментов;

Нечасто - холецистит и желчнокаменная болезнь, стеатоз печени, повышенный

билирубин;

Редко - гепатит, реактивация гепатита В***, аутоиммунный гепатит***;

Неизвестно - печеночная недостаточность***.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Очень часто - сыпь (в том числе эксфолиативная сыпь);

Часто - ухудшение или впервые выявленный псориаз (в том числе - ладонноподошвенный пустулезный псориаз)***, крапивница, кровоподтеки (в том числе пурпура), дерматит (в том числе экзема), ломкость ногтевых пластинок, гипергидроз, алопеция***,

зуд;

Нечасто - ночная потливость, шрамы;

Редко - экссудативная эритема***, синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек***, кожный васкулит***, лихеноидная реакция кожи***;

Неизвестно - ухудшение симптомов дерматомиозита***.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:

Очень часто - костно-мышечные боли;

Часто - мышечные спазмы (в том числе повышенный уровень креатинфосфокиназы в крови);

Нечасто - рабдомиолиз, системная красная волчанка;

Редко - волчаночно-подобный синдром***.

Нарушения со стороны мочевыделительной системы:

Часто - почечная недостаточность, гематурия;

Нечасто - никтурия.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

Нечасто - эректильная дисфункция.

Системные нарушения и осложнения вместе введения*:

Очень часто - реакции в месте инъекции (включая эритему в месте инъекции);

Часто - боль в груди, отек, пирексия***;

Нечасто - воспаление.

Лабораторные показатели*:

Часто - нарушения коагуляции и геморраг

активированное частичное тромбопластиновое время), положительный результат теста на аутоантитела (в том числе антитела к двухцепочечной ДНК), повышенный уровень

лактатдегидрогеназы в крови.

Неизвестно - увеличение веса.

Травмы, отравления и осложнения процедур*:

Часто - ухудшение заживления.

Примечания

• *    Дополнительная информация представлена в других разделах «Противопоказания», «Особые указания» и в других подразделах раздела «Побочное действие».

• * * Включая открытые, расширенные исследования.

• * ** Включая данные спонтанных сообщений.

Болезнь Бехчета (интестинальная форма)

Профиль безопасности в исследовании с участием японских пациентов с интестинальной формой болезни Бехчета был таким же, как общий профиль безопасности адалимумаба. Увеит

Профиль безопасности у пациентов с неинфекционным увеитом был таким же, как общий профиль безопасности адалимумаба.

Активный гнойный гидраденит

Профиль безопасности у пациентов с ГГ, получавших лечение адалимумабом один раз в неделю, был сопоставим с известным профилем безопасности адалимумаба.

Побочные эффекты у пациентов детского возраста

В целом, нежелательные явления у пациентов детского возраста по частоте и виду были схожи с явлениями, наблюдавшимися у взрослых пациентов.,.

Описание отдельных нежелательных реакций

Реакции в месте инъекции

У 12,9 % пациентов (взрослых и детей), получавших лечение адалимумабом, возникали реакции в месте инъекции (эритема и/или зуд, кровотечение, боль или отек),по сравнению с 7,2 % пациентов, получающих плацебо или контрольный препарат. В основном реакции в месте инъекции не требовали отмены лекарственного препарата.

Инфекции

_м                (Входящий М3 N-4237648'

В исследованиях у взрослых и детей частота возникновения инфекций составила 1,51 на 1

пациенто-год в группе пациентов, получавших адалимумаб, и 1,46 на 1 пациенто-год в контрольной группе.

Инфекции, главным образом, включали назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей и синусит. Большинство пациентов продолжили прием адалимумаба после разрешения инфекции.

Частота возникновения серьезных инфекций была сопоставима в группе лечения адалимумабом и в контрольной группе:0,04 и 0,03 на 1 пациенто-год, соответственно, составила 0,04/пациенто-год среди пациентов, получавших лечение адалимумабом, и 0,03/пациенто-год среди пациентов, получавших плацебо и активный препарат контроля.

У взрослых и детей сообщалось о серьезных инфекциях (в том числе смертельных инфекциях, которые возникали редко), включающих сообщения о туберкулезе (в том числе милиарном и внелегочном) и инвазивных оппортунистических инфекциях (например, диссеминированном или внелегочном гистоплазмозе, бластомикозе, кокцидиоидомикозе, пневмоцистозе, кандидозе, аспергиллезе и листериозе). В большинстве случаев туберкулез

возникал в течение первых восьми месяцев после начала терапии, что может указывать на рецидив латентной болезни.

Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные расстройства

В ходе исследования адалимумаба у детей с ювенильным идиопатическим артритом (полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом и энтезит-ассоциированным артритом), болезнью Крона, бляшечным псориазом и увеитом злокачественных опухолей не наблюдалось. В исследованиях у взрослых частота всех злокачественных опухолей, за исключением лимфомы и немеланомного рака кожи, составила 6,8 (95 % ДИ 4,4-10,5) на 1000 пациенто-лет. Частота немеланомного рака кожи составила 8,8 (95 % ДИ 6,0-13,0) на 1000 пациенто-лет. Среди данных видов рака кожи частота репортирования плоскоклеточного рака (95 % ДИ) составила 2,7 (1,4-5,4) на 1000 пациенто-лет среди пациентов. Частота лимфомы составила 0,7 (95 % ДИ 0,2-2,7) на 1000 пациенто-лет. В продленных исследованиях частота репортирования опухолей не увеличивалась: всех злокачественных опухолей, за исключением лимфомы и немеланомного рака кожи - 8,5 на 1000 пациенто-лет, немеланомного рака кожи - 9,6 на 1000 пациенто-лет, лимфомы - 1,3 на 1000 пациенто-лет. В ходе пострегистрационного периода редко сообщались случаи развития Т-клеточной лимфомы печени и селезенки у пациентов, получавших лечение адалимумабом.

Аутоантитела

(Bxoaal   М3 №42 37648)

В ходе клинических исследовании у П|9% пациентов. cP А, получавших^ лечение.

адалимумабом и у 8,1 %, получавших плацебо и активный препарат контроля, регистрировалось появление аутоантител на 24-й неделе терапии. У пациентов с ревматоидным артритом и псориатическим артритом, редко наблюдались клинические признаки, указывающие на впервые возникший волчаночно-подобный синдром. Состояние пациентов улучшилось после прекращения терапии. Ни у одного из пациентов не наблюдалось развитие волчаночного нефрита или симптомов со стороны центральной нервной системы.

Гепатобилиарные нарушения

У пациентов с различными заболеваниями (РА, псориатический артрит, полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит, энтезит-ассоциированный артрит, БК, язвенный колит, БК у детей, бляшечный псориаз, гнойный гидраденит, увеит) наблюдалось повышение уровня АЛТ до 6,1 % случаев.

По всем показаниям в клинических исследованиях у пациентов с повышенным уровнем АЛТ не наблюдались симптомы и в большинстве случаев повышения были преходящими и разрешались на фоне продолжающегося лечения. Однако в ходе пострегистрационного периода сообщалось о случаях печеночной недостаточности, а также менее тяжелых нарушениях печени, которые могли предшествовать печеночной недостаточности, таких как гепатит, в том числе аутоиммунный гепатит, у пациентов, получавших адалимумаб. Сопутствующее лечение азатиоприном/6-меркаптопурином

В ходе исследований у взрослых с болезнью Крона наблюдалась более высокая частота нежелательных явлений, в частности репортирование злокачественных опухолей и нежелательных явлений, ассоциированных с серьезными инфекциями, при применении адалимумаба в комбинации с азатиоприном/6-меркаптопурином по сравнению с монотерапией адалимумабом.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

В ходе клинических исследований какие-либо явления дозоограничивающей токсичности не наблюдались. Самой высокой оцениваемой дозой являлась многократная внутривенная доза 10 мг/кг, примерно в 15 раз превышающая рекомендуемую дозу.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ C ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ

Были проведены исследования адалимумаба у пациентов с ревматоидным артритом, полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом и псориатическим артритом, принимавших препарат как в качестве монотерапии, так и в сочетании с метотрексатом. Образование антител было ниже при одновременном назначении адалимумаба с

(Входящий M3 N-4237648) метотрексатом в сравнении с монотерашйй—Введение-адалимумаба--без -метотрексата-

приводило к повышению образования антител, ускорению клиренса и снижению эффективности адалимумаба (см. раздел «Фармакодинамика»).

Противопоказано применять адалимумаб в комбинации с анакинрой (см. раздел «Противопоказания» и «Особые указания»). Противопоказано применять адалимумаб в

комбинации с абатацептом (см. раздел «Противопоказания» и «Особые указания»).

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Инфекции

Пациенты, принимающие антагонисты ФИО, более подвержены развитию серьезных инфекций. Нарушение функции легких может повысить риск развития инфекций. В связи с этим, следует тщательно наблюдать пациентов на предмет появления инфекций, в том числе туберкулеза, до начала лечения, во время лечения и после окончания лечения адалимумабом. Поскольку полное выведение адалимумаба может занимать до четырех месяцев, необходимо продолжить наблюдение в течение данного периода после введения последней дозы препарата.

Не следует начинать лечение адалимумабом у пациентов с активной инфекцией, в том числе хронической или локализованной, пока она не будет вылечена. У пациентов, которые были подвержены туберкулезу, и у пациентов, которые путешествовали в районы высокого риска туберкулеза или эндемического микоза, например, гистоплазмоза, кокцидиоидомикоза или бластомикоза, следует оценить риск и пользу лечения адалимумабом до начала терапии (см. подраздел «Другие оппортунистические инфекции»). Пациентов, у которых развилась новая инфекция во время лечения адалимумабом, следует тщательно наблюдать и провести полное диагностическое обследование. Следует прекратить введение адалимумаба, если у пациента развилась новая серьезная инфекция или сепсис, и следует начать соответствующую противомикробную или противогрибковую терапию пока инфекция не будет пролечена. Врачи должны проявлять осторожность при рассмотрении возможности применения адалимумаба у пациентов с рецидивирующей инфекцией в анамнезе или при наличии состояний, предрасполагающих к развитию инфекций, в том числе применение сопутствующих иммунодепрессантов.

Серьезные инфекции

Сообщалось о случаях серьезных инфекций, в том числе сепсиса, вызванных бактериальной, микобактериальной, инвазивной грибковой, паразитарной, вирусной или другой оппортунистической инфекцией, например, листериозом, легионеллезом и пневмоцистозом у пациентов, получающих адалимумаб.

.        „                  (Входящий М3 №4237648)

Другие серьезные инфекции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований, включают

пневмонию, пиелонефрит, септический артрит и септицемию. Сообщалось о случаях госпитализации или смертельного исхода, связанных с развитием инфекций.

Туберкулез

Сообщалось о случаях туберкулеза, в том числе реактивации и нового развития туберкулеза, у пациентов, получавших адалимумаб. Сообщения включали случаи легочного и внелегочного, т.е. диссеминированного туберкулеза.

До начала терапии адалимумабом следует провести оценку на наличие активного или неактивного («латентного») туберкулеза у всех пациентов. Данная оценка должна включать подробную медицинскую оценку туберкулеза в анамнезе пациента или возможного предыдущего контакта с людьми с активной формой туберкулеза и предыдущей и/или текущей терапией иммунодепрессантами. Необходимо выполнение соответствующих скрининговых тестов (а именно, туберкулиновой кожной пробы и рентгена грудной клетки) у всех пациентов (возможно применение местных рекомендаций). Рекомендуется регистрация процедуры проведения и результатов этих тесто в личной карточке пациента. Врачи, назначающие лечение, должны помнить о риске ложноотрицательных результатов туберкулиновой пробы, особенно у пациентов с тяжелой формой заболевания или ослабленным иммунитетом.

Если диагностирован активный туберкулез, то не следует начинать терапию препаратом Далибра® (см. раздел «Противопоказания»),

Во всех описанных выше ситуациях следует очень тщательно оценивать соотношение польза/риск терапии.

При подозрении на латентный туберкулез, следует проконсультироваться у врача, имеющего большой опыт в лечении туберкулеза.

При диагностировании латентного туберкулеза, необходимо провести соответствующее противотуберкулезное профилактическое лечение до начала применения препарата Далибра® и в соответствии с местными рекомендациями.

Также следует провести противотуберкулезное профилактическое лечение до начала применения препарата Далибра® у пациентов с несколькими или значимыми факторами риска развития туберкулеза, несмотря на отрицательный результат теста на туберкулез, а также у пациентов с прошлым латентным или активным туберкулезом в анамнезе, для

которых невозможно подтвердить проведение адекватного курса лечения.

Несмотря на профилактическое лечение туберкулеза, отмечались случаи реактивации туберкулеза у пациентов, получавших лечение адалимумабом. У некоторых пациентов,

(Входящий М3 N-4237648) успешно прошедших лечение активного туберкулеза;-наблюдалось повторное развитие

туберкулеза во время лечения адалимумабом.

Пациентам должны быть даны указания по обращению за медицинской помощью в случае появления признаков/симптомов, указывающих на туберкулезную инфекцию (например, непрекращающийся кашель, истощение/снижение массы тела, субфебрильная температура тела, вялость), во время или после терапии препаратом Далибра®.

Другие оппортунистические инфекции

Оппортунистические инфекции, в том числе инвазивные грибковые инфекции, наблюдались у пациентов, получавших адалимумаб. Эти инфекции не всегда выявлялись должным образом у пациентов, принимавших антагонисты ФИО, что приводило к задержке в назначении соответствующего лечения, а иногда и к смертельному исходу. У пациентов

с такими признаками и симптомами, как лихорадка, недомогание, снижение массы тела, потливость, кашель, одышка и/или инфильтраты легких, либо другими серьезными системными заболеваниями с сопутствующим шоком и без него, следует подозревать развитие инвазивной грибковой инфекции и введение препарата Далибра® должно быть незамедлительно прекращено. Диагностику и применение эмпирической противогрибковой терапии у данных пациентов необходимо проводить после консультации с врачом, имеющим опыт в лечении пациентов с инвазивной грибковой инфекцией.

Реактивация гепатита В

Реактивация гепатита В наблюдалась у пациентов, получавших антагонисты ФИО, в том числе адалимумабом, и являвшихся хроническими носителями этого вируса (т.е., положительный результат на поверхностный антиген). Некоторые случаи были со смертельным исходом. Перед началом лечения препаратом Далибра® пациентам необходимо выполнить тест на инфекцию BFB. Пациентам с положительным результатом теста на инфекцию гепатита В рекомендуется консультация врача, имеющего опыт в лечении гепатита В.

Носителей BFB, нуждающихся в лечении препаратом Далибра®, необходимо тщательно наблюдать на наличие признаков и симптомов активной инфекции BFB на протяжении всего периода терапии и в течение нескольких месяцев после ее прекращения. Достаточные данные по лечению пациентов, являющихся носителями BFB с применением противовирусной терапии в сочетании с антагонистами ФИО для профилактики реактивации BFB отсутствуют.

При реактивации BFB у пациентов, применение препарата Далибра® следует прекратить и начать эффективную противовирусную терапию с соответствующим поддерживающим лечением.

Неврологические осложнения

В редких случаях применение антагонистов ФНО, в том числе препарата Далибра®, было

связано с новым развитием или обострением клинических симптомов и/или

радиографических признаков демиелинизирующего заболевания центральной нервной

системы, в том числе рассеянного склероза и неврита зрительного нерва, а также периферических демиелинизирующих заболеваний, в том числе синдрома Гийена-Барре. Врачам, назначающим лечение, следует проявлять осторожность при рассмотрении возможности применения адалимумаба у пациентов с уже существующими или недавно возникшими демиелинизирующими нарушениями центральной или периферической нервной системы. В случае развития описанных выше явлений, следует рассмотреть возможность отмены препарата Далибра®. Показана ассоциация промежуточного увеита с демиелинизирующими заболеваниями центральной нервной системы. До начала терапии препаратом Далибра® у пациентов с неинфекционным промежуточным увеитом необходимо проведение обследования на предмет наличия демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы.

Аллергические реакции

В ходе клинических исследований серьезные аллергические реакции, связанные с применением адалимумаба, наблюдались редко. В ходе клинических исследований случаи несерьезных аллергических реакций, связанных с применением адалимумаба, наблюдались нечасто. Были получены сообщения о случаях серьезных аллергических реакций, в том числе анафилаксии, после введения адалимумаба. В случае возникновения анафилактической реакции или другой серьезной аллергической реакции, введение препарата Далибра® следует незамедлительно прекратить и начать соответствующую

терапию.

Подавление иммунитета

В ходе исследования у 64 пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение адалимумабом, какие-либо признаки подавления гиперчувствительности замедленного типа и уровня иммуноглобулинов, или изменения в числе T-, B-, NK-клеток-эффекторов, моноцитов/макрофагов и нейтрофилов отмечены не были.

Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные нарушения

В ходе контролируемой части клинических исследований антагонистов ФНО наблюдалось больше случаев злокачественных опухолей, в том числе лимфомы, среди пациентов, получавших антагонист ФНО, в сравнении с пациентами контрольной группы. Однако они случались редко. В пострегистрационный период сообщалось о случаях лейкемии у пациентов, получавших лечение антагонистами ФНО. Пациенты с ревматоидным артритом

с продолжительным, очень активным во

оценку риска, подвержены наибольшему основному риску развития лимфомы и лейкемии. Согласно имеющимся данным, нельзя исключать возможный риск образования лимфомы, лейкемии и других злокачественных опухолей у пациентов, получающих лечение антагонистом ФНО.

В пострегистрационный период сообщалось о случаях злокачественной опухоли, некоторых со смертельным исходом, среди детей, подростков и молодежи (в возрасте до 22 лет), получавших лечение антагонистами ФНО (начало терапии в возрасте <18 лет), в том числе адалимумабом. Примерно в половине случаев это была лимфома. В остальных случаях это были различные злокачественные опухоли и в том числе редкие злокачественные опухоли, как правило связанные с подавлением иммунитета. Нельзя исключать риск образования злокачественных опухолей у детей и подростков, получающих лечение антагонистами ФНО.

В пострегистрационный период были отмечены редкие случаи Т-клеточной лимфомы печени и селезенки у пациентов, получавших лечение адалимумабом. Эта редкая форма T-клеточной лимфомы имеет очень агрессивное течение заболевания и, как правило, является смертельной. При применении адалимумаба наблюдались некоторые случаи возникновения такой Т-клеточной лимфомы печени и селезенки у молодых пациентов при сопутствующем лечении азатиоприном или 6-меркаптопурином по поводу воспалительного заболевания кишечника.

Следует тщательно учитывать потенциальный риск применение азатиоприна или 6-меркаптопурина в комбинации с препаратом Далибра®. Нельзя исключать риск развития T-клеточной лимфомы печени и селезенки у пациентов, получающих лечение адалимумабом (см. раздел «Побочное действие»).

Исследования с включением пациентов со злокачественной опухолью в анамнезе или продолживших лечение адалимумабом после образования злокачественной опухоли не проводились. Таким образом, следует проявлять крайнюю осторожность при назначении лечения препаратом Далибра® у таких пациентов (см. раздел «Побочное действие»). Все пациенты, в частности, пациенты с расширенной терапией иммунодепрессантами в медицинском анамнезе или пациенты с псориазом с ПУВА-терапией в анамнезе должны проходить обследование на наличие немеланомного рака кожи до начала и во время лечения препаратом Далибра®. Также сообщалось о случаях меланомы и карциномы из клеток Меркеля у пациентов, получавших лечение антагонистами ФНО, в том числе адалимумабом (см. раздел «Побочное действие»).

ходе поискового клинического исследова!

ФНО, инфликсимаба, у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) средней или тяжелой степени тяжести сообщалось больше случаев образования злокачественных опухолей, в основном в легком, либо в голове и шее, у пациентов, получавших лечение инфликсимабом в сравнении с пациентами контрольной группы. Все пациенты имели анамнез заядлого курения. В связи с этим, следует соблюдать осторожность при применении какого-либо антагониста ФНО у пациентов с ХОБЛ, а также у пациентов с повышенным риском образования злокачественной опухоли по причине заядлого курения. Согласно имеющимся данным неизвестно, влияет ли лечение адалимумабом на риск развития дисплазии или рака толстой кишки. Все пациенты с

язвенным колитом, находящиеся в группе повышенного риска развития дисплазии или рака толстой кишки (например, пациенты с продолжительным язвенным колитом или первичным склерозирующим холангитом), или с предыдущей дисплазией или раком толстой кишки в анамнезе должны регулярно проходить обследование по поводу дисплазии до начала терапии и на протяжении всего периода заболевания. Данная оценка должна включать колоноскопию и биопсию в соответствии с местными рекомендациями.

Гематологические осложнения

Сообщалось о редких случаях панцитопении, в том числе апластической анемии, при применении антагонистов ФНО. Сообщалось о нежелательных явлениях со стороны системы крови, в том числе клинически значимой цитопении (например, тромбоцитопении, лейкопении) при применении адалимумаба. Всем пациентам во время лечения препаратом Далибра® должно быть рекомендовано немедленное обращение к врачу, если у них наблюдаются следующие признаки и симптомы: постоянная лихорадка, кровоподтеки, кровотечение или бледность. У пациентов с подтвержденными значительными отклонениями гематологических показателей от нормы следует рассмотреть возможность прекращения терапии препаратом Далибра®.

Вакцинация

В ходе исследования у 226 взрослых пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение адалимумабом или плацебо, наблюдались аналогичные ответы антител на стандартную 23-валентную пневмококковую вакцину и трехвалентную вакцину против вируса гриппа. Данные по вторичной передаче инфекции через живые вакцины у пациентов, получающих адалимумаб, отсутствуют. Пациентам детского возраста рекомендуется, если это возможно, пройти все современные вакцинации в соответствии с действительными руководствами по вакцинации до начала терапии препаратом Далибра®. Пациенты, принимающие препарат Далибра®, могут пройти сопутствующую вакцинацию,

СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 05.07.2023 № 12569 (Входящий М3 N-4237648)

за исключением живых вакцин. Не рекомендуется' введение-живых-вакцин- младенцам, подвергнутым воздействию адалимумаба в утробе матери, в течение 5 месяцев после

последней инъекции адалимумаба матери во время беременности.

Хроническая сердечная недостаточность (XCH)

В ходе клинического исследования с применением другого антагониста ФНО наблюдалось

ухудшение хронической сердечной недостаточности и повышенный уровень смертности в результате хронической сердечной недостаточности. Также сообщалось о случаях ухудшения хронической сердечной недостаточности у пациентов, получавших адалимумаб. Следует с осторожностью применять препарат Далибра® у пациентов с легкой сердечной недостаточностью (класс ИП по МУНА). Препарат Далибра® противопоказан при сердечной недостаточности средней или тяжелой степени тяжести. При развитии новых или ухудшении симптомов сердечной недостаточности, лечение пациентов препаратом Далибра® должно быть прекращено.

Аутоиммунные процессы

Лечение адалимумабом может привести к образованию аутоиммунных антител. Влияние длительного лечения препаратом Далибра® на развитие аутоиммунных заболеваний неизвестно. Если у пациента наблюдаются симптомы, указывающие на развитие волчаночно-подобного синдрома, при лечении препаратом Далибра® и положительном результате теста на антитела к двухцепочечной ДНК, то не следует проводить дальнейшее лечение препаратом Далибра® (см. раздел «Побочное действие»).

Одновременное применение биологических базисных препаратов для лечения ревматоидного артрита (БИВИП) или антагонистов ФНО

В ходе клинических исследований наблюдались случаи серьезных инфекций при одновременном применении анакинры с другим антагонистом ФНО, этанерцептом, без дополнительного клинического эффекта в сравнении с монотерапией этанерцептом. Из-за характера нежелательных явлений, наблюдавшихся при терапии этанерцептом в комбинации с анакинрой, аналогичная токсичность также может наблюдаться при применении анакинры в комбинации с другим антагонистом ФНО. Таким образом, противопоказано применение адалимумаба в комбинации с анакинрой. Одновременной введение адалимумаба с другими биологическими БИВИП (например, анакинрой и абатацептом) или другими антагонистами ФНО не рекомендуется, с учетом возможного повышения риска развития инфекций, в том числе серьезных инфекций и других потенциальных фармакологических взаимодействий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственным средствами»).

Хирургическое вмешательство

СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 05.07.2023 № 12569 (Входящий М3 №42 37648)

Опят безопасного проведения хирургических процедур у пациентов, получающих лечение адалимумабом, ограничен. При планировании проведения хирургической процедуры,

следует учитывать длительность периода полувыведения адалимумаба. Пациента, нуждающегося в хирургическом вмешательстве, во время лечения препаратом Далибра® необходимо тщательно наблюдать на предмет развития инфекций и принимать

соответствующие меры. Опыт безопасного применения адалимумаба у пациентов,

проходящих артропластику ограничен.

Непроходимость тонкой кишки

Отсутствие ответа на лечение болезни Крона может указывать на наличие фиксированного фиброзного стеноза, нуждающегося в хирургическом вмешательстве. Имеющиеся данные указывают на то, что применение адалимумаба не ухудшает и не вызывает стенозы.

Пациенты пожилого возраста

Частота серьезных инфекций среди пациентов старше 65 лет, получающих лечение адалимумабом, была выше, чем у пациентов в возрасте до 65 лет. Из общего числа участников клинических исследований адалимумаба 9,4 % были в возрасте 65 лет и старше, а примерно 2,0 % - в возрасте 75 лет и старше. Поскольку в целом среди пациентов пожилого возраста чаще встречаются инфекции, следует соблюдать осторожность при назначении препарата Далибра® данной категории пациентов.

Дети

См. выше подраздел «Вакцинация».

Возможность хранения препарата Далибра® в шприцах при комнатной температуре При необходимости (например, во время путешествия) препарат Далибра® допускается хранить при комнатной температуре (до 25 °C) в защищенном от света месте не более 14 дней. C момента извлечения из холодильника шприц должен быть использован в течение 14 дней, если шприц после извлечения из холодильника не будет использован в течение этого срока, он должен быть уничтожен. Для удобства рекомендуется записать дату извлечения шприца из холодильника и срок, в течение которого следует использовать

препарат.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ АВТОТРАНСПОРТОМ И/ИЛИ РАБОТАТЬ C МЕХАНИЗМАМИ

Препарат Далибра® может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами, так как на фоне применения препарата могут наблюдаться головокружение и нарушение зрения (см. раздел «Побочное действие»).

ФОРМА ВЫНУCKA

Раствор для подкожного введения 40 мг/0,8

Препарат в одноразовом шприце (при производстве на АО «БИОКАД»)

По 0,8 мл препарата помещают в трехкомпонентные стерильные шприцы из бесцветного

нейтрального стекла I гидролитического класса. Шприц с одной стороны имеет впаянную иглу для инъекций из нержавеющей стали, которая защищена пластмассовым колпачком с бутилкаучуковым уплотнителем. Шприц укупорен эластичным уплотнителем на поршень и поршнем. На каждый шприц наклеивают самоклеящуюся этикетку.

По 1 шприцу помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ.

По 1 или 2 контурной ячейковой упаковке вместе с инструкцией по применению помещают

в пачку из картона. Допускается комплектация пачки спиртовыми салфетками в количестве 1 или 2 шт.

Допускается наклеивание этикетки контроля первого вскрытия на пачку из картона.

Препарат в автоинжекторе (при производстве на АО «БИОКАД»)

По 0,8 мл препарата помещают в трехкомпонентные стерильные шприцы из бесцветного нейтрального стекла I гидролитического класса. Шприц с одной стороны имеет впаянную иглу для инъекций из нержавеющей стали, которая защищена пластмассовым колпачком с бутилкаучуковым уплотнителем. Шприц укупорен эластичным уплотнителем на поршень и поршнем.

Шприц с препаратом встроен в пластиковый автоинжектор, состоящий из защитного колпачка, корпуса с прозрачной зоной контроля, верхнего корпуса и кнопки активации. Внутреннее устройство автоинжектора имеет цилиндр, защищающий иглу, и поршень, который через систему механического пуска соединен с кнопкой активации. На каждый автоинжектор наклеивают самоклеящуюся этикетку.

По 1 автоинжектору помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ.

По 1 или 2 контурной ячейковой упаковке вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона. Допускается комплектация пачки спиртовыми салфетками в количестве 1 или 2 шт.

Допускается наклеивание этикетки контроля первого вскрытия на пачку из картона. Препарат во флаконе (при производстве на АО «БИОКАД» и ООО «ПК-137») По 0,8 мл препарата помещают во флаконы из бесцветного нейтрального стекла I гидролитического класса, укупоренные резиновыми пробками, с обкаткой алюминиевыми колпачками с пластиковой крышкой типа «flip-off». На каждый флакон наклеивают самоклеящуюся этикетку.

По 1 флакону помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ.

По 1 или 2 контурной ячейковой упаковке вместе с инструкцией по применению помещают

СООТВЕТСТВУЕТ ЭКСПЕРТНОМУ ОТЧЕТУ от 05.07.2023 № 12569 (Входящий М3 N-42 37648)

в пачку из картона. Допускается комплектация пачки спиртовыми салфетками в количестве

• 1    или 2 шт.

Допускается наклеивание этикетки контроля первого вскрытия на пачку из картона.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

При температуре от 2 до 8 ^oC в защищенном от света месте.

Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

СРОК годности

• 2    года.

Не применять по истечении срока годности.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА

Отпускают по рецепту.