Безак®

Торговое наименование: Темозоломид-ТЛ

Международное непатентованное наименование: Темозоломид

Лекарственная форма: капсулы         '

Состав на одну капсулу

Для дозировки:

Действующее вещество:

5 мг

20 мг

100 мг

Темозоломид

5,00 мг

20,00 мг

100,00 мг

Вспомогательные вещества:

Лактоза               . _ч

49,18 мг

196,72 мг

61,72 мг

Кремния диоксид коллоидный

0,12 мг

0,48 мг

0,28 мг

Карбоксиметилкрахмал натрия

3,00 мг

12,00 мг

9,00 мг

Винная кислота

1,50 мг

6,00 мг

3,60 мг

Стеариновая кислота ₌ .

1,20 мг

4,80 мг

5,40 мг

Оболочка капсулы:

Капсула твердая желатиновая

[корпус: титана диоксид - 2 %, желатин - до 100 %; крышка: титана диоксид - 2 %, краситель желтый солнечный закат (E 110) - 0,219 %, краситель ' азорубин (Е122) - 0,0328 %, желатин - до 100 %]

№3

48,00 мг

[корпус: титана диоксид - 1 %, краситель оксид желтый - 0,18 %, желатин - до крышка: титана диоксид - 1 %, краситель оксид желтый - 0,18 %, желатин - до 100 %]

железа

100 %;

железа

№2

61,00 мг

[корпус: титана диоксид - 1 %, краситель оксид желтый - 0,5 %, желатин - до крышка: титана диоксид - 1 %, краситель оксид желтый - 0,5 %, желатин - до 100 %]

железа

100 %;

железа

№1

76,00 мг

Для дозировки:

140,00 мг 180,00 мг 250,00 мг

Вспомогательные вещества:

Лактоза

86,41 мг

111,10 мг

154,30 мг

Кремния диоксид коллоидный

0,39 мг

0,50 мг

0,70 мг

Карбоксиметилкрахмал натрия

12,60 мг

16,20 мг .

22,50 мг

Винная кислота

5,04 мг

6,48 мг

9,00 мг

Стеариновая кислота

7,56 мг

9,72 мг

13,50 мг

Оболочка капсулы:

Капсула твердая желатиновая

[корпус: титана диоксид - 1 %, краситель железа оксид желтый -0,192 %, желатин - до 100 %;

крышка: краситель железа оксид красный - 0,93 %, краситель железа оксид черный - 0,53 %, титана диоксид -0,3333 %, краситель железа оксид желтый - 0,2 %, желатин - до 100 %]

[корпус: титана диоксид - 0,5265 %, краситель железа оксид желтый - 0,4343 %, краситель железа оксид черный - 0,0224 %, краситель железа оксид красный - 0,0224 %, желатин - до 100 %; крышка; титана диоксид - 0,6666 %, краситель железа оксид желтый - 0,5 %, краситель железа оксид черный -0,07 %, краситель железа оксид красный - 0,07 %, желатин - до 100 %]

[корпус: титана диоксид - 2 %, краситель пунцовый [Понсо 4R] (Е124) -0,0153 %, краситель хинолиновый желтый - 0,0134%, желатин - до 100 %; крышка: титана диоксид - 0,8 %, краситель азорубин (Е122) - 0,6843   %, краситель

хинолиновый желтый - 0,1912 %, краситель пунцовый [Понсо 4R] (Е124) - 0,0336 %, краситель бриллиантовый черный (Е151) - 0,0192 %, краситель синий патентованный - 0,0088 %, желатин - до 100 %]

№ 1 76,00 мг

№0

96,00 мг

№0

96,00 мг

Описание

Капсулы 5 мг - твердые желатиновые капсулы № 3 с белым корпусом и оранжевой крышкой. Содержимое капсул - порошок от белого до розового или светло-желтовато-коричневатого цвета. /

Капсулы 20 мг- твердые желатиновые капсулы № 2 с корпусом и крышкой желтого цвета. Содержимое капсул - порошок от белого до розового или светло-желтоватокоричневатого цвета.

Капсулы 100 мг - твердые желатиновые капсулы № 1 с корпусом и крышкой желтого цвета. Содержимое капсул - порошок от белого до розового или светло-желтовато-коричневатого цвета.

Капсулы 140 мг - твердые желатиновые капсулы № 1 с корпусом желтого и крышкой коричневого цвета. Содержимое капсул - порошок от белого до розового или светло-желтовато-коричневатого цвета.

Капсулы 180 мг - твердые желатиновые капсулы № 0 с корпусом желтого с коричневатым оттенком цвета и крышкой светло-коричневого цвета. Содержимое капсул - порошок от белого до розового или светло-желтовато-коричневатого цвета.

Капсулы 250 мг - твердые желатиновые капсулы № 0 с корпусом розового и крышкой бордового цвета. Содержимое капсул - порошок от белого до розового или светло-желтовато-коричневатого цвета.

Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевое средство, алкилирующее соединение.

Код ATX: LOlA ХОЗ .

Фармакологические свойстваФармакодинамика

Темозоломид - это имидазотетразиновый алкилирующий препарат, обладающий противоопухолевой активностью. При попадании в системный кровоток, при физиологических значениях pH подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения - монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК). Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена в первую очередь алкилированием гуанина в положении O⁶ и дополнительным алкилированием в положении N⁷. По-видимому, цитотоксические повреждения, возникающие вследствие этого, включают (запускают) механизм аберрантного восстановления метилового остатка. Нарушается структура и синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты, клеточный цикл.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь темозоломид быстро всасывается. Максимальная концентрация (Стах) в плазме достигается в среднем через 0,5-1,5 ч (самое раннее - через 20 мин) после приема препарата. Прием темозоломида вместе с пищей вызывает снижение C_max на 33 % и уменьшение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) на 9 %. Так как нельзя исключить, что изменение C_max является клинически значимым, то применять темозоломид с пищей не рекомендуется.

После перорального приема темозоломида средняя степень выведения с калом в течение 7 дней составляла 0,8 %, что свидетельствует о полном всасывании препарата.

п

Распределение

Темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и попадает в

спинномозговую жидкость.

Объем распределения не зависит от дозы. Темозоломид слабо связывается с белками крови (12-16 %).

Выведение

Быстро выводится из организма почками. Период полувыведения (Т|/₂) из плазмы составляет примерно 1,8 ч. Основной путь выведения темозоломида - почки. Через 24 ч после приема внутрь приблизительно 5-10 % дозы определяется в неизмененном виде в моче; остальная часть выводится в виде 4-амино-5-имидазол-карбоксамида гидрохлорида, темозоломидовой кислоты или неидентифицированных полярных метаболитов. Клиренс и Ti_z2 не зависят от дозы.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Клиренс препарата в плазме не зависит от возраста, функции почек или курения. Фармакокинетический профиль препарата у пациентов с нарушением функции печени слабой или умеренной степени такой же, как у лиц с нормальной функцией печени.

У детей показатель AUC выше, чем у взрослых.

Максимальная переносимая доза у детей и взрослых оказалась одинаковой и составила 1000 мг/м² на один цикл лечения.

Показания к применению

Темозоломид показан для лечения

-    взрослых пациентов с вновь диагностированной мультиформной глиобластомой -комбинированное лечение с лучевой терапией (JIT) с последующей адъювантной монотерапией;

-    детей в возрасте от 3-х лет, подростков и взрослых пациентов с злокачественной глиомой, (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома), при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии;

-    распространенной метастазирующей злокачественной меланомы - в качестве терапевтического средства первого ряда.

Противопоказания

-    повышенная чувствительность к темозоломиду или другим компонентам препарата, а также к дакарбазину;

-    выраженная миелосупрессия;

-    беременность;

-    период грудного вскармливания;

-    детский возраст до 3-х лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома).

C осторожностью

-    следует назначать темозоломид пациентам старше 70 лет;

-    при выраженной почечной или печеночной недостаточности;

-    при редких наследственных заболеваниях, такие как непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Исследования применения препарата темозоломида у беременных не проводилось. В связи с этим, темозоломид противопоказан для применения при беременности.

MyoiCHWibi и Oicenw_rWibi детородного возраста во время лечения препаратом темозоломида, и, как минимум, в течение 6 месяцев после окончания лечения должны использовать надежные методы контрацепции.

Нет данных о проникновении темозоломида в грудное молоко. В период лечения темозоломидом следует отказаться от грудного вскармливания.

Из-за риска развития необратимого бесплодия на фоне лечения препаратом темозоломид пациентам мужского пола перед началом лечения в случае необходимости рекомендуется обсудить возможность криоконсервации спермы.

Способ применения и дозы

Препарат Темозоломид-ТЛ принимают внутрь, натощак, не менее, чем за 1 ч до приема пищи. Назначенная доза должна быть принята с использованием минимально возможного числа капсул. Капсулы нельзя вскрывать или разжевывать, их следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды.

Впервые выявленная мультиформная глиобластома (лечение взрослых пациентов старше 18 лет).

Первичное лечение проводят в комбинации с лучевой терапией. Препарат Темозоломид-ТЛ назначается в дозе 75 мг/м² ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной дозе 60 Гр). Снижение дозы не рекомендуется, однако прием препарата может прерываться в зависимости от переносимости. Возобновление приема препарата возможно на протяжении всего 42-дневного периода комбинированного лечения и вплоть до 49 дней, но только при

соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, число тромбоцитов — не ниже 100 000/мкл, общий критерий токсичности (CTC) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). Во время лечения следует еженедельно проводить исследование крови с подсчетом числа клеток. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата темозоломид во время комбинированной фазы лечения даны в Таблице 1.

Таблица 1. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темозоломид-ТЛ при комбинированном лечении с лучевой терапией

Критерий токсичности

Перерыв в приеме препарата Темозоломид-ТЛ *

Прекращение приема препарата Темозоломид-ТЛ

Абсолютное число нейтрофилов

>500/мкл, но <1500/мкл

<500/мкл

Число тромбоцитов

>10000/мкл, но < 100000/мкл

<10000/мкл

CTC негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты)

Степень 2

Степень 3 или 4

*Возобновление приема препарата Темозоломид-ТЛ возможно при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, число тромбоцитов — не ниже 100 000/мкл, общий критерий токсичности (CTC) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Адъювантная терапия назначается через 4 недели после завершения комбинированной терапии и проводится в виде 6 дополнительных циклов.

Цикл 1: препарат Темозоломид-ТЛ назначают в дозе 150 мг/м² в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом в лечении.

Цикл 2: доза препарата Темозоломид-ТЛ может быть увеличена до 200 мг/м²/сут, при условии, что при первом цикле выраженность негематологической токсичности (в соответствии со шкалой токсичности СТС) не превышала степени 2 (за исключением алопеции, тошноты и ^воты), при этом абсолютное число нейтрофилов было не ниже 1500/мкл, а число тромбоцитов - не ниже 100000/мкл. Если в цикле 2 доза препарата Темозоломид-ТЛ не была увеличена, ее не следует увеличивать и в следующих циклах. Если в цикле 2 доза была 200 мг/м², в такой же суточной дозе препарат назначается и в следующих циклах (при отсутствии токсичности). В каждом цикле прием препарата Темозоломид-ТЛ осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом. Рекомендации по снижению дозы в адъювантной фазе лечения даны в Таблицах 2 и 3. На 22-й день лечения (21-й день после приема первой дозы препарата)

необходимо провести исследование крови с подсчетом числа клеток. Отмену или снижение дозы препарата Темозоломид-ТЛ следует проводить, руководствуясь Таблицей 3.

Таблица 2. Ступени дозировки препарата Темозоломид-ТЛ при адъювантной терапии

Ступень

Доза (мг/м²/сут)

Примечание

-1

100

Уменьшение дозы с учетом предшествующей токсичности (см. табл.3)

0

150

Доза во время цикла 1

1

200

Доза во время циклов 2-6 (при отсутствии токсичности)

Таблица 3. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темозоломид-ТЛ при адъювантной терапии

Критерий токсичности

Уменьшить дозу препарата Темозоломид-ТЛ на 1   '

ступень (см. табл. 2) .

Прекращение приема препарата Темозоломид-ТЛ

Абсолютное число нейтрофилов :

<1000/мкл         '

*

Число тромбоцитов               ■

<50000/мкл

*

CTC негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты)

Степень 3         ,

Степень 4*

*Препарат Темозоломид-ТЛ следует отменить, если требуется снижение дозы до <100 мг/м², а также в случае рецидива негематологической токсичности степени 3 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) после снижения дозы.

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы (лечение взрослых и детей старше 3-х лет).

Распространенная метастазирующая злокачественная меланома (лечение взрослых).

Пациентам, ранее не подвергавшимся химиотерапии, препарат Темозоломид-ТЛ назначают в дозе 200 мг/м² один раз в день на протяжении 5 дней подряд с последующим перерывом в приеме препарата в течение 23 дней (общая продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней).

Для пациетов, ранее проходивших курс химиотерапии, начальная доза составляет 150 мг/м² один раз в день; во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м² один раз в день в течение 5-ти дней при условии, что в первый день следующего цикла абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, а число тромбоцитов не ниже 100 000/мкл.

Рекомендации по модификации дозы темозоломида при лечении прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы или злокачественной меланомы

Начинать лечение препаратом Темозоломид-ТЛ можно только при абсолютном числе нейтрофилов >1500/мкл и тромбоцитов >100000/мкл. Полный клинический анализ крови должен быть выполнен на 22-й день (21-й день после приема первой дозы), но не позднее 48 ч после этого дня; далее - еженедельно, пока абсолютное число нейтрофилов не станет выше 1500/мкл, а число тромбоцитов не превысит 100000/мкл. При абсолютном количестве нейтрофилов ниже 1000/мкл или тромбоцитов ниже 50000/мкл в ходе любого цикла лечения, доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень. Возможные дозы: 100 мг/м², 150 мг/м² и 200 мг/м². Минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг/м².

Длительность лечения составляет максимально 2 года. При появлении прогрессирования заболевания лечение препаратом Темозоломид-ТЛ следует прекратить.

Побочное действие

Впервые выявленная мультиформная глиобластома (взрослые пациенты)

В приведенной ниже Таблице 4 указаны побочные эффекты, отмеченные при лечении пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой во время комбинированной и адъювантной фаз лечения в ходе клинических испытаний (причинно-следственная связь между приемом препарата и побочными эффектами не была установлена).

Распределение по частоте побочных эффектов произведено в соответствии со следующей градацией: очень часто > 1/10, часто от > 1/100 до < 1/10, нечасто от > 1/1000 до < 1/100:

Таблица 4. Побочные действия препарата Темозоломид-ТЛ при выявленной мультиформной глиобластоме

Системы организма

Частота реакции

Характер реакции

комбинированная фаза лечения (с лучевой терапией) п=288

адъювантная фаза лечения п=224

Механизмы

сопротивляемости инфекциям

часто

кандидоз слизистой оболочки полости рта, herpes simplex, фарингит, раневая инфекция, другая инфекция

кандидоз слизистой оболочки полости рта, другая инфекция

нечасто

herpes simplex, herpes zoster, гриппоподобный симптом

Со стороны организма в целом

очень

часто

повышенная утомляемость

повышенная

утомляемость

часто

лихорадка, болевой синдром, лучевое поражение, аллергическая реакция

лихорадка, болевой синдром,лучевое поражение, аллергическая реакция

нечасто

«приливы» жара к лицу, астения, ухудшение состояния, озноб

астения, ухудшение состояния, озноб

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы

часто

лейкопения, лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения

анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения

нечасто

анемия, фебрильная нейтропения

лимфопения, петехии

Со стороны сердечнососудистой системы

часто

отеки, в том числе отеки ног, кровоизлияния

отеки ног, кровоизлияния, тромбоз глубоких вен

нечасто

сердцебиение, повышение артериального давления, геморрагический инсульт

отеки, в том числе периферические отеки, эмболия легочной

артерии

Со стороны дыхательной

системы

часто

кашель, одышка

кашель, одышка

нечасто

пневмония, инфекция верхних отделов дыхательных путей, заложенность носа

пневмония, инфекция верхних отделов дыхательных путей, синусит, бронхит

Со стороны эндокринной системы

нечасто

синдром Иценко-Кушинга

синдром Иценко-Кушинга

Со стороны нервной системы

очень

часто

головная боль

головная боль, судороги

часто

беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница, головокружение, расстройство равновесия, нарушение концентрации, спутанность и угнетение сознания, афазия, дисфазия, судороги, ухудшение памяти, нейропатия, парестезии, ажитация сонливость, расстройство речи, тремор,

беспокойство, депрессия, эмоциональная лабильность, бессонница, головокружение, расстройство равновесия, нарушение концентрации, атаксия, спутанность сознания, афазия, дисфазия, расстройство речи, гемипарез, ухудшение памяти, неврологические расстройства (неуточненные), нейропатия,

периферическая нейропатия, парестезии, сонливость, тремор

нечасто

апатия, поведенческие расстройства, депрессия, галлюцинации, нарушение восприятия, экстрапирамидные расстройства, атаксия, нарушение координации, гемипарез, гиперестезия, гипестезия, неврологические расстройства (неуточненные), периферическая нейропатия, эпилептический статус, паросмия, жажда

галлюцинации, амнезия, атаксия, нарушение координации, гемиплегия, гиперестезия, нарушение чувствительности /сенсорные нарушения

Со стороны кожи и подкоэ!сной клетчатки, молочных желез

очень

часто

алопеция, сыпь

алопеция, сыпь

часто

дерматит, сухость кожи, эритема, кожный зуд, отек лица

сухость кожи, кожный зуд

нечасто

фотосенсибилизация, нарушение пигментации, эксфолиация

эритема, нарушение пигментации, отек лица, повышенное потоотделение, боль в молочной железе

Со стороны костно-мышечной

системы

часто

артралгия, мышечная слабость

артралгия, мышечная слабость, миалгия, костно-мышечные боли

нечасто

боль в спине, костномышечные боли, миалгия, миопатия

боль в спине, миопатия

Со стороны органа зрения

часто

нечеткость зрения

нечеткость зрения, диплопия, ограничение полей зрения

нечасто

боль в глазу, гемианопсия, нарушение зрения, снижение остроты зрения, ограничение полей зрения

боль в глазу, сухость глаз, снижение остроты зрения

Со стороны органов слуха и вестибулярной системы

часто

ухудшение слуха

ухудшение слуха, звон в ушах

нечасто

боль в ухе, гиперакузия, средний отит, звон в ушах

глухота, боль в ухе, головокружение

Со стороны пищеварительной системы

очень

часто

анорексия, запор, тошнота, рвота

анорексия, запор, тошнота, рвота

часто

повышение активности

аланинаминотрансферазы,

повышение активности аланинаминотрансфера-

гипергликемия, уменьшение массы тела, боль в животе, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, нарушение вкуса

зы, уменьшение массы тела, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, сухость во рту, нарушение вкуса

нечасто

гипокалиемия, повышение активности щелочной фосфатазы, увеличение массы тела, изменение цвета языка, повышение активности гамма-

глютамилтранспептидазы, аспартатаминотрансферазы, ферментов печени

гипергликемия, увеличение массы тела, вздутие живота, недержание кала, геморрой, гастроэнтерит, заболевания зубов

Со стороны мочеполовой системы

часто

частое мочеиспускание, недержание мочи

недержание мочи

нечасто

импотенция

дизурия, аменорея, меноррагия, вагинальное

кровотечение, вагинит

Лабораторные показатели: миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения), является дозолимитирующим побочным эффектом. Среди пациентов обеих групп (при комбинированной и адъювантной терапии) изменения 3 и 4 степени со стороны нейтрофилов, включая нейтропению, отмечены в 8 % случаев, а со стороны тромбоцитов, включая тромбоцитопению - в 14 % случаев.

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома (взрослые и дети старше 3-х лет) или злокачественная меланома (взрослые)

Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при приеме Темозоломида- ТЛ, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто > 1/10, часто от > 1/100 до < 1/10, нечасто от > 1/1000 до < 1/100, редко от > 1/10000 до < 1/1000 и очень редко < 1/10000.

Со стороны системы кроветворения: часто - тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения; нечасто - панцитопения, лейкопения, анемия. При лечении пациентов с глиомой и метастазирующей меланомой были отмечены случаи тромбоцитопении и нейтропении 3 или 4 степени у 19 % и 17 % соответственно - при глиоме и у 20 % и 22 % соответственно - при меланоме. Госпитализация пациента или/и отмена препарата Темозоломид-ТЛ при этом потребовалась в 8 % и 4 % случаев соответственно при глиоме и в 3 % и 1,3 % - при меланоме. Угнетение костного мозга развивалось обычно в течение первых нескольких циклов лечения, с максимумом между 21 и 28 днями; восстановление происходило, как правило, в течение 1-2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не отмечено.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, анорексия, запор; часто - диарея, боль в животе, диспепсия, извращения вкуса. Наиболее частыми были тошнота и рвота. В большинстве случаев эти явления были 1-2 (от слабой до умеренной) степени выраженности и проходили самостоятельно или легко контролировались при помощи стандартной противорвотной терапии. Частота выраженной тошноты и рвоты - 4 %.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; часто - сонливость, головокружение, парестезии, астения.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь, зуд, алопеция, петехии; очень редко - крапивница, экзантема, эритродермия, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции, включая анафилаксию.

Прочие: часто - повышенная утомляемость; часто - снижение массы тела, одышка, повышение температуры тела, озноб, общее недомогание; редко - оппортунистические инфекции, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii; очень редко отмечалось развитие миелодиспластического синдрома и вторичных злокачественных процессов, включая лейкемию, а также отмечалось развитие продолжительной панцитопении с риском развития апластической анемии и необратимое бесплодие.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или вы заметили любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка

При использовании препарата в дозах 500 мг/м², 750 мг/м², 1000 мг/м² и 1250 мг/м² (суммарная доза, полученная за 5-ти дневный цикл лечения) дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность, которая отмечалась при приеме любой дозы, но более выражено - при более высоких дозах. Описан случай передозировки (прием дозы 2 г/сут в течение 5 дней), в результате которой развились панцитопения, пирексия, полиорганная недостаточность и смерть. При приеме препарата более 5 дней (вплоть до 64 дней), в числе других симптомов передозировки отмечалось угнетение кроветворения, осложненное или не осложненное инфекцией, в некоторых случаях длительное и выраженное, с фатальным исходом.

Лечение: антидот неизвестен. Рекомендуется гематологический контроль и при необходимости - симптоматическая терапия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Прием темозоламида совместно с ранитидином не приводит к клинически значимому изменению степени всасывания темозоламида.

Совместный прием с дексаметазоном, прохлорперазином, фенитоином, карбамазепином, ондансетроном, блокаторами гистаминовых Нг-рецепторов или фенобарбиталом не изменяет клиренс темозоламида.

Совместный прием с вальпроевой кислотой вызывает слабо выраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоламида.

Исследований, направленных на выяснение воздействия темозоломида на метаболизм и выведение других препаратов, не проводилось. В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками, его действие на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.

Применение темозоламида совместно с другими веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность миелосупрессии.

Особые указания

Проведение профилактической противорвотной терапии рекомендуется перед началом комбинированного лечения (с лучевой терапией) и настоятельно рекомендуется во время адъювантной терапии впервые выявленной мультиформной глиобластомы. Если на фоне лечения препаратом Темозоломид-ТЛ возникает тошнота или рвота при последующих приемах рекомендуется проводить противорвотную терапию. Противорвотные препараты можно принимать как до, так и после приема препарата Темозоломид-ТЛ. Даже если рвота развилась в первые 2 ч после приема препарата Темозоломид-ТЛ повторять прием препарата в тот же день не следует.

В связи с повышенным риском развития пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, у пациентов, получающих комбинированное лечение с лучевой терапией в течение 42 дней (вплоть до 49 дней), таким пациентам рекомендуется проведение профилактического лечения против возбудителя Pneumocystis carinii. Хотя более частое развитие пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, ассоциируется с более продолжительными сроками лечения препаратом Темозоломид-ТЛ, повышенную настороженность в отношении возможного развития пневмоцистной пневмонии следует проявлять в отношении всех пациентов, получающих темозоломид, особенно в сочетании с глюкокортикостероидами.

Особые группы пациентов

Детям 3-х летнего возраста и старше темозоломид назначается при рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиоме. Имеется ограниченный опыт применения темозоломида при глиоме у детей старше 3-х лет. Клинический опыт применения

препарата Темозоломид-ТЛ при мультиформной глиобластоме у детей до 3-х лет и при злокачественной меланоме у детей и подростков в возрасте до 18 лет отсутствует. Не была установлена безопасность и эффективность темозоломида у детей младше 3-х лет. Пациенты с печеночной или почечной недостаточностью. Фармакокинетические показатели темозоломида у пациентов с нормальной функцией печени и у пациентов с нарушением функции печени слабой или умеренной степени тяжести близко сопоставимы. Данных о применении темозоломида у пациентов с выраженным нарушением функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью) или нарушением функции почек не имеется. На основании данных изучения фармакокинетических свойств темозоломида представляется маловероятным, что пациентам даже с выраженным нарушением функции печени или почек может потребоваться снижение дозы препарата. Тем не менее, при назначении препарата Темозоломид-ТЛ таким пациентам следует проявлять осторожность.

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика темозоломида не зависит от возраста. Однако у пожилых пациентов старше 70 лет риск развития нейтропении и тромбоцитопении выше, чем у более молодых. Поэтому пациентам пожилого возраста темозоломид следует назначать с осторожностью.

При попадании содержимого капсулы (порошка) на кожу или слизистые оболочки необходимо промыть их большим количеством воды.

Влияние лекарственного препарата для медицинского применения на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Некоторые побочные действия препарата, такие как сонливость и чувство усталости, могут отрицательно влиять на способность управления транспортными средствами или выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При возникновении вышеперечисленных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Форма выпуска

Капсулы 5 мг, 20 мг, 100 мг, 140 мг, 180 мг и 250 мг.

По 5 или 20 капсул в банку (флакон) для лекарственных средств из пластика с крышкой с влагопоглотителем.

Свободное пространство в банке (флаконе) заполняют ватой медицинской гигроскопической.

Каждую банку (флакон) вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного.

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 ⁰C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту.