Азалепрол

Торговое наименование: Азалепрол

Международное непатентованное наименование: клозапин

Лекарственная форма: таблетки

Состав:

Одна таблетка 25 мг содержит

Действующее вещество: клозапин - 25,0 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 67,0 мг; крахмал картофельный - 5,0 мг; магния стеарат - 1,0 мг; повидон 25 - 2,0 мг.

Одна таблетка 100 мг содержит

Действующее вещество: клозапин - 100,0 мг;

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 110,0 мг; крахмал картофельный -32,5 мг; магния стеарат - 2,5 мг; повидон 25 - 5,0 мг.

Описание: таблетки светло-желтого или светло-желтого с зеленоватым оттенком цвета, круглые, плоскоцилиндрической формы. Таблетки с дозировкой 25 мг с фаской, таблетки с дозировкой 100 мг с риской и фаской. На поверхности таблеток допускается мраморность.

Фармакотерапевтическая группа: антипсихотическое средство (нейролептик). Относится к списку препаратов, подлежащих предметно-количественному учету. Код ATX: N05 АН02

Фармакологические свойства

Механизм действия

zA-залепрол - атипичный нейролептик, оказывает антипсихотическое и седативное действие, не вызывая при этом выраженных экстрапирамидных реакций и практически не влияя на концентрацию пролактина в крови. В экспериментальных исследованиях показано, что клозапин не вызывает каталепсии и не подавляет стереотипное поведение, вызванное введением апоморфина или амфетамина.

Клозапин оказывает слабое блокирующее действие в отношении дофаминовых Di-, D2-, D3-

и Ds-рецепторов и выраженное блокируют^ действ^lBⁱ оДгоАеёйЛ^!?^ ⁱ^pi

того, он обладает выраженным а-адреноблокирующим, антихолинергическим,

антигистаминным эффектами, а также подавляет реакцию активации на электроэнцефалограмме (ЭЭГ). Показано также, что клозапин обладает антисеротонинергическими свойствами.

Фармакодинамика

Клинически клозапин оказывает быстрый и заметный седативный эффект, а также антипсихотическое действие, особенно у пациентов с шизофренией, резистентной к

лечению другими антипсихотическими препаратами.

Доказана эффективность клозапина в отношении продуктивных и негативных симптомов шизофрении, как при краткосрочном, так и при длительном применении, кроме того, наблюдалась положительная динамика некоторых когнитивных нарушений.

При наблюдении за 980 пациентами в течение 2 лет показано, что у пациентов, получающих клозапин, риск суицидального поведения (оценивалось как число попыток суицида, так и госпитализаций для предотвращения суицида) был на 24 % ниже, чем у пациентов, получавших оланзапин. Отличительным качеством клозапина является то, что он практически не вызывает выраженных экстрапирамидных реакций, таких как острая дистония и поздняя дискинезия. Побочные эффекты в виде паркинсонизма и акатизии при применении клозапина отмечаются редко. В отличие от других нейролептиков, клозапин не вызывает увеличения или вызывает очень незначительное увеличение концентрации пролактина, что позволяет избежать таких побочных эффектов, как гинекомастия, аменорея, галакторея и импотенция. Потенциально серьезными побочными реакциями терапии клозапином являются гранулоцитопения и агранулоцитоз, частота возникновения которых составляет соответственно 3 % и 0,7 %.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь клозапин всасывается на 90-95 %. Прием пищи не влияет на скорость и степень всасывания. За счет умеренного метаболизма при «первом прохождении» через печень, абсолютная биодоступность клозапина составляет 50-60 %.

Распределение

В равновесном состоянии на фоне приема препарата 2 раза в сутки максимальная концентрация в крови достигается в среднем через 2,1 часа (от 0,4 до 4,2 ч), объем распределения составляет 1,6 л/кг. Связывание клозапина с белками плазмы крови составляет около 95 %.

Метаболизм

Клозапин практически полностью метаболизируется изоферментами CYP1А2 и ЗА4, и в некоторой степени изоферментами CYP2C19 и 2D6. Из основных метаболитов активностью обладает лишь один - десметилпроизводное. Его фармакологическое действие подобно действию клозапина, но выражено значительно слабее и менее продолжительно.

Выведение

Выведение клозапина носит двухфазный характер, период полувыведения конечной фазы составляет в среднем 12 ч (от 6 до 26 часов). После однократного приема клозапина в дозе 75 мг период полувыведения конечной фазы составляет в среднем 7,9 ч. Это значение возрастает до 14,2 ч при достижении равновесного состояния в результате применения препарата в дозе 75 мг в сутки в течение не менее 7 дней. В неизменном виде клозапин обнаруживается в моче и кале лишь в следовых количествах. Около 50 % принятой дозы клозапина выводится в виде метаболитов почками и 30 % - через кишечник.

Линейность

Отмечено, что в равновесном состоянии при увеличении суточной дозы препарата с 37,5 мг до 75 мг и 150 мг (разделенной на 2 приема), наблюдается линейное дозозависимое увеличение кривой «концентрация-время» (AUC), а также увеличение максимальной и минимальной концентрации в плазме крови.

Показания к применению

Шизофрения, резистентная к терапии

Лечение пациентов с шизофренией, резистентной к терапии, то есть при отсутствии эффекта от применения типичных нейролептиков или при их непереносимости. Отсутствие эффекта определяется как отсутствие удовлетворительного клинического улучшения, несмотря на лечение, по крайней мере, двумя имеющимися нейролептиками в адекватных дозах в течение необходимого периода времени.

Непереносимость определяется как невозможность добиться достаточного клинического улучшения при применении типичных нейролептиков в связи с развитием тяжелых и неподдающихся коррекции нежелательных неврологических реакций (экстрапирамидные побочные явления или поздняя дискинезия).

Риск повторного возникновения суицидального поведения у пациентов с шизофренией или шизоаффективным психозом

C целью уменьшения риска повторного возникновения суицидального поведения у пациентов с шизофренией или шизоаффективным психозом с хроническим риском повторного возникновения суицидального поведения по данным истории болезни и

текущей клинической картины.

Под суицидальным поведением понимаются действия пациента, в результате которых высок риск его смерти.

Коррекция психотических расстройству пациентов с болезнью Паркинсона

C целью коррекции психотических расстройств у пациентов с болезнью Паркинсона при неэффективности стандартного лечения.

Неэффективность стандартного лечения определяется как недостаточный контроль психотических симптомов и/или ухудшение двигательных функций, неприемлемое с точки зрения функционального статуса, после применения следующих мер:

• •    отмены антихолинергических препаратов, в том числе трициклических антидепрессантов;

• •    попытки снизить дозу антипаркинсонического препарата, обладающего дофаминэргическим эффектом.

Противопоказания

• •    Повышенная чувствительность к клозапину или любым другим компонентам препарата;

• •    Невозможность регулярного проведения клинического анализа крови с определением лейкоцитарной формулы;

• •    Токсическая или идиосинкратическая гранулоцитопения/агранулоцитоз в анамнезе (за исключением развития гранулоцитопении/агранулоцитоза вследствие ранее применявшейся химиотерапии);

• •    Нарушение функции костного мозга;

• •    Эпилепсия, резистентная к проводимой терапии;

• •    Алкогольный или другие токсические психозы, лекарственные интоксикации, коматозные состояния;

• •    Коллапс и/или угнетение центральной нервной системы (ЦНС) любой этиологии;

• •    Тяжелые заболевания почек или сердца (например, миокардит);

• •    Активные заболевания печени, сопровождающиеся тошнотой, анорексией или желтухой; прогрессирующие заболевания печени, печеночная недостаточность;

• •    Одновременное применение с другими лекарственными препаратами, обладающими выраженным потенциалом вызывать агранулоцитоз, включая нейролептики длительного высвобождения.

• •    Паралитическая кишечная непроходимость.

• •    Дефицит лактазы, непереносимость

  Л LKTOSbI₁

  [Я.

• •    Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

C осторожностью

Если у Вас одно из перечисленных заболевании, перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.

Препарат следует с осторожностью применять у пациентов с высоким риском развития нарушений мозгового кровообращения, а также у пожилых пациентов с деменцией. Агранулоцитоз

В связи с тем, что клозапин может вызывать развитие агранулоцитоза, обязательным условием является соблюдение следующих мер предосторожности.

Одновременно с клозапином не следует применять лекарственные препараты, обладающие выраженным угнетающим действием на функцию костного мозга. Кроме того, следует избегать одновременного применения антипсихотических препаратов длительного действия в форме депо, которые обладают потенциальным миелосупрессивным действием и не могут быть быстро выведены из организма при необходимости (например, при возникновении гранулоцитопении).

У пациентов, имеющих в анамнезе первичное заболевание костного мозга, возможно применение клозапина только в том случае, когда ожидаемый эффект терапии превосходит риск развития нежелательных реакций. Перед началом лечения клозапином таким пациентам следует пройти тщательное обследование у гематолога.

Особое внимание следует уделять пациентам, имеющим низкое число лейкоцитов вследствие доброкачественной этнической нейтропении. Лечение клозапином в таких случаях может быть начато после получения согласия гематолога.

Холинолитическая активность

Препарат Азалепрол обладает м-холиноблокирующей активностью, что может вызывать побочные эффекты со стороны различных органов и систем организма. Тщательное наблюдение показано пациентам с гиперплазией предстательной железы и закрытоугольной глаукомой. Возможно, из-за своих антихолинергических свойств клозапин может вызывать нарушение перистальтики кишечника, степень тяжести которой варьирует от запора до кишечной непроходимости, закупорки копролитами и паралитической кишечной непроходимости. Описаны редкие случаи летального исхода.

Применение при беременности и в период Беременность

В экспериментальных исследованиях у животных отмечалось токсическое действие препарата. Данные о применении препарата при беременности отсутствуют.

Препарат следует применять у беременных только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает риск для плода.

Новорожденные, подвергшиеся воздействию антипсихотических средств в третьем триместре беременности, находятся в группе риска развития экстрапирамидных расстройств и/или синдрома «отмены» после рождения. У таких новорожденных отмечалось развитие ажитации, мышечной гипертонии, гипотонии, тремора, сонливости, респираторного дистресс-синдрома и расстройств питания. Степень тяжести симптомов варьировала от легкой до тяжелой, требовавшей интенсивности терапии и длительной госпитализации.

Нейролептики, в т.ч. препарат Азалепрол, следует применять при беременности только при очевидной необходимости. При необходимости прекращения применения препарата во время беременности отмену лечения препаратом Азалепрол следует производить постепенно.

Г'рудное вскармливание

Исследования, проведенные у животных, позволяют предполагать, что клозапин выводится с грудным молоком и влияет на новорожденного, в связи с чем при применении препарата грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность

При применении других нейролептиков у некоторых пациенток репродуктивного возраста может возникнуть аменорея. При переводе таких пациенток на лечение клозапином возможно восстановление нормального менструального цикла. В этой связи пациенткам репродуктивного возраста следует применять надежные методы контрацепции.

Способ применения и дозы

Таблетки препарата Азалепрол принимают внутрь.

Применять клозапин следует только в том случае, если до начала лечения число лейкоцитов и абсолютное число нейтрофилов находятся в пределах нормы, то есть > 3500/мм³ (3,5хЮ⁹/л), а абсолютное число нейтрофилов > 2000/мм³ (2,0хЮ⁹/л). Кроме того, при применении препарата необходимо наличие возможности регулярно определять число лейкоцитов и абсолютное число нейтрофилов: еженедельно на протяжении первых 18 недель, в дальнейшем не реже одного раза в 4 недели на протяжении всего курса лечения,

а также спустя 4 недели после окончания ле

Дозу препарата следует подбирать индивидуально. У каждого пациента следует применять

минимальную эффективную дозу. C целью минимизации риска развития гипотензии, судорожных приступов и седативного эффекта дозу следует подбирать с осторожностью,

разделяя суточную дозу на несколько приемов.

У пациентов, получающих лекарственные препараты, взаимодействующие с клозапином (такие как бензодиазепины или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина), необходима адекватная коррекция дозы препарата.

Переход с предшествующего лечения нейролептиками на терапию клозапином

Применять клозапин в комбинации с другими нейролептиками не рекомендуется. В том случае, когда лечение клозапином необходимо начать у пациента, уже принимающего нейролептик внутрь, снижение дозы или отмену предшествующего препарата следует проводить постепенно. На основании клинических данных лечащий врач должен определить необходимость прекращения приема другого нейролептика перед началом терапии клозапином.

Рекомендованные дозы

Шизофрения, резистентная к терапии

Начальный этап лечения: в первый день назначают по 12,5 мг (¹A таблетки по 25 мг) 1 или 2 раза в день; во второй день - 1 или 2 таблетки препарата по 25 мг. В дальнейшем, при условии хорошей переносимости, дозу препарата можно медленно повышать на 25-50 мг так, чтобы в течение 2-3 недель достичь суточной дозы, составляющей до 300 мг. Затем, при необходимости, суточную дозу можно увеличить на 50-100 мг каждые 3-4 дня или, предпочтительней, 7 дней.

Терапевтический диапазон доз

У большинства пациентов наступление антипсихотического действия препарата следует ожидать при применении суточной дозы 300-450 мг (в несколько приемов). У некоторых пациентов эффективными могут оказаться меньшие дозы, другим могут потребоваться дозы до 600 мг в сутки. Суточную дозу можно делить на отдельные приемы неравномерно, принимая ее большую часть перед сном.

Максимальная доза. Для достижения полного терапевтического эффекта некоторым пациентам требуется назначение более высоких доз препарата. В этом случае целесообразно постепенное увеличение дозы (каждый раз не более чем на 100 мг) до достижения 900 мг в сутки. Следует принимать во внимание возможность более частого развития побочных эффектов (в частности, появления судорог) при применении дозы, превышающей 450 мг в сутки.

Поддерживающая доза. После достижени

возможно применение более низких поддерживающих доз. Уменьшать дозу препарата следует медленно и с осторожностью. Поддерживающее лечение должно продолжаться не менее 6 месяцев. Если суточная доза препарата не превышает 200 мг, можно перейти на однократный вечерний прием препарата.

Прекращение терапии. В случае запланированного прекращения лечения клозапином рекомендуется постепенное уменьшение дозы в течение 1-2 недель. При необходимости внезапной отмены препарата (например, в случае развития лейкопении) следует установить тщательное наблюдение за пациентом в связи с возможным обострением психотической симптоматики и развитием синдрома отмены, связанного с прекращением антихолинергического действия препарата, проявляющегося в виде профузного потоотделения, головной боли, тошноты, рвоты и диареи.

Возобновление лечения. Если после последнего приема препарата прошло более 2-х дней, лечение следует возобновлять, начиная с дозы 12,5 мг (% таблетки по 25 мг) 1 или 2 раза в течение первого дня. Для точности дозирования следует использовать таблетки клозапина 25 мг с риской. При хорошей переносимости данной дозы, в последующем увеличение дозы до достижения терапевтического эффекта можно осуществлять быстрее, чем это рекомендуется для начала лечения препаратом. Однако, если у пациента в первоначальный период лечения отмечалась остановка дыхания или сердечной деятельности, но затем дозу препарата удалось успешно довести до терапевтической, повышение дозы при повторном назначении препарата следует осуществлять с особой осторожностью.

Снижение риска повторного суицидального поведения при шизофрении и шизоаффективном психозе

При лечении пациентов с шизофренией и шизоаффективным психозом, имеющим риск повторного возникновения суицидального поведения, следует придерживаться тех же рекомендаций по способу применения и режиму дозирования, которые приведены для больных шизофренией, резистентной к терапии.

Для снижения риска суицидального поведения рекомендуется принимать препарат Азалепрол, по крайней мере, в течение 2-х лет. После двухлетнего курса лечения рекомендуется повторно оценить риск суицидального поведения. Далее необходимость продолжения терапии клозапином определяется на основании регулярной тщательной оценки риска повторного возникновения суицидального поведения.

Психоз при болезни Паркинсона (в случаях неэффективности стандартной терапии) Начальная доза клозапина не должна превышать 12,5 мг в сутки (¹A таблетки по 25 мг), ее следует принимать вечером. Далее дозу необходимо повышать на 12,5 мг, не чаще, чем

• 2 раза в неделю, до максимальной - 50 мг. второй недели после начала лечения. Всю 1 прием вечером.

Терапевтический диапазон доз. Средняя эффективная доза составляет в среднем 25-37,5 мг в сутки. В случае, если лечение суточной дозой 50 мг по крайней мере в течение одной недели, не обеспечивает удовлетворительного терапевтического эффекта, возможно дальнейшее осторожное увеличение дозы не более чем на 12,5 мг в неделю. Для точности дозирования следует использовать таблетки клозапина 25 мг с риской.

Дозу 50 мг в сутки можно превышать в исключительных случаях. Не следует превышать дозу 100 мг в сутки.

Увеличение дозы следует ограничить или отложить в случае развития ортостатической гипотензии, выраженного седативного эффекта или спутанности сознания. В течение первых недель лечения необходим контроль артериального давления.

Поддерживающая доза. Увеличение дозы антипаркинсонических препаратов, если это показано на основании оценки двигательного статуса, возможно не ранее, чем через 2 недели после полного купирования психотических симптомов.

Если увеличение вызывает повторное появление психотических симптомов, дозу клозапина можно увеличить на 12,5 мг в неделю до максимальной дозы 100 мг в сутки, принимаемой в 1 или 2 приема (см. выше).

Прекращение терапии. При завершении терапии рекомендуется постепенно уменьшать суточную дозу на 12,5 мг не чаще, чем один раз в неделю (предпочтительнее в 2 недели). Для точности дозирования следует использовать таблетки клозапина 25 мг с риской. Лечение должно быть сразу же прекращено в случае развития нейтропении или агранулоцитоза. В этой ситуации необходимо тщательное психиатрическое наблюдение, так как симптомы могут быстро рецидивировать.

Эозинофилия

В случае развития эозинофилии рекомендовано отменить лечение препаратом Азалепрол, если число эозинофилов превышает ЗООО/мм³, возобновить лечение следует только после снижения числа эозинофилов менее IOOOAim³.

Тромбоцитопения

В случае развития тромбоцитопении рекомендуется отменить препарат Азалепрол, если число тромбоцитов снижается менее 50 000/мм³.

Регулярный контроль числа лейкоцитов и абсолютного числа нейтрофилов

За 10 дней до начала лечения клозапином следует определить число лейкоцитов и лейкоцитарную формулу, чтобы убедиться в том, что препарат будут получать только

пациенты с нормальными показателями (чис нейтрофилов >2000/мм³). После начала абсолютное число нейтрофилов следует контролировать еженедельно на протяжении 18 недель, в последующем - не реже одного раза в четыре недели в течение всего срока приема препарата, и через 4 недели после полной отмены клозапина.

Во время каждого визита лечащий врач должен напоминать пациенту о необходимости немедленного обращения к врачу при возникновении любых симптомов инфекционного заболевания, при повышении температуры тела, боли в горле или других гриппоподобных симптомах. В случае возникновения любых симптомов инфекции, следует немедленно определить лейкоцитарную формулу крови.

Уменьшение числа лейкоцитов и/или абсолютного числа нейтрофилов

В случае, если в первые 18 недель лечения клозапином число лейкоцитов уменьшается до 3500-3000/мм³ и/или абсолютное число нейтрофилов уменьшается до 2000-1500/мм³, контроль этих показателей следует проводить, по крайней мере, 2 раза в неделю. После 18 недель терапии клозапином гематологический контроль с минимальной частотой 2 раза в неделю необходим в том случае, если число лейкоцитов снижается до 3000-2500/мм³ и/или абсолютное число нейтрофилов - до 1500-IOOOZmm³.

Кроме того, если в период терапии клозапином отмечается существенное уменьшение числа лейкоцитов по сравнению с исходным уровнем, следует провести повторное определение числа лейкоцитов и лейкоцитарной формулы. Существенным считают однократное уменьшение числа лейкоцитов на 3000/мм³ и более, или в случае суммарного уменьшения на 3000/мм³ и более в течение 3-х недель.

Препарат следует немедленно отменить, если в первые 18 недель терапии клозапином число лейкоцитов уменьшается до <3000/мм³ или абсолютное число нейтрофилов снизилось до <1500/мм³, и, если в период после 18 недель терапии клозапином число лейкоцитов уменьшилось до <2500/мм³ или абсолютное число нейтрофилов уменьшилось до <1000/мм³. В этих случаях необходимо ежедневное определение числа лейкоцитов и лейкоцитарной формулы и тщательное наблюдение за пациентами в отношении возникновения у них гриппоподобных симптомов или других признаков, указывающих на наличие инфекционного заболевания. После отмены препарата гематологический контроль проводится до полной нормализации гематологических показателей.

Если после отмены клозапина наблюдается дальнейшее уменьшение числа лейкоцитов ниже 2000Zmm³ шили абсолютного числа нейтрофилов ниже IOOOZmm³, лечение этого состояния следует проводить под руководством опытного гематолога. При возможности пациент должен быть госпитализирован в специализированное гематологическое

отделение, где возможно помещение в

макрофагального колониестимулирующего фактора или гранулоцитарного

колониестимулирующего фактора.

Терапию колониестимулирующим фактором рекомендуется прекращать после увеличения числа нейтрофилов до уровня, превышающего 1000/мм³.

У пациентов, которым клозапин был отменен в связи с развитием лейкопении и/или

нейтропении, нельзя назначать его повторно.

Для подтверждения значений гематологических показателей рекомендуется проводить на следующий день повторный анализ крови, однако клозапин следует отменить уже после

получения результатов первого анализа.

Таблица 1. Контроль показателей крови в течение первых 18 недель лечения

Прерывание терапии препаратом Азалепрол всвязи с негематологическими причинами Пациентам, у которых терапия клозапином, продолжавшаяся более 18 недель, была прервана на срок более 3 дней (но менее 4 недель), показан еженедельный контроль числа лейкоцитов и нейтрофилов в крови в течение дополнительных 6 недель. Если при этом гематологических изменений не отмечается, дальнейший контроль гематологических показателей может осуществляться не реже, чем 1 раз в 4 недели. Если же терапия клозапином была прервана на 4 недели или более, в последующие 18 недель лечения требуется еженедельный гематологический контроль.

Применение у больных в возрасте 60 лет и старше

Рекомендуется начинать лечение с очень малых доз (12,5 мг 1 раз в сутки в первый день) и в дальнейшем повышать дозу не более чем на 25 мг в день. Для точности дозирования следует использовать таблетки клозапина 25 мг с риской.

Опыт применения клозапина у пациентов в возрасте 60 лет и старше не позволяет сделать вывод о существовании различий ответа на лечение клозапином у пациентов разных возрастных групп.

Применение у пациентов с судорогами в анамнезе, заболеваниями сердечно-сосудистой системы (CCC) или заболеваниями почек

У пациентов с судорогами в анамнезе, при наличии сердечно-сосудистых заболеваний или заболеваний почек, доза препарата, назначаемая в первый день, должна составлять 12,5 мг 1 раз в сутки; дальнейшее увеличение дозы следует проводить медленно и постепенно. Для точности дозирования следует использовать таблетки клозапина 25 мг с риской. (Примечание: заболевания CCC тяжелой степени и заболевания почек тяжелой степени являются противопоказаниями к применению препарата Азалепрол).

Побочное действие

Нежелательные реакции клозапина в основном предсказуемы на основании его фармакологических свойств, за исключением агранулоцитоза.

Наиболее серьезными нежелательными реакциями при применении клозапина являются агранулоцитоз, судороги, осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы и

:А^ ^fealS^k^ ¹ RntoarinHii-¹ ЗвйгьЬтся

сонливость/седация, головокружение, тахикардия, запор, повышенное слюноотделение.

В клинических исследованиях доля пациентов, прекративших прием клозапина из-за нежелательных явлений, связанных с клозапином, составляла от 7,1 % до 15,6 %. Наиболее частыми причинами прекращения приема были лейкопения, сонливость, головокружение и психотические нарушения.

Нежелательные лекарственные реакции (HJIP), зарегистрированные во время клинических исследований

HJIP сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.

Частота возникновения оценивалась следующим образом: «очень часто» (>1/10), «часто» (>1/100, <1/10), «нечасто» (>1/1000, <1/100), «редко» (>1/10 000, <1/1000), «очень редко» (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: часто - лейкопения (уменьшение количества лейкоцитов), нейтропения, эозинофилия, лейкоцитоз; нечасто -агранулоцитоз; редко - анемия, лимфопения; очень редко - тромбоцитопения, тромбоцитоз. В большинстве случаев (примерно в 70 %) агранулоцитоз возникает в первые 18 недель лечения. Чтобы не допустить развития этого угрожающего жизни нежелательного явления, препарат Азалепрол требуется немедленно отменить. Необходимо регулярно определять число лейкоцитов. Несмотря на то, что, как правило, проявления агранулоцитоза обратимы после отмены лечения препаратом, они могут приводить к сепсису и летальному исходу. Также могут возникать лейкоцитоз и/или эозинофилия неясной этиологии, в особенности в первые несколько недель лечения.

Нарушения со стороны обмена вегцеств и питания: часто - увеличение массы тела (4-31 %); редко - ухудшение течения сахарного диабета, нарушение толерантности к глюкозе, развитие сахарного диабета; очень редко - гиперосмолярная кома, кетоацидоз, выраженная гипергликемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.

Нарушения психики: часто - дизартрия; нечасто - дисфемия (заикание); редко - ажитация, беспокойство.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - сонливость/седация (39-46 %), головокружение (19-27 %); часто - припадки/судороги/миоклонические приступы, экстрапирамидные симптомы, акатизия, тремор, ригидность мышц, головная боль; нечасто - злокачественный нейролептический синдром (ЗНС); редко - спутанность сознания, делирий; очень редко - поздняя дискинезия, обсессивно-компульсивные расстройства.

Препарат Азалепрол может вызывать изменения ЭЭГ, в том числе комплексы пик-волна, а

также снижает судорожный порог (степень

миоклонические или генерализованные судорожные приступы. Вероятность

перечисленных нарушений увеличивается в случае быстрого увеличения дозы у пациентов с уже имевшейся эпилепсией. В подобных случаях следует уменьшить дозу препарата и при необходимости начать противосудорожную терапию. Применение карбамазепина следует избегать, поскольку он может угнетать кроветворение; в случае применения других противосудорожных средств следует помнить о возможности фармакокинетического взаимодействия. Сообщалось о судорогах с летальным исходом. Экстрапирамидные нарушения, возникающие на фоне применения препарата хАзалепрол, протекают в более легкой форме и возникают реже, чем в случае применения традиционных антипсихотических средств. До сих пор не подтверждено, что в качестве побочного эффекта во время лечения препаратом Азалепрол может возникать острая дистония.

В очень редких случаях при терапии препаратом хАзалепрол отмечалась поздняя дискинезия

у пациентов, которые ранее получали другие антипсихотические препараты, поэтому

причинно-следственную связь между этими явлениями и применением препарата Азалепрол установить не удалось. У пациентов, у которых поздняя дискинезия развивалась на фоне применения других антипсихотиков, на фоне лечения препаратом Азалепрол состояние улучшалось.

Нечасто у пациентов, получавших препарат Азалепрол в отдельности или в комбинации с препаратами лития либо другими препаратами центрального действия, отмечалось развитие ЗНС.

В подобных случаях следует немедленно отменить препарат Азалепрол и начать интенсивную терапию. Основными симптомами ЗНС являются мышечная ригидность, гипертермия, когнитивные изменения и вегетативная лабильность.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения.

Нарушения со стороны сердца: очень часто - тахикардия (25 %, особенно в первые недели терапии); часто - изменения на электрокардиограмме (ЭКГ); редко - циркуляторный коллапс, аритмия, миокардит, перикардит; очень редко - кардиомиопатия, остановка сердца. Часто могут возникать изменения ЭКГ (депрессия сегмента ST, уплощение и инверсия зубца Т, нарушение проводимости); также отмечались отдельные случаи аритмии, перикардита (с перикардиальным выпотом или без него), кардиомиопатии и миокардита (с эозинофилией или без нее), некоторые из которых закончились летальным исходом. Клинические проявления могут напоминать симптомы инфаркта миокарда или гриппа. По этой причине у пациентов, у которых на фоне применения препарата Азалепрол развилась тахикардия покоя, сопровождающаяся аритмией, одышкой или проявлениями сердечной

диагноза лечение препаратом следует отменить.

Описаны очень редкие случаи желудочковой тахикардии, остановки кровообращения и удлинения интервала QT, которое может сопровождаться пируэтной тахикардией; однако данных, убедительно указывающих на причинно-следственную связь этих явлений с

применением данного лекарственного препарата, не имеется.

Нарушения со стороны сосудов: часто - обморок, ортостатическая гипотензия, артериальная гипертензия; редко - тромбоэмболия, включая летальные случаи и случаи сочетания тромбоэмболии с некрозом органов (например, кишечника), шок как результат тяжелой артериальной гипотензии, в особенности на фоне агрессивного увеличения дозы препарата (с такими потенциально тяжелыми последствиями, как остановка кровообращения или дыхания).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко - аспирация пищи, пневмония и инфекции нижних дыхательных путей (в отдельных случаях с летальным исходом); очень редко - угнетение дыхания/остановка дыхания. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): очень часто - запор (14-25 %), гиперсаливация (31-48 %); часто - тошнота, рвота, сухость во рту; редко -дисфагия; очень редко - кишечная непроходимость/закупорка копролитами/паралитическая кишечная непроходимость, увеличение околоушной слюнной железы.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — увеличение активности печеночных ферментов; редко - панкреатит, гепатит, холестатическая желтуха; очень редко - фульминантный некроз печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - кожные реакции. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - задержка мочи, недержание мочи; очень редко - интерстициальный нефрит.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: очень редко - приапизм. Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - доброкачественная гипертермия, нарушение потоотделения/терморегуляции, чувство усталости; очень редко -внезапная смерть (причины неизвестны).

Лабораторные и инструментальные данные: редко - повышение активности креатинфосфокиназы; очень редко - гипонатриемия.

Летальные исходы на фоне лечения

Известно, что у психиатрических пациентов, получающих традиционные антипсихотические средства, случается внезапная смерть неясной этиологии; подобные

случаи описаны и у пациентов, не получавш:

Подобные случаи имели место и на фоне лечения клозапином, даже у пациентов молодого

возраста. Возможно, они связаны с побочными эффектами клозапина со стороны CCC (изменения ЭКГ, аритмии, кардиомиопатии, миокардит). НЛР, полученные из спонтанных сообщений и публикаций.

Сообщения о нежелательных эффектах препарата были получены из популяции

неопределенного размера, вследствие чего частоту встречаемости определить невозможно (частота неизвестна).

Инфекционные и паразитарные заболевания: сепсис.

Нарушения со стороны иммунной системы: лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), ангионевротический отек, лейкоцитокластический васкулит.

Нарушения со стороны эндокринной системы: псевдофеохромоцитома.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: ожирение.

Нарушения со стороны нервной системы: холинергический синдром, изменения на ЭЭГ, синдром «Пизанской башни» (боковой наклон туловища и головы, иногда с некоторой ротацией и с отклонением туловища кзади), синдром беспокойных ног.

Нарушения со стороны сердца: инфаркт миокарда*, миокардит*, боль в грудной клетке/стенокардия, ощущения «сердцебиения», фибрилляция предсердий, недостаточность митрального клапана при кардиомиопатии, связанной с клозапином.

Нарушения со стороны сосудов: артериальная гипотензия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: выпот в плевральную полость, синдром апноэ во сне, бронхоспазм, заложенность носа. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: мегаколон*, ишемия/инфаркт кишечника*, некроз кишечника*, некротический колит*, язва кишечника* и перфорация кишечника*, диарея, боли, дискомфорт в брюшной полости/изжога/диспепсия/вздутие, колит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: стеатоз печени, некроз печени, гепатотоксичность, фиброз печени, цирроз печени, поражение печени (печеночное, холестатическое, смешанное), включая жизнеугрожающие состояния, печеночная недостаточность, приводящая к смертельному исходу или пересадке печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нарушение пигментации.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: рабдомиолиз, мышечная слабость, мышечные спазмы, боль в мышцах, системная красная волчанка. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность, ночное

недержание мочи.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: ретроградная эякуляция. Общие нарушения и нарушения в месте введения: полисерозит.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: падение (связанное с судорогами, сомноленцией, постуральной гипотензией, сенсорной и двигательной нестабильностью, индуцированными клозапином).

* Данные HP в некоторых случаях заканчивались летальным исходом.

Применение у пациентов старше 60 лет

При лечении препаратом Азалепрол у пациентов старше 60 лет возможно развитие ортостатической гипотензии. Кроме того, сообщалось о редких случаях тахикардии, которая может сохраняться длительно. Пациенты этой возрастной группы, особенно имеющие нарушения функции CCC, могут быть более чувствительными к указанным эффектам. Пациенты пожилого возраста могут быть особенно чувствительны к антихолинергическим эффектам клозапина, приводящим к таким проявлениям, как задержка мочеиспускания и запор.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, неуказанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка

В случаях острой преднамеренной или случайной передозировки препаратом, исход которых был зарегистрирован, смертность составляла около 12 %. Большинство летальных исходов были обусловлены сердечной недостаточностью или аспирационной пневмонией и возникли после приема доз препарата, превышавших 2000 мг. Описаны случаи выздоровления после приема дозы свыше 10000 мг. Однако у нескольких взрослых пациентов, в основном у тех, кто ранее не получал клозапин, прием препарата в дозе 400 мг привел к развитию угрожавших жизни коматозных состояний и в одном случае - к летальному исходу. У детей младшего возраста прием 50-200 мг клозапина оказывал сильное седативное действие или приводил к развитию комы, при этом летальных исходов не зарегистрировано.

Сим птомы

Сонливость, летаргия, спутанность сознания, кома, арефлексия, галлюцинации, ажитация, делирий, экстрапирамидные симптомы, оживление рефлексов, судороги; гиперсаливация, расширение зрачков, «затуманивание» зрения, колебание температуры тела; артериальная гипотензия, коллапс, тахикардия, аритмия; аспирационная пневмония, одышка, угнетение

дыхания или дыхательная недостаточность.          '^{1    1        1      1    1}

Лечение

Специфического антидота для клозапина не существует. В первые 6 часов после приема препарата - промывание желудка и/или применение активированного угля. Симптоматическая терапия при непрерывном контроле функций сердечно-сосудистой системы, поддержании функции дыхания, контроле электролитов и кислотно-щелочного равновесия.

Перитонеальный диализ и гемодиализ в случае олиго- или анурии (однако, применение данным методов вряд ли способствует значительному увеличению выведения в связи с высокой способностью клозапина связываться с белками плазмы крови).

Для коррекции некоторых симптомов возможно применение нижеуказанных методов.

Антихолинергические эффекты

Применение ингибиторов холинэстеразы, в том числе физостигмина (проникает через гематоплацентарный барьер), пиридостигмина и неостигмина.

Аритмия

Применение препаратов калия, натрия бикарбоната или препаратов наперстянки в зависимости от симптомов; противопоказано применение хинидина и прокаинамида.

Артериальная гипотензия

Внутривенное введение раствора альбумина или других плазмозамещающих растворов. Наиболее эффективными стимуляторами кровообращения являются допамин и производные ангиотензина. Противопоказано применение эпинефрина и других бета-адреномиметиков, поскольку при их применении может развиваться дополнительная вазодилатация.

Судороги

Внутривенное введение диазепама или медленная внутривенная инфузия фенитоина. Противопоказано применение барбитуратов длительного действия.

По причине возможности развития отсроченных реакций тщательное медицинское наблюдение следует осуществлять в течение минимум 5 дней.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Фармакодинамическое взаимодействие

Одновременно с клозапином нельзя применять препараты, обладающие существенным угнетающим действием на функцию костного мозга. Не следует применять клозапин одновременно с антипсихотическими препаратами длительного действия в форме депо,

которые обладают потенциальным миелосуп выведены из организма при необходимости, Клозапин может усиливать центральное действие этанола, ингибиторов МАО и препаратов, угнетающих ЦНС (таких как средства для наркоза, блокаторы H i - гистаминовых рецепторов и бензодиазепины). Отмечены случаи летального исхода при применении комбинаций данных препаратов с клозапином.

Особую осторожность рекомендуется соблюдать при лечении клозапином пациентов, получающих (или недавно получавших) бензодиазепины или любые другие психотропные препараты, поскольку при этом повышается риск развития коллапса, который в редких случаях может быть тяжелым и приводить к остановке сердца и/или дыхания. Неизвестно, может ли коррекция дозы предотвратить развитие остановки сердца и/или дыхания.

Одновременный прием препаратов лития или других препаратов, влияющих на функцию ЦНС, может увеличить риск развития злокачественного нейролептического синдрома.

Из-за возможности аддитивного действия следует соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов, обладающих антихолинергическим, гипотензивным эффектами, а также препаратов, угнетающих дыхание.

Благодаря своему а-адреноблокирующему действию, клозапин может ослаблять гипертензивное действие норэпинефрина или других препаратов с преимущественным «-адреномиметическим действием, и парадоксально изменять сосудосуживающий эффект эпинефрина.

Поскольку клозапин может снижать судорожный порог, возможно возникновение необходимости в коррекции дозы противоэпилептических препаратов.

Имеются отдельные сообщения о возникновении тяжелых судорожных приступов, в том числе у пациентов без эпилепсии, а также о случаях делирия при одновременном применении клозапина с вальпроевой кислотой. Эти случаи, возможно, являются результатом фармакодинамического взаимодействия, механизм которого остается неясным.

При одновременном применении с препаратами, обладающими выраженной способностью к связыванию с белками плазмы крови (например, варфарин и дигоксин) возможно увеличение концентрации таких препаратов в плазме крови в связи с конкурирующим взаимодействием на уровне белков плазмы крови. При необходимости следует корректировать дозу таких препаратов.

Также, как и другие нейролептики, клозапин необходимо с осторожностью применять одновременно с другими лекарственными средствами, вызывающими удлинение интервала QT или электролитные нарушения.

Фармакокинетическое взаимодействие

Клозапин является субстратом многих изоферментов группы цитохрома CYP450, в

частности LY2, ЗА4 и 2D6, что снижает риск возникновения метаболических взаимодействий на уровне каждого отдельного изофермента. Тем не менее, концентрацию

клозапина в плазме крови следует контролировать у пациентов, получающих лечение несколькими препаратами, имеющими сродство к одному или более из указанных изоферментов.

Одновременное применение препаратов, способных взаимодействовать с данными изоферментами может приводить к увеличению или уменьшению концентрации клозапина или одновременно применяемых препаратов в плазме крови.

Теоретически клозапин может приводить к увеличению концентрации в плазме крови трициклических антидепрессантов, производных фенотиазина или противоаритмических препаратов IC класса, которые, как известно, связываются с изоферментом CYP2D6. Возможно возникновение необходимости в уменьшении дозы указанных препаратов. На данный момент, однако, не отмечено клинически значимых взаимодействий. Одновременное применение с препаратами, влияющими на активность изоферментов системы цитохрома CYP450, может приводить к изменению концентрации клозапина в плазме крови.

Ингибиторы изоферментов системы цитохрома CYP450

Одновременное применение с препаратами, подавляющими активность изоферментов системы цитохрома CYP450, такими как циметидин (ингибитор изоферментов CYP1А2, ЗА4, и 2D6) или эритромицин (ингибитор изофермента CYPSzM), кларитромицин, азитромицин, флувоксамин (1А2), перазин (1А2) или ципрофлоксацин (1А2) и гормональными контрацептивами для приема внутрь (1А2, ЗА4, 2С19) с клозапином в высоких дозах приводило к повышению концентрации клозапина в плазме крови и возникновению нежелательных реакций.

У пациентов, получавших клозапин одновременно с флувоксамином, ингибитором изоферментов CYPS А4 и CYPl А2, отмечалось увеличение концентрации первого в плазме крови (до 10 раз) или другими селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, такими как пароксетин (ингибитор изофермента CYP1А2 и CYP2D6), сертралин (ингибитор изофермента CYP2C8/9 и CYP2D6), флуоксетин (ингибитор изофермента CYP2D6, увеличение до 2 раз) или циталопрам (возможно, слабый ингибитор изофермента CYPLM, обладающий, скорее всего, самой слабой способностью среди всех ингибиторов обратного захвата серотонина, обуславливающей развитие клинически значимого взаимодействия). Несмотря на вышесказанное, существуют сообщения о развитии

клинически значимого взаимодействия пр

циталопрама. Отмечалось также увеличение концентрации клозапина в плазме крови при

одновременном применении с венлафаксином.

Мощные ингибиторы/индукторы изофермента CYP3A4, такие как азоловые антимикотики и ингибиторы протеаз, потенциально могут изменять концентрацию клозапина в плазме крови, однако до настоящего времени такие взаимодействия не описаны.

Субстраты изоферментов

Кофеин (субстрат изофермента CYP1А2) может вызывать увеличение концентрации клозапина в плазме крови. Концентрация клозапина уменьшается приблизительно на 50 % в течение 5 дней после отмены кофеина. Следует учитывать данное явление во внимание в случае изменения режима потребления кофе/чая.

При одновременном применении клозапина с ципрофлоксацином в дозе 250 мг в два раза

отмечалось