Описание: другие антагонисты гормонов и их прочие аналоги
Здесь вы можете ознакомиться с обзором продукта...
Торговое наименование препарата: Абират®
Международное непатентованное наименование: абиратерон.
Лекарственная форма: таблетки
Состав на 1 таблетку:
Действующее вещество: абиратерона ацетат 250,00 мг.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (РН 101) 216,00 мг, лактозы моногидрат 189,00 мг, кроскармеллоза натрия 22,50 мг, повидон К-29/32 7,00 мг, натрия лаурилсульфат 17,00 мг, кремния диоксид коллоидный 3,50 мг, магния стеарат 10,00 мг.
Описание: Овальные двояковыпуклые таблетки от почти белого до светло-коричневого или коричневатого цвета с гравировкой «А1» на одной стороне и «Н» на другой; на обеих сторонах таблетки имеется фаска.
Фармакотерапевтическая группа: другие антагонисты гормонов и их прочие аналоги. Код ATX: L02BX03.
Фармакологические свойства
Механизм действия
Абиратерона ацетат in vivo превращается в абиратерон, который является ингибитором биосинтеза андрогенов. В частности, абиратерон селективно подавляет активность фермента 17а-гидроксилазы/С17,20-лиазы (CYP17). Этот фермент экспрессируется и является необходимым для биосинтеза андрогенов в яичках, надпочечниках и клетках опухоли предстательной железы. CYP17 катализирует превращение прегненолона и прогестерона путем 17а-гидроксилирования и разрыва связи C 17,20 в предшественники тестостерона: дегидроэпиандростерон и андростендион соответственно. Торможение активности CYP17 также сопровождается усилением синтеза минералокортикоидов в надпочечниках.
Андроген-чувствительный рак предстательной железы реагирует на лечение, снижающее концентрацию андрогенов. Антиандрогенная терапия, например применение агонистов люлиберина или проведение орхидэктомии, ослабляют синтез андрогенов в яичках, но не влияют на синтез андрогенов в надпочечниках и в опухоли. Применение абиратерона 1
совместно с агонистами люлиберина (или орхидэктомией) снижает концентрацию тестостерона в сыворотке крови до уровня ниже порога определения.
Фарм а код и н сии и ка
Абиратерон снижает концентрацию тестостерона и других андрогенов в сыворотке ниже тех показателей, которые удается получить на фоне применения агонистов люлиберина или после орхидэктомии. Это происходит из-за селективного ингибирования фермента CYP17, который требуется для биосинтеза андрогенов. Концентрация простатспецифического антигена (ПСА) служит биомаркером у пациентов с раком предстательной железы.
Применение спиронолактона
Пациентам, принимавшим участие в основных клинических исследованиях, не разрешалось применять спиронолактон, т.к. его молекулы связываются с рецепторами андрогенов и могут повышать концентрацию ПСА.
Анальгетический эффект
Доля пациентов, у которых отмечался паллиативный анальгетический эффект, была достоверно выше при применении абиратерона по сравнению с группой плацебо. Кроме того, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, у меньшей доли пациентов, получавших абиратерон, отмечалось прогрессирование болевого синдрома.
Риск развития костных осложнений
По сравнению с группой плацебо у меньшей доли пациентов, получавших абиратерон, отмечались случаи поражения костной ткани, к которым были отнесены патологический перелом, спинальная компрессия, паллиативное облучение кости, хирургическое лечение кости.
Фармакокин етика
Фармакокинетика абиратерона ацетата и абиратерона была изучена у здоровых добровольцев, у пациентов с поздними стадиями метастатического рака предстательной железы и у неонкологических пациентов с почечной или печеночной недостаточностью. Абиратерона ацетат in vivo быстро превращается в абиратерон, который является ингибитором биосинтеза андрогенов.
Абсорбция
При пероральном применении абиратерона натощак время достижения максимальной концентрации абиратерона в плазме крови составляет приблизительно 2 часа. Прием абиратерона с пищей по сравнению с приемом препарата натощак приводит к 10-кратному увеличению площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и 17-кратному увеличению максимальной концентрации абиратерона (Стах) в зависимости от жирности 2
принятой пищи. Принимая во внимание нормальное разнообразие содержания и состава пищи, прием абиратерона с пищей обладает способностью оказывать разнообразное системное воздействие. Поэтому абиратерон нельзя принимать с пищей.
Распределение
Связь с белками плазмы меченого 14С-абиратерона составляет 99.8%. Кажущийся объем распределения составляет приблизительно 5 630 л, что свидетельствует о том, что абиратерон активно распределяется в периферических тканях.
Метаболизм
При пероральном применении |4С-абиратерона ацетата в капсулах абиратерона ацетат гидролизуется до абиратерона, который в свою очередь подвергается метаболизму, включая сульфатирование, гидроксилирование и окисление, главным образом в печени. Большая часть циркулирующего |4С-абиратерона (приблизительно 92%) находилась в форме метаболитов абиратерона. Из 15 поддающихся обнаружению метаболитов на каждый из двух основных метаболитов - абиратерона сульфат и N-оксид абиратерона сульфат - приходилось по 43% общей радиоактивности.
Выведение
По данным исследований, проведенных с участием здоровых добровольцев, средний период полувыведения абиратерона в плазме составляет приблизительно 15 часов. При пероральном приеме меченого 14С-абиратерона ацетата в дозе 1 г приблизительно 88% радиоактивной дозы выводилось через кишечник и приблизительно 5% выводилось почками. Основными веществами, найденными в фекалиях, являлись неизмененный абиратерона ацетат и абиратерон (приблизительно 55% и 22% введенной дозы соответственно).
Особые группы пациентов
Пациенты с печеночной недостаточностью
Фармакокинетика абиратерона изучалась у пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности (класс А и В по классификации Чайлд-Пью соответственно) и у здоровых добровольцев. Системное воздействие абиратерона после однократного применения внутрь в дозе 1 г увеличивалось приблизительно на 11% у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности и на 260% у пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности. Средний период полувыведения абиратерона увеличивается приблизительно до 18 часов у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности и приблизительно до 19 часов у пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности. Для пациентов, имеющих легкую степень печеночной недостаточности, коррекции дозы абиратерона не требуется. Применение абиратерона у пациентов с 3
нарушением функции печени средней и тяжелой степени противопоказано. Пациентам, у которых в процессе терапии препаратом развилась гепатотоксичность, может потребоваться временная отмена препарата и коррекция дозы.
Пациенты с почечной недостаточностью
Фармакокинетику абиратерона сравнивали у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, получающих стандартную схему гемодиализа, и у пациентов с нормальной функцией почек. Системное воздействие абиратерона ацетата после приема внутрь в дозе 1 г у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, получающих гемодиализ, не увеличивалось. Применение абиратерона у пациентов с раком предстательной железы, с нарушением функции почек тяжелой степени противопоказано, поскольку клинические данные о применении абиратерона у таких пациентов отсутствуют.
Влияние на интервал QT
Установлено, что абиратерон не оказывает значимого влияния на интервал QT/QTc.
Показания к применению
Препарат Абират® в комбинации с преднизолоном предназначен для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы.
Противопоказания
- Гиперчувствительность к действующему или любому вспомогательному веществу препарата;
- Детский возраст до 18 лет;
- Средняя и тяжелая степень печеночной недостаточности;
- Тяжелая степень почечной недостаточности.
C осторожностью
- Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
- Следует проявлять осторожность при лечении пациентов, состояние которых может ухудшаться при повышении артериального давления или развитии гипокалиемии, например у пациентов с сердечной недостаточностью, с недавно перенесенным инфарктом миокарда или желудочковой аритмией; фракцией выброса левого желудочка менее 50%, сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по классификации NYHA, тяжелой или нестабильной стенокардией.
Способ применения и дозы
Дозы
Рекомендуемая суточная доза препарата Абират® составляет 1 г (4 таблетки по 250 мг) 1 раз в день за 1 час до еды или через 2 часа после еды. Таблетки следует глотать целиком, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды. Препарат Абират® применяется вместе с низкими дозами преднизолона. Рекомендуемая доза преднизолона составляет 10 мг/сут.
Препарат Абират® нельзя принимать с пищей.
В течение 1 часа после приема препарата не рекомендуется прием пищи.
До начала лечения препаратом Абират®, каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения, а затем ежемесячно следует измерять активность сывороточных трансаминаз и концентрацию билирубина. Артериальное давление, концентрацию калия в крови и степень задержки жидкости в организме следует оценивать ежемесячно. При пропуске очередной суточной дозы препарата Абират®, преднизолона на следующий день следует принять обычную дозу пропущенного препарата.
Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени
Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой степени не требуется. Нет данных об эффективности и безопасности абиратерона при неоднократном применении у пациентов с нарушением функции печени умеренной или тяжелой степени (класс В или C по Чайлд-Пью), поэтому невозможно предсказать необходимую коррекцию дозы. Препарат Абират® нельзя назначать пациентам с нарушением функции печени средней и тяжелой степени.
Если в ходе лечения препаратом у пациентов развились признаки гепатотоксичности (повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (ACT), в 5 раз превышающее верхнюю границу нормы, или концентрации билирубина, в 3 раза превышающее верхнюю границу нормы), терапию следует немедленно прекратить до полной нормализации показателей функции печени.
Повторную терапию у пациентов с нормализовавшимися показателями функции печени можно начать с уменьшенной дозы 500 мг (2 таблетки) 1 раз в день. В этом случае контроль активности сывороточных трансаминаз и концентрации билирубина должен осуществляться как минимум каждые 2 недели в течение 3 месяцев, а затем - ежемесячно. Если признаки гепатотоксичности возникают при приеме дозы 500 мг, терапию препаратом AOnpaTlk следует прекратить.
Если у пациентов в любой период терапии развивается тяжелая форма гепатотоксичности (активность АЛТ или ACT превышает верхнюю границу нормы в 20 раз), препарат Абират® следует отменить, повторное назначение препарата у таких пациентов невозможно.
5
Особые группы пациентов
Применение у пациентов с печеночной недостаточностью
Для пациентов, имеющих до начала лечения нарушение функций печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью), коррекции дозы абиратерона не требуется. Применение абиратрона у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени, класс В и C по классификации Чайлд-Пью противопоказано.
Применение у пациентов с почечного недостаточностью
Для пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется.
Тем не менее, применение абиратерона у пациентов с раком предстательной железы, с нарушением функции почек тяжелой степени противопоказано, поскольку клинические данные о применении препарата Абиратк у таких пациентов отсутствуют.
Дети
Для детей применение препарата Абират* неактуально, поскольку у данной возрастной категории не бывает рака предстательной железы.
Наиболее частыми нежелательными явлениями при лечении препаратом Абират* являются периферические отеки, гипокалиемия, повышение артериального давления, инфекции мочевыводящих путей, гематурия, увеличение активности ACT, увеличение активности АЛТ, диспепсия, переломы.
Нежелательные реакции систематизированы относительно каждой из систем органов с использованием следующей классификации частоты встречаемости: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая единичные случаи.
Инфекционные заболевания
Очень часто: инфекции мочевыводящих путей.
Часто: сепсис.
Нарушения со сторон эндокринной системы
Нечасто: недостаточность функции надпочечников.
Лабораторные и инструментальные данные
Очень часто: гипокалиемия.
Часто: гипертриглицеридемия, повышение активности АЛТ и ACT.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Часто: переломы (за исключением патологических переломов).
Нечасто: рабдомиолиз, миопатия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводяи^их путей
6
Часто: гематурия.
Нарушения со стороны сосудов
Очень часто: повышение артериального давления.
Нарушения со стороны сердца
Часто: сердечная недостаточность, в том числе острая сердечная недостаточность, левожелудочковая недостаточность, уменьшение фракции выброса левого желудочка; стенокардия, аритмия, фибрилляция предсердий, тахикардия.
Частота неизвестна: инфаркт миокарда.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Редко: аллергический альвеолит.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: диарея.
Часто: диспепсия.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Редко: молниеносный гепатит, острая печеночная недостаточность.
Общие расстройства
Очень часто: периферические отеки.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто: кожная сыпь.
Передозировка
Данные о передозировке абиратерона ограничены. Специфического антидота нет. В случае передозировки прием абиратерона следует прекратить. Следует проводить общие поддерживающие мероприятия, включая контроль аритмии. Также следует контролировать функцию печени.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Потенциальное влияние других препаратов на воздействие абиратерона
При исследовании фармакокинетического взаимодействия сильного индуктора изофермента CYP3A4 на здоровых добровольцах - рифампицина 600 мг в день в течение 6 дней и затем разовой дозы абиратерона 1000 мг - средняя плазменная AUCoo абиратерона снижалась на 55%.
Следует избегать совместного применения абиратерона и сильных индукторов изофермента CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал, зверобой продырявленный). Назначение данной группы препаратов возможно только после тщательной оценки клинической эффективности.
В клинических исследованиях фармакокинетических взаимодействий лекарственных средств у здоровых добровольцев применение кетоконазола, сильного ингибитора изофермента CYP3A4, не оказывало клинически значимого влияния на фаракокинетику абиратерона.
Потенциальное влияние абиратерона на действие других лекарственных препаратов Абиратерон ингибирует печеночные изоферменты, участвующие в метаболизме лекарственных препаратов -CYP2D6 и CYP2C8.
В клиническом исследовании при определении эффективности абиратерона (плюс преднизон) при однократном введении субстрата CYP2D6 декстрометорфана системное воздействие декстрометорфана увеличилось примерно в 2,9 раза. AUC0-24 для дектрорфана. активного метаболита дектрометорфана, увеличилась примерно на 33%.
Рекомендуется с осторожностью применять абиратерон пациентам, получающим препараты, которые метаболизируются изферментом CYP2D6. особенно это касается препаратов с узким терапевтическим индексом. В таких случаях следует рассмотреть возможность снижения дозы препаратов с узким терапевтическим индексом, метаболизирующихся изоферментом CYP2D6, в том числе таких препаратов, как метопролол, пропранолол, дезипрамин, венлафаксин, галоперидол, рисперидон, пропафенон. флекаинид, кодеин, оксикодон и трамадол.
В таком же исследовании при определении эффективности абиратерона (плюс преднизон) при однократном введении субстрата CYP1А2 теофиллина не наблюдалось системного воздействия теофиллина.
В исследовании CYP2C8 взаимодействия препарат-препарат на здоровых добровольцах AUC пиоглитазона была увеличена на 46% и AUCs M-III и M-IV, каждого из активных метаболитов пиоглитазона, снизилась на 10% при введении пиоглитазона вместе при однократном введении абиратерона в дозе 1000 мг. Хотя эти результаты показывают, что не ожидается клинически значимых увеличений в воздействии, если абиратерон применяют в сочетании с другими препаратами, которые метаболизируются преимущественно CYP2C8. пациенты должны наблюдаться на наличие признаков токсичности, связанных с субстратом CYP2C8 с узким терапевтическим индексом, если он применяется одновременно с абиратероном.
Лекарственные средства, способные удлинять интервал QT
Поскольку андрогенная депривационная терапия может приводить к удлинению интервала QT. рекомендуется проявлять осторожность при применении абиратерона с другими лекарственными средствами, способными удлинять интервал QT, или лекарственными средствами, способными вызывать желудочковую тахикардию типа 8
«пируэт», такими как антиаритмические лекарственные средства класса IA (например, хинидин дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, антипсихотические препараты и т.д.
Совместное применение со спиронолактоном
Спиронолактон связывается с рецепторами андрогенов и может способствовать повышению концентрации ПСА. Применение спиронолактона не рекомендовано у пациентов, принимающих абиратерон.
Особые указания
Прием абиратерона одновременно с пищей значительно увеличивает его всасывание. Эффективность и безопасность абиратерона, принятого с пищей, не установлена. Абиратерон нельзя принимать с пищей.
Повышение артериального давления, гипокалиемия, задержка жидкости и сердечная недостаточность вследствие избытка .минералокортикоидов
Применение абиратерона может вызвать повышение артериального давления, гипокалиемию и задержку жидкости из-за повышения концентрации минералокортикоидов вследствие ингибирования фермента CYP17. Прием глюкокортикостероидов (FKC) ослабляет стимулирующее действие
адренокортикотропного гормона (АКТЕ), что приводит к снижению частоты и тяжести этих побочных реакций. Следует проявлять осторожность при лечении пациентов, клиническое состояние которых может ухудшаться при повышении артериального давления, развитии гипокалиемии или задержке жидкости в организме (например, у пациентов с сердечной недостаточностью, недавно перенесенным инфарктом миокарда, с желудочковой аритмией, тяжелой или нестабильной стенокардией и лиц с серьезными нарушениями функции почек).
Абиратерон следует с осторожностью применять пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Безопасность абиратерона у пациентов с фракцией выброса левого желудочка <50% или с сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по классификации NYHA не установлена.
Перед началом применения абиратерона следует скорректировать гипокалиемию и повышение артериального давления.
Артериальное давление, концентрацию калия в плазме крови и степень задержки жидкости следует контролировать как минимум I раз в месяц.
Гепатотоксичность и Hapyuieuue функции печени
В клинических исследованиях зарегистрировано выраженное повышение активности «печеночных» ферментов, требовавшее отмены или коррекции дозы абиратерона.
Активность сывороточных трансаминаз и билирубина следует измерять до начала применения абиратерона, каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения, а затем ежемесячно. При развитии клинических симптомов и признаков, позволяющих предположить нарушение функции печени, следует немедленно измерить активность сывороточных трансаминаз.
При повышении активности АЛТ или ACT в 5 раз выше верхней границы нормы или концентрации билирубина в 3 раза выше верхней границы нормы применения абиратерона следует немедленно прекратить, и следует тщательно контролировать функцию печени. Абиратерон можно применять снова только после возвращения показателей функции печени к исходным значениям и только при условии назначения более низких доз.
Если у пациентов в любой период терапии развивается тяжелая форма гепатотоксичности (активность АЛТ или ACT превышает верхнюю границу нормы в 20 раз), абиратерон следует отменить, повторное назначение препарата у таких пациентов невозможно.
Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой степени не требуется. Нет данных об эффективности и безопасности неоднократного применения абиратерона у пациентов с нарушением функции печени умеренной или тяжелой степени (класс В или C по Чайлд-Пью), поэтому необходимость коррекции дозы невозможно предсказать. Применение абиратерона у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени противопоказано.
Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом
Абиратерон не предназначен для применения у женщин. Предполагается, что прием ингибиторов CYP17 беременными женщинами изменит концентрацию гормонов, что может повлиять на развитие плода. Для предотвращения случайного воздействия беременные или способные забеременеть женщины не должны работать с абитареоном без перчаток.
Контрацепция у мужчин и женщин
Неизвестно, присутствует ли абиратерон или его метаболиты в сперме. Необходимо использовать презерватив, если планируется половой акт с беременной женщиной. Если половой акт планируется с женщиной с сохраненным репродуктивным потенциалом, необходимо использовать презерватив наряду с другими эффективными методами контрацепции.
Способность к зачатию
Исследование токсического воздействия абиратерона на репродуктивную систему не проводилось, данных о влиянии препарата на способность к зачатию нет.
10
Беременность и период грудного вскармливания
Абиратерон не применяется у женщин. Данных о применении абиратерона у беременных женщин нет. Абиратерон противопоказан беременным и способным забеременеть женщинам. Неизвестно, проникает ли абиратерон в грудное молоко.
Отмена FKC и купирование стрессовых ситуаций
При отмене преднизолона следует проявлять осторожность и контролировать признаки недостаточности функции коры надпочечников. Если применение абиратерона продолжается после отмены ГКС, то следует контролировать проявление симптомов избытка минералокортикоидов. У пациентов, получающих преднизолон, при развитии стрессовых ситуаций может потребоваться повышенная доза ГКС перед, во время и после стрессовой ситуации.
Плотность костной ткани
У мужчин с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы может наблюдаться снижение плотности костной ткани. При одновременном применении абиратерона и ГКС этот эффект может усиливаться.
Предшествующее применение кетоконазола
У пациентов, ранее получавших кетоконазол для терапии рака простаты, может ожидать более низкий уровень ответа на терапию абиратерона.
Гипергликемия
Применение ГКС может приводить к гипергликемии, поэтому у пациентов с сахарным диабетом необходимо часто измерять концентрацию глюкозы в крови.
Одновременное назначение абиратерона и химиотерапии
Безопасность и эффективность одновременного назначения абиратерона и цитотоксической химиотерапии не установлены.
Влияние на костно-мышечную систему
При применении абиратерона были зарегистрированы случаи миопатии. У некоторых пациентов наблюдался рабдомиолиз с почечной недостаточностью. В большинстве случаев указанные состояния развивались в течение первого месяца лечения, а после отмены абиратерона происходило восстановление. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении абиратерона и других препаратов, способных вызывать миопатию/рабдомиолиз.
Информация о некоторых вспомогательных веществах, входящих в состав препарата Абират®
Данный лекарственный препарат содержит лактозу. Препарат Абиратх следует принимать с осторожностью пациентам с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или 11
глюкозо-галактозной мальабсорбцией. Данный лекарственный препарат содержит более 1 ммоль (27,2 мг) натрия в каждой дозе (4 таблетках), что необходимо принимать во внимание при лечении пациентов, получающих диету с контролируемым содержанием натрия.
Влияние на способность управления транспортными средствами, механизмами Абиратерон не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и движущимися механизмами.
Форма выпуска
Таблетки 250 мг.
По 120 таблеток в банку из полиэтилена высокой плотности, укупоренную пластиковой крышкой с устройством защиты от детей.
По одной банке вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.
Условия хранения
При температуре не выше 25 0C в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска
Отпускают по рецепту.