Айклусиг®

Торговое наименование: Айклусиг®

Международное непатентованное или группировочное наименование: понатиниб

Лекарственная форма: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав на 1 таблетку:

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Действующее вещество:

Для дозировки 15 мг: понатиниб основание) 16,0 мг (15,0 мг).

Для дозировки 30 мг: понатиниб основание) 32,1 мг (30,0 мг).

Для дозировки 45 мг: понатиниб основание) 48,1 мг (45,0 мг).

Вспомогательные вещества:

лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, карбоксиметилкрахмал натрия, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.

Пленочная оболочка Опадрай II белый, 85F18422:

тальк, полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт, титана диоксид, вода очищенная.

Описание

Таблетки, 15 мг

Круглые двояковыпуклые таблетки белого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «А5» на одной стороне и с ровной поверхностью на другой стороне. Ядро таблетки в разрезе от белого до светло-желтого цвета.

Таблетки, 30 мг

Круглые двояковыпуклые таблетки белого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «С7» на одной стороне и с ровной поверхностью на другой стороне. Ядро таблетки в разрезе от белого до светло-желтого цвета.

Таблетки, 45 мг

Круглые двояковыпуклые таблетки белого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «АР4» на одной стороне и с ровной поверхностью на другой стороне. Ядро таблетки в разрезе от белого до светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

Противоопухолевое средство, протеинтирозинкиназы ингибитор.

Код ATX: L01EA05Фармакологические свойства

Механизм действия

Понатиниб является ингибитором кластерного региона точечного разрыва онкогена Абельсона (BCR-ABL) тирозинкиназы, обладающим высокой аффинностью к нативной BCR-ABL и мутантным формам киназы ABL. Понатиниб ингибирует активность тирозинкиназы ABL и мутантной формы T315I ABL со значениями концентрации полумаксимального ингибирования (ICso) равными 0,4 и 2,0 нмоль/л, соответственно. Понатиниб in vitro ингибирует активность других клинически значимых киназ при значениях ICso < 20 нмоль/л, включая киназы семейств FGFR, PDGFR и VEGFR, и киназы RET, FLT3, KIT. В доклинических исследованиях мутагенности концентрация понатиниба 40 нмоль/л была достаточной для ингибирования различных клеток, экспрессировавших все тестировавшиеся мутации BCR-ABL (в том числе T315I), на более чем 50% и подавления появления мутантных клонов. Понатиниб индуцировал уменьшение размеров

опухоли и увеличивал выживаемость мышей, имевших опухоли, экспрессировавшие нативную форму BCR-ABL или мутантную форму ТЗ151.

В клеточных тестах применение понатиниба обеспечивало возможность преодоления резистентности к иматинибу, дазатинибу и нилотинибу, обусловленной мутациями киназного домена BCR-ABL. В клеточном тесте ускоренного мутагенеза не регистрировали мутаций BCR-ABL, которые характеризовались бы резистентностью к понатинибу в концентрации 40 нмоль/л.

Фармакодинамика                                                     ■

При оценке зависимости между применяемыми дозами понатиниба и наблюдаемым профилем безопасности в исследовании 2 фазы было показано, что частота нежелательных явлений > 3 степени (сердечной недостаточности, артериальных тромбозов, артериальной гипертензии, тромбоцитопении, панкреатита, нейтропении, кожных высыпаний, повышения активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышения активности аспартатаминотрансферазы (ACT), повышения активности липазы, миелосупрессии, артралгии) достоверно повышалась при увеличении дозы препарата с 15 мг до 45 мг, 1 раз в сутки.

Дополнительно к фактору дозы, такие факторы как возраст пациента и наличие в анамнезе ишемии, артериальной гипертензии, сахарного диабета или гиперхолестеринемии, способствовали более высокой частоте случаев окклюзий артерий.

Влияние на функцию сердца

Способность препарата Айклусиг® удлинять интервал QT оценивали у 39 больных лейкозами, получавших данный препарат в дозах 30 мг, 45 мг или 60 мг, 1 раз в сутки. В исследовании не было зафиксировано случаев клинически значимого изменения средней длительности интервала QTc (т.е. > 20 мс) по сравнению с исходными значениями.

Клиническая эффективность

Безопасность и эффективность применения препарата Айклусиг® у 449 пациентов с хроническим миелолейкозом (XMJI) в хронической фазе (ХФ-ХМЛ, 267 пациентов), фазе

акселерации (ФА-ХМЛ, 83 пациента) или при бластном кризе (БК-ХМЛ, 62 пациента) и у пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме острым лимфобластным лейкозом (Ph+OJIJI, 32 пациента), характеризующихся резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) (дазатинибом или нилотинибом) или с наличием мутации T315I, оценивались в рамках международного, многоцентрового, неконтролируемого, открытого, исследования.

В общей сложности 55 % пациентов на момент включения в исследования имели одну или несколько мутаций киназного домена BCR-ABL.

Пациенты с ХФ-ХМЛ, у которых в анамнезе была терапия меньшим количеством ИТК, достигали более выраженных цитогенетических, гематологических и молекулярных ответов. Из больных ХФ-ХМЛ, получавших ранее один, два, три или четыре ИТК, соответственно, 75 % (12 из 16 пациентов), 68 % (66 из 97 пациентов), 44 % (63 из 142 пациентов) и 58 % (7 из 12 пациентов) достигли большого цитогенетического ответа (MCyR) на фоне терапии препаратом Айклусиг®. Из больных ХФ-ХМЛ, у которых не отмечали мутацию на момент включения в исследование, 49 % (66 из 136 пациентов) достигли MCyR.

У пациентов ХФ-ХМЛ, достигших MCyR, медиана времени до развития ответа составила 2,8 мес (диапазон: 1,6 -11,3 мес), а у пациентов, достигших большого молекулярного ответа (MMR), медиана времени до развития ответа составила 5,5 мес (диапазон: 1,8 - 55,5 мес). У 82 % пациентов с ХФ-ХМЛ (медиана длительности терапии - 32,2 мес), достигших MCyR, сохранялся ответ в течение 48 мес; 61% больных ХФ-ХМЛ, достигших MMR, сохраняли данный ответ в течение 36 мес. При минимальной длительности наблюдения 64 мес 3,4 % (9 из 267 пациентов) больных ХФ-ХМЛ продемонстрировали трансформацию заболевания в ФА-ХМЛ или БК-ХМЛ.

У больных ХФ-ХМЛ, достигших ответов MCyR или MMR в течение первого года терапии, отмечали статистически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS) и общей выживаемости (OS) по сравнению с пациентами, которые не достигли конечных точек эффективности лечения.

Медиана времени до развития большого гематологического ответа (MaHR) у пациентов с ФА-ХМЛ, БК-ХМЛ и Ph+ OJIJI составила 0,7 мес (диапазон - 0,4 - 5,8 мес), 1,0 мес (диапазон - 0,4 - 3,7 мес) и 0,7 мес (диапазон - 0,4 - 5,5 мес), соответственно. Медиана длительности MaHR для ФА-ХМЛ составляла 12,9 мес (диапазон - 1,2 - 68,4 мес), для БК-ХМЛ составляла 6 мес (диапазон - 1,8 - 59,6 мес) и для Ph+ ОЛЛ составляла 3,2 мес (диапазон - 1,8 - 12,8 мес) при минимальной длительности периода наблюдения 64 мес за всеми пациентами, продолжавшими лечение.

Безопасность и эффективность препарата Айклусиг® у 282 пациентов с ХФ-ХМЛ, характеризующейся резистентностью как минимум к 2 предыдущим ингибиторам киназы или с мутацией T315I, оценивались в международном, многоцентровом, рандомизированном, открытом исследовании. Пациенты получали одну из трех начальных доз: 45 мг внутрь один раз в сутки, 30 мг внутрь один раз в сутки или 15 мг внутрь один раз в сутки. Пациентам, применявшим начальную дозу 45 мг или 30 мг, обязательно снижали дозу до 15 мг один раз в сутки после достижения < 1% BCR-ABLI^is. 94 пациента в указанном исследовании применяли начальную дозу 45 мг. 44% пациентов, применявших начальную дозу 45 мг, на момент включения в исследование имели одну или несколько мутаций домена киназы BCR-ABL, наиболее частой была T315I (27%). Ниже описаны результаты эффективности только для рекомендованной начальной дозы 45 мг. .

Среди пациентов с ХФ-ХМЛ, применявших препарат Айклусиг® в начальной дозе 45 мг, показателя < 1% BCR-ABLI^is (98,3% ДИ) достигли 44% (41 из 93 пациентов) (32, 57) через 12 месяцев. Соотношение пациентов с показателем < 1% BCR-ABLI^is через 12 месяцев было схожим (44%) у пациентов, которые имели мутацию T315I на момент начала исследования по сравнению с теми, кто не имел. 48% (44 из 91 пациента) достигли большого цитогенетического ответа (MCyR). Среди пациентов с ХФ-ХМЛ, достигших MCyR, 52% (13 из 25 пациентов) имели мутацию T315I на момент включения в исследование и 46% (30 из 65 пациентов) не имели мутации T315I.

Среди пациентов с ХФ-ХМЛ, через 12 месяцев 34% (31/91) и 17% (16/93) пациентов достигли полного цитогенетического ответа (CCyR) и большого молекулярного ответа (MMR), соответственно. Через 24 месяца 24% (18/75) пациентов достигли MMR. Медиана

продолжительности MMR еще не была достигнута. Медиана продолжительности терапии понатинибом составляла 21 месяц.

Среди 45 пациентов, у которых произошло снижение дозы после достижения показателя < 1% BCR-ABLI^is, 28 пациентов (62%) поддерживали ответ при приеме сниженной дозы в течение как минимум 90 дней. Среди 28 пациентов, 18 пациентов (64%) поддерживали ответ в течение как минимум одного года. Медиана продолжительности ответа (MR2) не была достигнута. Вероятность поддержания MR2 через 12 месяцев и через 24 месяца составляла 79,13% и 73,17%, соответственно.

Показатели молекулярного ответа (измеренные по достижении < 1% BCR-ABLI^is) через 12 месяцев были ниже среди пациентов, получавших терапию с < 2 предшествующих ИТК по сравнению с пациентами, получавшими > 3 предшествующих ИТК (40% и 48%), соответственно.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь понатиниб достигал максимальной концентрации в крови примерно через 4 часа. В диапазоне клинически значимых доз (15 мг - 60 мг) понатиниб характеризовался пропорциональным дозе повышением значений C_max и AUC. Средние геометрические (CV%) значения C_max и AUC(o-t), достигавшиеся при приеме понатиниба в дозе 45 мг/сутки, в равновесном состоянии составляли 77 нг/мл (50%) и 1296 нгхч/мл (48%), соответственно. После приема препарата совместно с пищей, содержавшей большое и малое количество жиров, значения экспозиции понатиниба в плазме крови (C_max и AUC) не отличались от таковых при приеме препарата натощак. Препарат Айклусиг® можно принимать вне зависимости от приема пищи. Одновременное применение препарата Айклусиг® с мощными ингибиторами секреции кислоты в желудке приводило к незначительному снижению значений C_max понатиниба и не сопровождалось снижением значений AUCo-=O.

Распределение

Понатиниб в значительной степени (> 99 %) связывается с белами плазмы крови in vitro. Соотношение концентраций понатиниба в цельной крови/плазме крови составляет 0,96. При одновременном приеме с другими препаратами с высокой степенью связывания белков плазмы (ибупрофеном, нифедипином, пропранололом, салициловой кислотой, варфарином) вытеснения связывания понатиниба in vitro не происходит. При приеме в суточной дозе 45 мг среднее геометрическое (CV%) равновесного объема распределения составляет HOl л (94 %), что свидетельствует о том, что понатиниб интенсивно распределяется во внесосудистом пространстве.

Метаболизм

Понатиниб метаболизируется эстеразами и/или амидазами до неактивной карбоновой кислоты; он также метаболизируется CYP3A4 с образованием N-деметилированного метаболита, активность которого в 4 раза меньше активности понатиниба. Карбоновая кислота и N-деметилированный метаболит составляют, соответственно, 58 % и 2 % циркулирующего количества понатиниба. -

Выведение

После однократного и многократного приема препарата Айклусиг® в дозе 45 мг терминальный период полувыведения понатиниба составлял 22 часа, а равновесное состояние обычно достигалось в течение недели непрерывной терапии. Понатиниб преимущественно выводится через кишечник. После однократного приема внутрь [¹⁴CJ-меченого понатиниба приблизительно 87 % введенной радиоактивной дозы регистрировалось в кале и приблизительно 5 % - в моче. Доля неизмененного понатиниба в кале и моче составляла, соответственно, 24% и <1 %; остальная часть дозы приходилась на его метаболиты.

Особые популяции

Согласно популяционному анализу фармакокинетики пол, раса, возраст и масса тела не оказывают клинически значимого влияния на параметры фармакокинетики понатиниба.

Нарушение функции почек

Препарат Айклусиг® не изучали у пациентов с тяжелым нарушением функции почек. Хотя почечная экскреция не является основным путем элиминации понатиниба, возможное влияние почечной недостаточности тяжелой степени тяжести на печеночную элиминацию препарата не оценивали (см. раздел “Способ применения и дозы”). Клинически значимых различий в фармакокинетике понатиниба в зависимости от наличия у пациентов почечной недостаточности легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-89 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта) не выявлено.

Нарушение функции печени

Применение препарата Айклусиг® в дозах выше 30 мг у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалось. Понатиниб в дозе 30 мг однократно назначали пациентам с печеночной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени тяжести (классы А, В и C по классификации Чайлд-Пью), а также здоровым добровольцам с нормальной функцией печени. Не было обнаружено клинически значимых различий параметров фармакокинетики Стах и AUCo-oo понатиниба у пациентов, страдавших печеночной недостаточностью различной степени тяжести по сравнению со здоровыми добровольцами с нормальной функцией печени.

Показания к применению

Препарат Айклусиг® показан для лечения взрослых пациентов с:

• •    Хроническим миелолейкозом (XMJI) в хронической фазе, фазе акселерации или при бластном кризе у пациентов, резистентных к дазатинибу или нилотинибу; не переносящих дазатиниб или нилотиниб, и у пациентов, для которых последующая терапия иматинибом не представляется клинически оправданной; либо имеющих мутацию ТЗ151BCR-ABL.

• •    Острым лимфобластным лейкозом и наличием филадельфийской хромосомы (Ph+ OJIJI) у пациентов, резистентных к дазатинибу; не переносящих дазатиниб, и у пациентов, для которых последующая терапия иматинибом не представляется клинически оправданной; либо имеющих мутацию T315IBCR-ABL.

Принципы оценки состояния сердечно-сосудистой системы перед началом терапии указаны в разделе «Способ применения и дозы»; ситуации, в которых может рассматриваться вопрос о проведении альтернативной терапии - в разделе «Особые указания».

Противопоказания

• •    повышенная чувствительность к понатинибу или любому другому компоненту препарата;

• •    детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

C осторожностью

• -    у пациентов с печеночной недостаточностью (см. раздел «Особые указания»);

• -    у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин или терминальная стадия почечной недостаточности);

• -    у пациентов с положительным результатом анализа на наличие вирусного гепатита В (HBV) (в том числе, страдающих активной фазой заболевания);

• -    у пациентов с панкреатитом или злоупотреблением алкоголя в анамнезе;

• -    у пациентов с инфарктом миокарда, инсультом в анамнезе или перенесших процедуру реваскуляризации (см. раздел «Особые указания»);

• -    у пациентов с тяжелой или очень тяжелой гипертриглицеридемией (см. раздел «Особые указания»);

• -    при одновременном применении с умеренными и мощными ингибиторами CYP3A и умеренными и мощными индукторами CYP3A (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);

• -    при одновременном применении с препаратами, снижающими свертываемость крови, у пациентов с повышенным риском геморрагических осложнений (см. раздел . «Особые указания»);

• -    у пациентов с наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы и глюкозо-галактозной мальабсорбцией, так как препарат Айклусиг® содержит лактозу (см. раздел «Особые указания»).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Применение у женщин, обладающих репродуктивным потенциалом/требования к контрацепции для мужчин и женщин ■

Женщины, обладающие репродуктивным потенциалом и получающие понатиниб должны быть проинформированы о необходимости избегать наступления беременности, а мужчины, получающие понатиниб, должны использовать контрацептивы с целью предупреждения наступления беременности у их половых партнеров женского пола на фоне терапии понатинибом. В процессе лечения необходимо использование эффективных контрацептивов. Сведения о способности понатиниба оказывать влияние на эффективность системных гормональных контрацептивов отсутствуют. Необходимо использовать альтернативные или дополнительные методы контрацепции.

Беременность

Данные о применении понатиниба у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных показали наличие у препарата репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека не известен. Поэтому лечение понатинибом беременных женщин возможно только в случае острой клинической необходимости и отсутствия других приемлемых вариантов лечения. При применении во время беременности пациентку следует предупредить о возможном риске для плода.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли понатиниб в грудное молоко. На время лечения понатинибом кормление грудью следует прекратить.

Влияние на фертильность

Данные о влиянии на фертильность у человека отсутствуют. У крыс понатиниб оказывал влияние на фертильность самок; аналогичного влияния на фертильность самцов не отмечалось. Клиническое значение этих данных для человека не известно.

Способ применения и дозы

Терапию должен начинать врач, имеющий опыт в диагностике и лечении лейкозов. Гематологическая поддержка, в частности трансфузии тромбоцитарной массы и

колониестимулирующие факторы, могут быть использованы в процессе терапии при наличии соответствующих клинических показаний.

Перед началом терапии понатинибом необходимо оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента, в том числе собрать анамнез и провести диагностическое обследование, а также провести активную коррекцию факторов риска сердечно-сосудистой патологии. Необходим контроль состояния сердечно-сосудистой системы, а также проведение патогенетической и поддерживающей терапии состояний, повышающих риск тяжелой сердечно-сосудистой патологии, в процессе лечения понатинибом.

Режим дозирования

Рекомендуемая начальная доза понатиниба составляет 1 таблетка дозировкой 45 мг, 1 раз в сутки. Лечение препаратом Айклусиг® необходимо продолжать до возникновения признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Ответ пациентов на терапию должен оцениваться в соответствии со стандартными клиническими рекомендациями.

Следует рассмотреть вопрос об отмене понатиниба в случае отсутствия полного гематологического ответа в течение 3 мес (90 дней) терапии.

Частота возникновения артериальных окклюзий предположительно носит дозозависимый характер. Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы препарата Айклусиг® до 15 мг у пациентов с ХФ-ХМЛ, достигших большого цитогенетического ответа, с учетом следующих индивидуальных факторов: риска сердечно-сосудистой патологии, наличия побочных реакций на терапию понатинибом, времени до развития ответа и концентрации транскрипта BCR-ABL (см. раздел «Особые указания»), В случае снижения дозы препарата необходим тщательный мониторинг ответа на лечение. У пациентов, потерявших ответ, доза препарата Айклусиг® может быть повышена до ранее переносимой дозы 30 мг или 45 мг внутрь один раз в сутки.

Коррекция проявлений токсичности

Вопрос о модификации дозы или временном прекращении терапии должен рассматриваться в зависимости от наличия гематологической и других видов токсичности. При развитии тяжелых нежелательных реакций терапию следует прекратить.

При разрешении или уменьшение степени тяжести нежелательных реакций терапия препаратом Айклусиг® может быть возобновлена с последующим повышением его дозы до рекомендованной суточной, использовавшейся до развития нежелательной реакции, если это представляется клинически оправданным.

Для снижения дозы препарата, используют таблетки дозировкой 30 мг или 15 мг, 1 раз в сутки.

Миелосупрессия

Принципы изменения дозы препарата при развитии нейтропении (ANC* <1,0 х IO⁹ /л) и тромбоцитопении (тромбоциты <50 х IO⁹ /л), не связанных с лейкозом, суммированы в Таблице 1.

Окклюзии артерий и венозные тромбоэмболии

Принципы изменения дозы препарата при развитии окклюзии артерий и венозных тромбоэмболий суммированы в Таблице 2.

Артериальная гипертензия может повышать риск развития окклюзии артерий. Необходимо временно прекратить терапию препаратом Айклусиг® в случае, если артериальная гипертензия не контролируется лекарственной терапией.

Панкреатит

Принципы изменения дозы препарата при развитии нежелательных реакций со стороны поджелудочной железы приведены в Таблице 3.

Гепатотоксичность

Сопутствующее применение мощных ингибиторов изофермента CYP3A

Следует избегать сопутствующего применения сильных ингибиторов изофермента CYP3A с препаратом Айклусиг®. Если назначение мощных ингибиторов изофермента CYP3A крайне необходимо, дозу препарата Айклусиг® следует снизить согласно рекомендациям в Таблице 5.

Возобновить прием препарата Айклусиг® в прежней хорошо переносимой дозе возможно по прошествии 3-5 периодов полувыведения мощного ингибитора изофермента CYP3A после его отмены.

Таблица 5: Принципы изменения дозы препарата при сопутствующем применении сильных ингибиторов изофермента CYP3A

Пациенты пожилого возраста

Из 449 пациентов, включенных в клиническое исследование препарата Айклусиг®, 155 (35%) были в возрасте > 65 лет. По сравнению с пациентами в возрасте моложе 65 лет у пациентов более старшего возраста существует большая вероятность развития нежелательных реакций.

Печеночная недостаточность

Пациенты с печеночной недостаточностью могут получать препарат в рекомендуемой начальной дозе. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Айклусиг® пациентам с печеночной недостаточностью (см. раздел «Особые указания»).

Почечная недостаточность

Почечная экскреция не является основным путем выведения понатиниба. Применение препарата Айклусиг® у пациентов с тяжелым нарушением функции почек не изучали. Коррекция дозы препарата Айклусиг® у пациентов с рассчитанным клиренсом креатинина >30 мл/мин не требуется. Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении препарата Айклусиг® пациентам, имеющим рассчитанные значения клиренса креатинина < 30 мл/мин или терминальную стадию почечной недостаточности.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Айклусиг® у пациентов в возрасте до 18 лет не изучалась. Данные отсутствуют.

Способ применения

Препарат Айклусиг® предназначен для приема внутрь. Таблетки следует проглатывать целиком, в соответствии с указанной выше суточной дозой. Не допускается их

разламывание и растворение. Препарат Айклусиг® можно принимать вне зависимости от приема пищи.

В случае пропуска дозы препарата не следует принимать 2 дозы за один прием.

В каждый флакон с таблетками помещен контейнер с влагопоглотителем. Не есть!

Побочное действие

Обзор профиля безопасности

Наиболее частыми серьезными нежелательными лекарственными реакциями (НИР), отмечавшимися на фоне терапии понатинибом в опорном клиническом исследовании 2 фазы РАСЕ с частотой > 2 %, являлись: пневмония (7,3%), панкреатит (5,8%), боли в животе (4,7%), фибрилляция предсердий (4,5%), повышение температуры тела (4,5%), инфаркт миокарда (4,0%), окклюзии периферических артерий (3,8%), анемия (3,8%), стенокардия (3,3%), снижение количества тромбоцитов (3,1%), фебрильная нейтропения (2,9%), артериальная гипертензия (2,9%), ишемическая болезнь сердца (2,7%), застойная сердечная недостаточность (2,4%), нарушение мозгового кровообращения (2,4%), сепсис (2,4%), флегмона (2,2%), острая почечная недостаточность (2,0%), инфекция мочевыводящих путей (2,0%) и повышение активности липазы (2,0%).

Выраженные окклюзии артерий сердца, головного мозга и периферических артерий на фоне терапии препаратом Айклусиг® были зарегистрированы у 10%, 7% и 9% пациентов, соответственно. Выраженные венозные тромбоэмболии на фоне терапии отмечали у 5 % пациентов.

Нежелательные лекарственные реакции в виде окклюзий артерий сердца, головного мозга и периферических артерий на фоне терапии препаратом Айклусиг® были отмечены у 13 %, 9 % и 11 % пациентов, соответственно. В целом, окклюзии артерий регистрировали у 25 % пациентов, применявших препарат Айклусиг® в рамках исследования 2 фазы РАСЕ с наблюдением не менее 64 месяцев, при этом серьезные нежелательные реакции были зафиксированы у 20 % пациентов.

Венозные тромбоэмболии отмечали на фоне терапии у 6 % пациентов. Частота тромбоэмболий была выше у пациентов с Ph+ OJIJI или БК-ХМЛ, чем у пациентов с ФА-XMJI или ХФ-ХМЛ.

В исследовании 2 фазы OPTIC с медианой длительности наблюдения 31,1 месяца, в целом, окклюзии артерий регистрировались у 10% пациентов, применявших препарат Айклусиг® (когорта 45 мг) и серьезные нежелательные реакции отмечались у 4,3% пациентов (когорта 45 мг). Артериальные кардиоваскулярные, цереброваскулярные и периферические васкулярные окклюзионные нежелательные реакции на фоне терапии зафиксированы у 4,3%, 2,1% и 3,2% пациентов, применявших препарат Айклусиг® (когорта 45 мг), соответственно. Среди 94 пациентов в когорте 45 мг, у 1 пациента зафиксирована венозная тромбоэмболия.

Частоты нежелательных реакций основаны на 449 пациентах с XMJI и Ph+ OJIJI, применявших понатиниб в исследовании 2 фазы РАСЕ. Нежелательные реакции, отмечавшиеся у всех пациентов с XMJI и Ph+ OJIJI, перечислены в соответствии с системноорганными классами и частотой в Таблице 6. Частоту нежелательных побочных реакций определяли следующим образом: очень часто (> 1/10); часто (от> 1/100 до < 1/10); нечасто (от> 1/1000 до < 1/100); редко (от> 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Описание отдельных нежелательных реакций

Окклюзии сосудов (см. разделы ‘Способ применения и дозы’ и ‘Особые указания’/

У пациентов, получавших препарат Айклусиг®, отмечали выраженные окклюзии сосудов, в том числе сосудов сердца, головного мозга и периферических сосудов; регистрировали также и венозные тромбозы. Перечисленные нежелательные явления отмечали как у пациентов, имевших факторы риска сердечно-сосудистой патологии, так и не имевших их, в том числе у пациентов 50 лет и младше. Окклюзии артериальных сосудов отмечались чаще при повышении возраста пациента, а также у пациентов, имевших в анамнезе ишемию, артериальную гипертензию, сахарный диабет или гиперлипидемию.

В исследовании 2 фазы РАСЕ с периодом наблюдения минимум 64 месяца артериальные кардиоваскулярные, цереброваскулярные и периферические васкулярные окклюзионные нежелательные реакции на фоне терапии зафиксированы у 13%, 9 % и 11% пациентов, применявших препарат Айклусиг®, соответственно. В целом, окклюзии артерий регистрировали у 25% пациентов, применявших препарат Айклусиг® в рамках исследования 2 фазы РАСЕ, при этом серьезные нежелательные реакции были зафиксированы у 20% пациентов. У ряда пациентов отмечали несколько видов данных нежелательных реакций. Медианное время наступления первых кардиоваскулярных, цереброваскулярных и периферических васкулярных артериальных окклюзионных реакций в исследовании РАСЕ составляло 351, 611 и 605 дней, соответственно. Венозные тромбоэмболии на фоне терапии зафиксированы у 6% пациентов.

В исследовании 2 фазы OPTIC с медианой длительности наблюдения 31,1 месяцев артериальные кардиоваскулярные, цереброваскулярные и периферические васкулярные окклюзионные нежелательные реакции на фоне терапии зафиксированы у 4,3%, 2,1 % и 3,2% пациентов, применявших препарат Айклусиг® (когорта 45 мг), соответственно. В целом, окклюзии артерий регистрировали у 10% пациентов, применявших препарат Айклусиг® (когорта 45 мг), при этом серьезные нежелательные реакции были зафиксированы у 4,3% пациентов (когорта 45 мг). Медианное время наступления первых кардиоваскулярных, цереброваскулярных и периферических васкулярных артериальных окклюзионных реакций в исследовании OPTIC составляло 295, 379 и 23 дня,

соответственно. Среди 94 пациентов в исследовании OPTIC (когорта 45 мг), у 1 пациента зафиксирована венозная тромбоэмболия.

Миелосупрессия

Миелосупрессию регистрировали часто во всех популяциях пациентов. Частота тромбоцитопении, нейтропении и анемии 3 или 4 степени была выше у пациентов с ФА-XMJI и БК-XMJI/Ph+ OJIJI, чем у пациентов с ХФ-ХМЛ (см. Таблицу 7). Миелосупрессию отмечали как у пациентов, имевших нормальные исходные результаты лабораторных анализов, так и у пациентов, у которых регистрировали патологические изменения данных показателей.

Частота досрочной отмены терапии вследствие миелосупрессии была невысокой (тромбоцитопения - 4 %, нейтропения и анемия - < 1 % [для каждого состояния]).

Реактивация вируса гепатита В

На фоне применения ингибиторов тирозинкиназы BCR-ABL регистрировали случаи реактивации вируса гепатита В. У некоторых пациентов это сопровождалось развитием острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита, требовавших трансплантации печени или приведших к летальному исходу (см. раздел «Особые указания»).

Тяжелые кожные нежелательные лекарственные реакции

Тяжелые кожные реакции (такие как синдром Стивенса-Джонсона) были отмечены на фоне применения некоторых ингибиторов тирозинкиназы BCR-ABL. Пациентов следует предупредить немедленно сообщать о подозреваемых кожных реакциях, особенно, если они сопровождаются образованием пузырей, шелушением кожи, вовлечением слизистых оболочек или системными симптомами.

Передозировка

В клинических исследованиях регистрировали изолированные случаи непреднамеренной передозировки препарата Айклусиг®. Однократный прием препарата в дозах 165 мг и, предположительно, 540 мг у двух пациентов не сопровождался развитием клинически значимых нежелательных реакций. Многократный прием препарата в дозе 90 мг/сутки в

течение 12 дней привел к развитию пневмонии, системного воспалительного ответа, фибрилляции предсердий и бессимптомному выпоту в полости перикарда средней степени тяжести. После отмены терапии данные нежелательные явления разрешились, и терапия препаратом Айклусиг® была возобновлена в дозе 45 мг, 1 раз в сутки. В случае передозировки препарата Айклусиг® пациент должен находиться под наблюдением и получать надлежащую поддерживающую терапию.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Препараты, способные повышать концентрацию понатиниба в сыворотке крови

Ингибиторы CYP3A

Понатиниб метаболизируется CYP3A4.

Одновременный однократный прием внутрь препарата Айклусиг® в дозе 15 мг и кетоконазола (в дозе 400 мг/сутки), мощного ингибитора CYP3A, сопровождался умеренным повышением значений системной экспозиции понатиниба (AUCo-оо и C_max) на 78 % и 47 %, соответственно, по сравнению со значениями этих показателей, отмечавшимися при монотерапии понатинибом.

Следует соблюдать осторожность, а также рассмотреть вопрос о снижении начальной дозы препарата Айклусиг® при его одновременном применении с мощными ингибиторами CYP3A, в частности, кларитромицином, индинавиром, итраконазолом, кетоконазолом, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, тролеандомицином, вориконазолом и грейпфрутовым соком (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Препараты, способные снижать концентрацию понатиниба в сыворотке крови

Индукторы CYP ЗА

Одновременный однократный прием препарата Айклусиг® в дозе 45 мг и рифампицина (в дозе 600 мг/сутки), мощного индуктора CYP3A, у 19 здоровых добровольцев сопровождался снижением значений AUCo-® и Стах понатиниба на 62 % и 42 %, соответственно, по сравнению со значениями этих показателей, отмечавшимися при монотерапии понатинибом.

Одновременного применения мощных индукторов CYP3A4, в частности, карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина, рифабутина, рифампицина и препаратов травы Зверобоя продырявленного с понатинибом следует избегать; следует рассмотреть вопрос о назначении альтернативного индуктору CYP3A4 препарата, за исключением случаев, когда потенциальная польза такой терапии превосходит возможный риск не достижения целевых значений экспозиции понатиниба.

Вещества, сывороточная концентрация которых может изменяться при воздействии понатиниба

Субстраты транспортеров

В экспериментах in vitro понатиниб проявлял свойства ингибитора P-gp и BCRP. Поэтому понатиниб потенциально способен повышать плазменные концентрации одновременно применяемых с ним субстратов P-gp (в частности, дигоксина, дабигатрана, колхицина, правастатина) или BCRP (в частности, метотрексата, розувастатина, сульфасалазина), что может приводить к усилению терапевтического эффекта последних и связанных с ними нежелательных реакций. Рекомендуется проведение тщательного клинического наблюдения пациента при назначении понатиниба в комбинации с этими лекарственными средствами.

Особые указания

Важные нежелательные реакции

Миелосупрессия

Применение препарата Айклусиг® связано с развитием тяжелой (3 или 4 степени согласно Критериям оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института онкологии США) тромбоцитопении, нейтропении и анемии. У большинства пациентов, у которых отмечали снижение количества тромбоцитов, анемию или нейтропению 3 или 4 степени, их развитие регистрировали в течение первых 3 месяцев терапии. Частота этих нежелательных явлений была выше в фазе акселерации XMJI (ФА-ХМЛ) и при бластном кризе XMJI (БК-ХМЛ/Ph+ OJIJI), чем в хронической фазе XMJI (ХФ-ХМЛ). Развернутый анализ крови необходимо выполнять каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев, затем - ежемесячно или при наличии соответствующих клинических

показаний. Миелосупрессия, как правило, обратима и обычно купируется путем временного прекращения приема препарата Айклусиг® или снижения его дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Окклюзии артерий

Окклюзия артериальных сосудов, в том числе, летальный инфаркт миокарда, инсульт, окклюзии артерий сетчатки, ассоциированные в некоторых случаях с необратимым нарушением зрения или его утратой, стеноз крупных артерий головного мозга, тяжелое поражение периферических сосудов, стеноз почечной артерии (ассоциированный с усугублением, лабильной или резистентной к терапии артериальной гипертензией) и необходимость экстренных процедур реваскуляризации были зарегистрированы у пациентов, получавших препарат Айклусиг®. Эти нежелательные явления отмечали у пациентов, как имевших факторы риска сердечно-сосудистой патологии, так и не имевших их, в том числе, у пациентов 50 лет и младше. Артериальные окклюзии встречались чаще у пациентов более пожилого возраста, а также имевших в анамнезе ишемию, артериальную гипертензию, сахарный диабет или гиперлипидемию.

Риск окклюзии артериальных сосудов предположительно имеет дозозависимый характер (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).

Окклюзии артерий, включая серьезные реакции, были зарегистрированы в исследовании 2 фазы РАСЕ (см. раздел «Побочное действие»). У ряда пациентов отмечали несколько видов данных нежелательных явлений.

Медиана времени до развития первого эпизода окклюзии артерий сердца, головного мозга и периферических артерий составляла 351, 611 и 605 дней, соответственно.

Препарат Айклусиг® не следует назначать пациентам, имеющим в анамнезе инфаркт миокарда, перенесших процедуры реваскуляризации или инсульт, за исключением случаев, когда потенциальная польза такой терапии превосходит потенциальный риск (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»). Для этих пациентов также необходимо рассматривать вопрос о проведении альтернативной терапии до начала применения понатиниба.

Перед началом терапии понатинибом необходимо оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента, в том числе, собрать анамнез и провести объективное обследование, а

также провести активную коррекцию факторов риска сердечно-сосудистой патологии. В процессе лечения понатинибом необходим контроль состояния сердечно-сосудистой системы, а также проведение патогенетической и поддерживающей терапии состояний, относящихся к факторам риска тяжелой сердечно-сосудистой патологии.

Следует контролировать признаки окклюзии артериальных сосудов, а в случае снижения остроты или четкости зрения необходимо проведение офтальмологического обследования (в том числе, фундоскопии). Требуется немедленное прекращение приема препарата Айклусиг® при развитии окклюзии артериальных сосудов. При принятии решения о возобновлении терапии препаратом Айклусиг® необходимо соотнести ее потенциальную пользу и риск (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»).

Венозные тромбоэмболии

Венозные тромбоэмболии, включая серьезные реакции, были зарегистрированы в исследовании 2 фазы РАСЕ (см. раздел «Побочное действие»).

Следует контролировать симптомы тромбоэмболий. В случае развития тромбоэмболий необходима немедленная отмена препарата Айклусиг®. Перед принятием решения о возобновлении приема препарата Айклусиг® необходимо оценить соотношение пользы и рисков этой терапии (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»).

У пациентов, получавших препарат Айклусиг®, отмечали окклюзии вены сетчатки, ассоциированные, в некоторых случаях, с необратимым нарушением зрения или его утратой. В случае снижения остроты или четкости зрения необходимо проведение офтальмологического обследования (в том числе, фундоскопии).

Артериальная гипертензия

Артериальная гипертензия может повышать риск развития артериальных тромбозов, в том числе, стеноза почечной артерии. В процессе терапии препаратом Айклусиг® во время каждого посещения пациента необходим контроль артериального давления с последующей его коррекцией при необходимости. При невозможности медикаментозной коррекции артериальной гипертензии необходима временная отмена препарата Айклусиг® (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В случае значительного ухудшения, развития лабильной или резистентной к терапии артериальной гипертензии следует временно прекратить терапию и рассмотреть вопрос о проведении обследования по поводу стеноза почечной артерии.

Артериальная гипертензия (в том числе гипертонический криз), возникшая на фоне терапии, была зарегистрирована у пациентов, получавших препарат Айклусиг®. Пациентам может потребоваться выполнение экстренных клинических вмешательств в связи с артериальной гипертензии в случае, если она сопровождается спутанностью сознания, головной болью, болью в грудной клетке или затруднением дыхания.

Аневризмы и расслоение артерий

Применение ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) у пациентов с артериальной гипертензией или без нее может ускорить формирование аневризм и\или расслоение артерий. Перед началом лечения препаратом Айклусиг® нужно тщательно оценить этот риск у пациентов с такими факторами риска как артериальная гипертензия или наличие аневризмы в анамнезе.

Застойная сердечная недостаточность

У пациентов, получавших препарат Айклусиг®, регистрировали случаи летальной и тяжелой сердечной недостаточности, и нарушения функции левого желудочка, в том числе нежелательные явления, связанные с перенесенными ранее окклюзиями сосудов. Следует наблюдать за пациентами для своевременного выявления признаков и симптомов сердечной недостаточности с последующей соответствующей их коррекцией, включая временное прекращение приема препарата Айклусиг®. Необходимо рассмотреть вопрос об отмене понатиниба у пациентов при развитии тяжелой сердечной недостаточности (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»).

Панкреатит и повышение активности липазы сыворотки крови

Применение препарата Айклусиг® ассоциируется с развитием панкреатита. Частота развития панкреатита наиболее высока в течение первых 2 месяцев терапии. Необходим контроль активности липазы в сыворотке крови с периодичностью каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев, затем - периодически. Может потребоваться временное

прекращение терапии или снижение дозы препарата. Если повышение активности липазы сопровождается абдоминальными симптомами, необходимо отменить препарат Айклусиг® и обследовать пациента для выявления признаков панкреатита (см. раздел «Способ применения и дозы»). Рекомендуется соблюдать осторожность при лечении препаратом пациентов, имеющих в анамнезе панкреатит или злоупотребляющих алкоголем. Необходима коррекция тяжелой или очень тяжелой гипертриглицеридемии с целью снижения риска панкреатита.

Гепатотоксичность

На фоне терапии препаратом Айклусиг® может повышаться активность АЛТ, ACT, щелочной фосфатазы и концентрации билирубина. У большинства пациентов первый эпизод гепатотоксичности отмечали в течение первого года терапии. Регистрировали и случаи печеночной недостаточности (в том числе, с летальным исходом). Необходима оценка значений функциональных проб печени до начала терапии и последующий контроль данных параметров в зависимости от клинических показаний.

Кровотечения

У пациентов, получавших Айклусиг®, регистрировали тяжелые кровотечения в том числе с летальным исходом. Частота тяжелых кровотечений была выше у пациентов с ФА-ХМЛ, БК-ХМЛ и Ph+ ОЛЛ. Желудочно-кишечные кровотечения и субдуральные гематомы представляли наиболее частые геморрагические эпизоды 3/4 степени тяжести. Большинство, однако не все, геморрагических эпизодов были зарегистрированы у пациентов с тромбоцитопенией 3/4 степени тяжести. Необходимо прекратить прием препарата Айклусиг® при развитии серьезных и тяжелых кровотечений и провести соответствующее обследование.

Реактивация вируса гепатита В

Реактивацию вируса гепатита В (HBV) у пациентов, являющихся хроническими носителями этого вируса, отмечали после начала терапии ингибиторами тирозинкиназы BCR-ABL. В ряде случаев это сопровождалось развитием острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита с последующей трансплантацией печени, или приводило к летальному исходу.

Необходимо обследование пациентов на наличие инфекции HBV до начала терапии препаратом Айклусиг®. Перед началом терапии у пациентов с положительным результатом анализа на наличие вирусного гепатита В (в том числе страдающих активной фазой заболевания), а также при получении данного результата в процессе терапии, необходима консультация гепатолога-специалиста по лечению вирусного гепатита В. Носители HBV, которым требуется терапия препаратом Айклусиг®, должны находиться под наблюдением для своевременного выявления признаков и симптомов активной инфекции HBV в процессе лечения, а также в течение нескольких месяцев после его завершения (см. раздел «Побочное действие»).

Синдром обратимой задней энцефалопатии

В пострегистрационном периоде у пациентов, получавших лечение препаратом Айклусиг®, были зарегистрированы случаи развития синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ).

СОЗЭ представляет собой неврологическое расстройство, которое может проявляться следующими признаками и симптомами: судорожным припадком, головной болью, снижением внимания, нарушением умственной активности, потерей зрения и другими зрительными и неврологическими нарушениями.

Если подтвержден диагноз этого синдрома, следует прервать лечение препаратом Айклусиг®. Восстановить терапию можно только после разрешения симптомов или в случае, если необходимость продолжения терапии перевешивает риск развития СОЗЭ.

Межлекарственные взаимодействия

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Айклусиг® с мощными и умеренными ингибиторами CYP3A, а также мощными и умеренными индукторами данного изофермента (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении понатиниба со средствами, снижающими свертываемость крови, ввиду риска развития кровотечений (см. разделы «Миелосупрессия» и «Кровотечения»). Формальных исследований применения

понатиниба у пациентов, получающих терапию, снижающую свертывание крови, не проводили.

Удлинение интервала QT

Способность препарата Айклусиг® вызывать удлинение интервала QT оценивали у 39 пациентов с лейкозами; при этом клинически значимого удлинения данного показателя отмечено не было (см. раздел «Фармакодинамика»). Тем не менее подробное исследование влияния препарата на длительность интервала QT не проводили; поэтому нельзя исключить наличие клинически значимого влияния препарата на длительность интервала QT.

Особые группы пациентов

Печеночная недостаточность

Пациенты с печеночной недостаточностью могут получать препарат в рекомендуемой начальной дозе. Рекомендуется соблюдать осторожность при лечении препаратом Айклусиг® пациентов с печеночной недостаточностью (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Почечная недостаточность

Следует соблюдать осторожность при лечении препаратом Айклусиг® пациентов с рассчитанным клиренсом креатинина <30 мл/минуту и терминальной почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Лактоза

Препарат содержит лактозы моногидрат. Поэтому пациентам, страдающим редкой врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы и галактозы, не рекомендуется принимать данный препарат.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Препарат Айклусиг® оказывает незначительное влияние на способность к управлению автомобилем и работу с механизмами. Однако он способен вызывать нежелательные реакции (заторможенность, головокружение и снижение четкости зрения). Поэтому в процессе лечения данным препаратом следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем и работе с механизмами.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 15 мг, 30 мг, 45 мг.

По 30 таблеток каждой дозировки помещают во флакон из ПЭВП, укупоренный крышкой завинчивающейся из полипропилена с защитой от детей и вкладышем для индукционного уплотнения.

Один флакон с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную пачку со специальными стикерами, нанесенными на верх и низ пачки.

В каждый флакон помещают контейнер с влагопоглотителем, на который нанесена маркировка.

Условия хранения

Хранить прй температуре не выше 25 ^oC в оригинальной упаковке (флакон в картонной пачке).

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

4 года.

Не использовать после истечения срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.